Meningite criptocócica

A inflamação das membranas moles do cérebro pode ser causada não apenas por bactérias, vírus e protistas, mas também por uma infecção fúngica. A meningite criptocócica se desenvolve quando a levedura encapsulada Cryptococcus neoformans, que pertence a patógenos oportunistas humanos, é afetada. [1] Foi chamada de doença de Busse-Buschke por causa de sua primeira descrição por Otto Busse e Abraham Buschke em 1894. [2]

De acordo com a CID-10, o código da doença é G02.1 (na seção sobre doenças inflamatórias do sistema nervoso central), bem como B45.1 na seção sobre micoses (ou seja, doenças fúngicas).

Epidemiologia

Oito em cada dez casos de meningite criptocócica afetam pessoas com HIV / AIDS.

De acordo com dados publicados pelo The Lancet Infectious Diseases na primavera de 2017, entre pessoas com HIV ou AIDS, esse fungo causa cerca de 220 mil casos de meningite criptocócica anualmente, e mais de 180 mil pessoas morrem. A maioria dos casos de meningite criptocócica ocorre na África Subsaariana.

Segundo estatísticas da OMS, durante 2017, foram registrados 165,8 mil casos de meningite criptocócica na África, 43,2 mil na Ásia, 9,7 mil nas Américas e 4,4 em países europeus. Mil casos da doença.

Causas meningite criptocócica

As razões para este tipo de  meningite  são a infecção pelo fungo Cryptococcus neoformans (classe Tremellomycetes, gênero Filobasidiella), que vive no meio ambiente: no solo (incluindo poeira), na madeira apodrecida, nas fezes de pássaros (pombos) e morcegos, etc... A infecção ocorre por meios aerogênicos - por inalação de aerossóis basidiósporos do fungo, embora na maioria das pessoas com um nível suficiente de imunidade, C. Neoformans não leve ao desenvolvimento da doença e permaneça como um microrganismo oportunista intracelular opcional (que não pode infectar outras pessoas ) Leia também -  Criptococos - os agentes causadores da criptococose [3]

Como regra, a meningite criptocócica se desenvolve em pessoas infectadas pelo HIV (estágio IVB) - como uma infecção secundária, bem como em pessoas com um sistema imunológico deficiente em outras doenças acompanhadas de imunossupressão prolongada. [4]

A inflamação das meninges por criptococos é considerada uma forma cerebral ou extrapulmonar de  criptococose , que ocorre após a disseminação hematogênica de C. Neoformans das vias aéreas e pulmões para o cérebro e medula espinhal. [5]

Fatores de risco

Os fatores com maior risco de desenvolver meningite criptocócica são:

• período neonatal (período neonatal) e prematuridade de bebês;
• enfraquecimento do sistema imunológico no câncer (incluindo leucemia, melanoma múltiplo, linfossarcoma), em pacientes com  infecção por HIV e AIDS ;
• diabetes;
• hepatite viral e outras doenças imunocomplexas;
• anemia falciforme;
• quimioterapia na presença de um diagnóstico oncológico;
• excedendo a taxa permitida de radiação ionizante;
• longos cursos de tratamento com antibióticos ou esteróides;
• instalação de cateteres intravasculares e shunts;
• medula óssea ou transplante de órgão interno.

Patogênese

Os criptococos, protegidos das células imunológicas humanas por uma cápsula polissacarídica (suprimindo a fagocitose), secretam proteases, urease, fosfolipase e nuclease, enzimas que podem destruir as células hospedeiras. [6]

E a patogênese da criptococose reside no fato de que essas enzimas danificam as células por lise de membranas, modificação de moléculas, disfunção de organelas celulares e alterações no citoesqueleto. [7]

Serina proteases fúngicas destroem ligações peptídicas de proteínas celulares, degradam imunoglobulinas e proteínas de células imunes efetoras, e C. Neoformans se replica dentro de fagócitos mononucleares (macrófagos), o que facilita sua proliferação. [8]

Além disso, ao passar pelas células endoteliais e por transferência para dentro de macrófagos infectados, os criptococos rompem a integridade da barreira hematoencefálica (BHE). O fungo se espalha pela corrente sanguínea para o líquido cefalorraquidiano e depois para as membranas moles do cérebro, com a formação de "colônias" de células fúngicas nos tecidos cerebrais na forma de pseudocistos gelatinosos. [9]

Sintomas meningite criptocócica

Os primeiros sinais de meningite criptocócica são febre (aumento da temperatura para + 38,5-39 ° C) e fortes dores de cabeça.

