Tumores do ovário virilizantes

Tumores virilizantes (do latim virilis - masculino) são neoplasias hormonalmente ativas que secretam hormônios sexuais masculinos - andrógenos (T, A, DHEA). Tumores ovarianos virilizantes são uma forma rara de patologia. NS Torgushina identificou androblastomas em 0,09% de 2.309 tumores ovarianos ao longo de 25 anos.

Epidemiologia

Tumores virilizantes de ovário podem ocorrer em qualquer faixa etária, mas o maior número de casos é encontrado em pacientes com 20 anos de idade.

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Causas tumores virilizantes do ovário

A causa e a patogênese dos tumores ovarianos hormonalmente ativos ou virilizantes (VOT), bem como dos tumores em geral, são desconhecidas. É geralmente aceito que todos eles se formam a partir dos restos da parte masculina da gônada no ovário. De acordo com conceitos modernos, a patogênese dos tumores ovarianos virilizantes também está associada ao estado do sistema hipotálamo-hipofisário. De acordo com os dados de A.D. Dobracheva, o nível de hormônios gonadotrópicos em pacientes com tais tumores pode ser diferente: baixo, alto e normal, e sua secreção não apresenta características características. Ao mesmo tempo, descobriu-se que pacientes apresentam distúrbios da regulação gonadotrópica no nível da interação do LH com o receptor, e os HG não são necessários para manter a secreção de andrógenos pelo tumor.

O papel dos distúrbios genéticos não foi estabelecido.

Anatomia patológica. Tumores ovarianos virilizantes são neoplasias do estroma do cordão sexual que combinam tumores produtores e dependentes de hormônios de gênese complexa. De acordo com a classificação da OMS (1977), pertencem ao grupo das células lipídicas ou células lipoides. Tumores de células da granulosa, tecomas e androblastomas com graus variados de diferenciação podem causar o desenvolvimento da síndrome de virilização em mulheres.

Os tumores de células da granulosa são mais comuns em mulheres com mais de 40 anos de idade; eles são geralmente unilaterais e frequentemente malignos. Macroscopicamente, eles são um nódulo encapsulado de até 10 cm de diâmetro em uma secção de um tipo sólido, sólido-cístico ou cístico. Essas características determinam sua consistência. As cavidades císticas são uni ou multicâmaras, preenchidas com conteúdo transparente e/ou hemorrágico, seroso ou mucoso. Microscopicamente, o tumor tem uma estrutura diversa: descomplexado, folicular, trabecular, alveolar, adenomatoso, sarcomatoide, etc. As células tumorais são pequenas. Os núcleos são relativamente grandes, densos, raramente vesiculares com sulcos, dando-lhes a aparência de grãos de café. Em variantes malignas, núcleos gigantes e feios, figuras mitóticas, às vezes atípicas, são encontradas. As células tumorais podem formar pequenas estruturas semelhantes a rosetas com massas basofílicas sem estrutura no centro, os chamados corpos de Koll-Exner.

Seu citoplasma frequentemente contém inclusões lipídicas. Variantes virilizantes de tumores de células da granulosa contêm um componente tecal expresso em graus variados, formado por células tecais típicas formando estruturas sólidas ou por aglomerados de pequenas células semelhantes a fibroblastos. Células tecais de ambos os tipos apresentam alta atividade de enzimas de esteroidogênese: 3beta-hidroxiesteroide desidrogenase, glicose-6-fosfato desidrogenase, NAD- e NADP-tetrazólio redutase, bem como uma quantidade significativa de lipídios: colesterol, seus ésteres e fosfolipídios. Elas são caracterizadas por características ultraestruturais inerentes às células produtoras de esteroides. Nas células do componente de células da granulosa, enzimas de esteroidogênese também são detectadas, com exceção da 3beta-oxiesteroide desidrogenase, mas sua atividade é incomparavelmente menor do que nas células do componente tecal.

Assim, a principal fonte de andrógenos em tumores de células da granulosa virilizantes é aparentemente seu componente tecal.

O tecoma é o tumor virilizante mais comum do ovário. Variantes malignas são raras, representando em média 4 a 5% dos casos. Os tecomas são geralmente unilaterais, sem cápsula visível. O diâmetro dos tumores varia de 1 a 5 cm, raramente até 20 a 25 cm. São densamente elásticos, têm superfície lisa ou finamente tuberosa e, no corte, são amarelo-ocre, frequentemente manchados. Processos distróficos, especialmente em tumores grandes, levam ao aparecimento de cavidades de paredes lisas com conteúdo seroso ou gelatinoso, às vezes com uma mistura de sangue. No ovário onde o tecoma está localizado, o córtex está preservado, mas em estado de atrofia pronunciada, especialmente seu tecido intersticial. O ovário oposto é hipoplásico, às vezes com hiperplasia focal do "estroma" e/ou tecomatose.