Além disso, os sintomas clínicos são manifestados por náuseas e vômitos, convulsões, rigidez (rigidez) do pescoço, aumento da sensibilidade dos olhos à luz, comprometimento da consciência e comportamento. [10]

De acordo com especialistas, o desenvolvimento da  síndrome meníngea  é mais lento do que com lesões bacterianas nas meninges.

 

Complicações e consequências

As complicações e consequências da meningite fúngica causada por criptococos são:

• aumento significativo da pressão intracraniana;
• lesão isolada dos nervos cranianos com paresia / paralisia facial e alterações atróficas do nervo óptico (levando a problemas oftálmicos);
• a disseminação do processo inflamatório para o tecido do subcórtex e hemisférios cerebrais - meningoencefalite criptocócica;
• desenvolvimento de um abcesso cerebral (criptococoma);
• derrame no espaço subdural (sob a dura-máter);
• lesão da medula espinal;
• mudanças mentais e diminuição das funções cognitivas.

Diagnósticos meningite criptocócica

Além do histórico médico e do exame médico, o diagnóstico de infecção por C. Neoformans na meningite inclui necessariamente exames de sangue: clínicos e bioquímicos gerais, análise de soro sanguíneo para anticorpos contra proteínas de C. Neoformans, hemocultura.

Uma  punção lombar é realizada  e uma análise do líquido cefalorraquidiano é feita   para o antígeno e uma análise bacterioscópica (cultura bacteriana) do líquido cefalorraquidiano. [11]

O diagnóstico instrumental é realizado por meio de radiografia de tórax e ressonância magnética do cérebro.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui meningite e meningoencefalite de etiologia bacteriana e viral, lesão cerebral por Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ou amebas (incluindo Naegleria fowleri).

Tratamento meningite criptocócica

O tratamento etiológico visa erradicar os criptococos, para os quais são utilizados antifúngicos.

O regime de tratamento inclui a administração intravenosa (gotejamento, através de um cateter venoso central ou por infusão peritoneal) de um antibiótico antifúngico polieno Anfotericina B (Anfocil) em combinação com o agente antifúngico Flucitosina (5-fluorocitosina) ou Fluconon, que tem um efeito fungicida e fungistático. A dosagem dessas drogas é calculada em função do peso corporal do paciente.

O monitoramento constante da condição do paciente é necessário, uma vez que a Anfotericina B tem efeito tóxico nos rins, e os efeitos colaterais da Flucitosina podem ser inibição da função hematopoiética da medula óssea, parada respiratória ou cardíaca, desenvolvimento de lesões cutâneas na forma de necrólise epidérmica, etc. 

De acordo com as recomendações publicadas na atualização 2010 da IDSA (Infectious Diseases Society of America), o tratamento não mudou por dez anos. O tratamento antifúngico de primeira linha é baseado na indução, consolidação e manutenção dos seguintes três tipos de pacientes: [12]

Doenças associadas ao HIV

• Terapia de indução
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7-1,0 mg / kg / dia) + flucitosina (100 mg / kg / dia por via oral) por 2 semanas (evidência A1)
  • Anfotericina B lipossomal (3-4 mg / kg / dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / dia; monitoramento da função renal) + flucitosina (100 mg / kg / dia) por 2 semanas (evidência B2)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 a 1,0 mg / kg / dia) ou anfotericina B lipossomal (3 a 4 mg / kg / dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / dia, para pacientes intolerantes à flucitosina) por 4 a 6 semanas (evidência B2)
• Alternativas de terapia de indução
• Anfotericina B desoxicolato + fluconazol (evidência B1)
• Fluconazol + flucitosina (evidência B2)
• Fluconazol (evidência B2)
• Itraconazol (evidência C2)
• Fluconazol (400 mg / dia) por 8 semanas (dados A1)
• Fluconazol (200 mg / dia) por 1 ou mais anos (evidência A1)
• Itraconazol (400 mg / dia) por 1 ou mais anos (evidência C1)
• Desoxicolato de anfotericina B (1 mg / kg / semana) por 1 ou mais anos (evidência C1)
• Terapia de consolidação
• Terapia de suporte
• Alternativas de cuidados de suporte