Os tecomas virilizantes são um tipo de tecomas luteinizados; são formados por células epitelioides semelhantes às células dos folículos da teca interna. As células tumorais formam campos, cordões e ninhos; o citoplasma é abundante, oxifílico, de granulação fina e contém luteína e uma variedade de lipídios. Os núcleos são relativamente grandes, com nucléolos claramente distinguíveis. As células tumorais exibem alta atividade de enzimas que asseguram os processos de biossíntese de esteroides sexuais, o que reflete sua alta atividade funcional. Existe uma certa relação entre a atividade das enzimas da esteroidogênese e o conteúdo lipídico na célula: quanto mais lipídios, especialmente o colesterol esterificado, menor a atividade enzimática e vice-versa. Uma pequena proporção de tecomas apresenta fenômenos de atipismo nuclear; raramente se observa neles aumento da atividade mitótica. Os tecomas malignos são caracterizados por polimorfismo e atipismo nuclear e celular, presença de figuras mitóticas atípicas e crescimento destrutivo. Recaídas e metástases ocorrem com pouca frequência.

Androblastomas (arrenoblastoma, adenoma tubular, tumor de sustentócitos e glandulócitos, masculinomas, etc.) são tumores ovarianos raramente observados que causam o desenvolvimento da síndrome de virilização. Ocorrem em qualquer idade, mas mais frequentemente entre 20 e 30 anos. Geralmente são tumores benignos unilaterais, com diâmetro de 1 a 10 cm ou mais. Microscopicamente, distinguem-se as variantes altamente diferenciadas, intermediárias e pouco diferenciadas.

Entre as primeiras, existem quatro formas, duas das quais consistem em células de Sertoli: adenoma tubular (adenoma de Pick) e androblastoma com acúmulo de lipídios, tumor de células de Sertoli e Leydig e Leydigoma. Todas essas formas podem causar síndrome de virilização, mas ela se desenvolve mais frequentemente nos três últimos tipos. O adenoma tubular é formado por estruturas tubulares monomórficas ou pseudotubulares de células do tipo Sertoli, muito próximas umas das outras. Estruturas pseudotubulares, ou os chamados túbulos sólidos, são alongadas e se assemelham aos túbulos seminíferos dos testículos pré-púberes. Em alguns casos, também há áreas de estrutura trabecular, difusa ou cribriforme, frequentemente com corpúsculos de Kohlexner típicos.

A maior parte das células tumorais é rica em lipídios citoplasmáticos. Trata-se de androblastoma tubular com acúmulo de lipídios, ou o chamado foliculoma lipídico. Mas a microscopia eletrônica demonstrou que, em todos esses casos, eles são formados por células de Sertoli. A síndrome viril ocorre mais frequentemente em mulheres com tumores de estrutura mista - de células de Sertoli e de Leydig. A proporção de estruturas tubulares e células de Leydig varia de tumor para tumor, assim como o grau de diferenciação do componente glandular. Tumores exclusivamente de células de Leydig aparentemente surgem dos precursores do hilo ou das células estromais ovarianas. No primeiro caso, eles estão localizados na forma de um nódulo no mesovário e, no segundo, na medula do ovário.

A maioria dos tumores é benigna, embora casos de metástase desses tumores, que causaram a morte de pacientes, sejam descritos na literatura. A principal fonte de testosterona nos tumores são as células de Leydig e, em menor grau, as células de Sertoli.

Os androblastomas intermediários diferem dos altamente diferenciados pelo desenvolvimento intenso de estroma mesenquimal. Os androblastomas pouco diferenciados são caracterizados pela predominância do componente estromal, semelhante ao sarcoma, sobre o componente epitelial, representado por estruturas pseudotubulares de células de Sertoli atípicas. No ovário contralateral, observa-se hiperplasia estromal pronunciada.

Tumores de células lipídicas dos ovários são um termo coletivo que inclui neoplasias de histogênese incerta ou questionável. Incluem tumores de distopias do córtex adrenal, células de Leydig (de seus análogos ovarianos - células do hilo), bem como luteomas, luteomas estromais ou, se a mulher estiver grávida, luteomas da gravidez. Todos esses tumores são agrupados em um único grupo, pois consistem em células com morfologia típica de células produtoras de esteroides e contêm grandes quantidades de pigmento lipocromo, bem como lipídios relacionados aos processos de esteroidogênese (colesterol e seus ésteres).

Esses tumores, no entanto, não apresentam as características topográficas e microscópicas necessárias para sua identificação. Os tumores de células lipídicas são, em sua maioria, benignos. Variantes malignas são encontradas entre os tumores da distopia do córtex adrenal. As neoplasias de células lipídicas devem ser diferenciadas de androblastomas do córtex adrenal, ovários, outros tumores virilizantes e tecomatose estromal dos ovários, acompanhada de síndrome de virilização. O exame histopatológico do tumor removido, levando em consideração sua localização, é decisivo para o estabelecimento do diagnóstico.