Doenças relacionadas ao transplante

• Terapia de indução
  • Anfotericina B lipossomal (3-4 mg / kg / dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / dia) + flucitosina (100 mg / kg / dia) por 2 semanas (evidência B3)
• Alternativas de terapia de indução
• Anfotericina B lipossomal (6 mg / kg / dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / dia) por 4-6 semanas (evidência B3)
• Desoxicolato de anfotericina B (0,7 mg / kg / dia) por 4-6 semanas (evidência B3)
• Fluconazol (400 a 800 mg / dia) por 8 semanas (evidência B3)
• Fluconazol (200 a 400 mg / dia) 6 meses a 1 ano (evidência B3)
• Terapia de consolidação 
• Terapia de suporte

Doença não relacionada ao HIV / transplante

• Terapia de indução
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 a 1,0 mg / kg / dia) + flucitosina (100 mg / kg / dia) por 4 semanas ou mais (evidência B2)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7-1,0 mg / kg / dia) por 6 semanas (evidência B2)
  • Anfotericina B lipossomal (3-4 mg / kg / dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg / kg / dia) mais flucitosina, 4 semanas (evidência B3)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 mg / kg / dia) + flucitosina (100 mg / kg / dia) por 2 semanas (evidência B2)
• Terapia de consolidação
• Fluconazol (400 a 800 mg / dia) por 8 semanas (evidência B3)
• Fluconazol (200 mg / dia) por 6-12 meses (evidência B3)
• Terapia de suporte

A combinação de anfotericina B e flucitosina foi considerada a medida mais eficaz para eliminar a infecção e mostrou um maior benefício de sobrevivência em comparação com a anfotericina isolada. No entanto, devido ao seu custo, a flucitosina muitas vezes não está disponível em locais com recursos limitados, onde a carga da doença é significativa. Combinação de anfotericina B e fluconazol têm sido estudados e foram obtidos os melhores resultados em comparação com um com anfotericina B.  [13],  [14], [15]

Sem tratamento, o curso clínico progride para confusão, convulsões, diminuição do nível de consciência e coma.

A cefaleia resistente à dor pode ser tratada com descompressão espinhal após avaliação de neuroimagem adequada com tomografia computadorizada ou ressonância magnética. O volume máximo seguro de líquido cefalorraquidiano que pode ser drenado em uma única punção lombar não está claro, mas até 30 ml são freqüentemente removidos com uma verificação de pressão a cada 10 ml removidos. [16]

Prevenção

A prevenção da infecção pelo fungo Cryptococcus neoformans é necessária, em primeiro lugar, com um sistema imunológico debilitado. [17]Recomenda-se evitar áreas empoeiradas e trabalhar com a terra, e as pessoas soropositivas devem receber terapia anti-retroviral contínua.

Previsão

Sem tratamento, o prognóstico de qualquer meningite fúngica é ruim. 

O prognóstico inicial depende dos preditores de mortalidade, como o seguinte  [18],  [19]:

• A pressão de abertura do líquido cefalorraquidiano é superior a 25 cm de água. Arte.
• Contagem baixa de leucócitos no líquido cefalorraquidiano
• Deficiência sensorial
• Diagnóstico tardio
• Títulos aumentados de antígenos CSF
• Taxa de eliminação de infecção
• Quantidade de fermento no LCR ultrapassa 10 mm ³  (prática comum no Brasil) [20]
• Pacientes não HIV e fatores prognósticos nesses pacientes, além dos já mencionados:
  • Marcadores de uma resposta inflamatória fraca
  • Nenhuma dor de cabeça
  • Neoplasia maligna hematológica principal
  • Doença renal ou hepática crônica

A mortalidade varia de país para país, dependendo das configurações de recursos. Ela permanece alta nos Estados Unidos e na França, com taxas de mortalidade em 10 semanas variando de 15% a 26%, e ainda mais altas em pacientes sem HIV devido ao diagnóstico tardio e respostas imunológicas disfuncionais. Por outro lado, em ambientes com recursos limitados, a mortalidade aumenta de 30% para 70% em 10 semanas devido ao acesso tardio aos cuidados e à falta de acesso a medicamentos, medidores de pressão e monitoramento ideal.