Neoplasias decorrentes de distopia do tecido adrenal são raras. Ocorrem em qualquer idade. Geralmente unilaterais, podem atingir grandes dimensões e apresentam a forma de um nódulo bem definido de coloração amarelo-ocre. As células tumorais formam cordões e colunas abundantemente vascularizados, e seu citoplasma é rico em lipídios (colesterol livre e ligado). Nas preparações histológicas, apresenta aspecto espumoso ou "vazio". Uma forte evidência da origem do tumor em tecido adrenal ectópico é a secreção de cortisol. Esses tumores são frequentemente malignos.

Neoplasias de células do hilo (Leydig), que pertencem a esse grupo, são caracterizadas por tamanho pequeno, coloração amarela no corte, abundância de lipídios citoplasmáticos e, às vezes, cristais de Reinke.

Luteomas estromais são tumores ovarianos raros. São mais comuns em mulheres na pós-menopausa. Localizam-se na espessura do córtex e consistem em células luteinizadas do tecido intersticial do córtex. Esses tumores são geralmente múltiplos, frequentemente bilaterais, e frequentemente acompanhados de tecomatose estromal dos ovários.

Se um tumor ovariano virilizante luteinizado não puder ser classificado como um dos tipos acima, ele deve ser incluído na categoria de tumores de células lipídicas inespecíficos. O ovário com tumor virilizante apresenta alterações atróficas com perda de parte do aparato folicular e fenômenos de compressão. O outro ovário está hipotrófico ou microscopicamente inalterado. Microscopicamente, pode ser observada patologia característica de tecomatose estromal.

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Sintomas tumores virilizantes do ovário

Os sintomas dos tumores ovarianos virilizantes são determinados pelo nível e pela atividade biológica dos andrógenos secretados pelo tumor e não dependem da estrutura morfológica do tumor. Sabe-se que, com a mesma histologia, os tumores podem ser produtores de andrógenos e de estrogênios, causando o quadro clínico correspondente.

Um dos primeiros sintomas dos tumores ovarianos virilizantes é a interrupção repentina da menstruação - amenorreia; menos frequentemente, é precedida por um curto período de menstruação irregular e escassa - oligoopsomenorreia. No caso de produção mista de andrógenos pelo tumor, também é possível a ocorrência de metrorragia (sangramento uterino acíclico), frequentemente na forma de secreção sanguinolenta.

O hirsutismo progressivo surge simultaneamente à disfunção menstrual, dando origem à chamada alopecia androgenética, ou seja, à calvície de padrão masculino. A voz torna-se mais rouca rapidamente. A desfeminização torna-se perceptível – o desaparecimento das características sexuais femininas secundárias. As glândulas mamárias diminuem de tamanho e tornam-se "flácidas", os depósitos de gordura nos quadris desaparecem e o tipo físico aproxima-se do masculino. Ao exame ginecológico, a hipertrofia e a virilização do clitóris chamam a atenção. As mucosas tornam-se atróficas, com uma coloração cianótica. O tamanho do útero diminui e, por vezes, é possível palpar um ovário aumentado.

O exame colpocitológico revela diminuição do IC para 0 e predomínio de células epiteliais parabasais e basais. O sintoma "pupilar" é negativo.

Todos os sinais listados são pronunciados, surgem repentinamente (os pacientes podem indicar com precisão o mês em que adoeceram) e progridem rapidamente. No caso de secreção mista de andrógeno-estrogênio, os sintomas indicados podem não ser tão pronunciados.

Em tumores ovarianos virilizantes, a excreção de estrogênio pode estar diminuída, normal ou aumentada. O nível de excreção de 17-KS na urina é muito individual, de acordo com nossos dados, de 22,53 a 206,63 μmol/s, em média - (53,73 ± 3,81) μmol/s, n = 38, o que reduz significativamente o valor diagnóstico deste indicador. Ao determinar as frações de 17-KS, a androsterona foi significativamente aumentada - (9,36 ± 1,04) μmol/s em n = 7 e 17-KS 11-oxidado - (7,62 ± 0,93) μmol/s em n = 6. A excreção de 17 = OCS não diferiu da norma - (12,9 ± 1,15) μmol/s em n = 37.

Um indicador mais confiável da função androgênica dos ovários é o nível de T no plasma. Seu nível em todas as pacientes com OVF excede significativamente o normal - (15,58 ± 0,92) nmol/l, sendo o normal (1,47 ± 0,41) nmol/l. O grau de seu crescimento determina a gravidade da síndrome de virilização como um todo. Não foi encontrada correlação entre o nível de T e o tamanho do tumor.

O conteúdo de HG (LH e FSH) em tumores ovarianos virilizantes geralmente não é alterado. De acordo com nossos dados, o nível médio de LH foi de (11,53 ± 2,5) U/l para n = 8; FSH - (8,1 ± 2,7) U/l para n = 7. Em quatro pacientes, o nível de prolactina estava normal - (588 ± 177) mU/l, e nas demais estava significativamente aumentado - (3249 ± 1011) mU/l. Galactorreia não foi observada nessas pacientes.

Em todos os pacientes com menos de 18 anos, a idade óssea nas radiografias da mão correspondia à maturidade sexual – as zonas de crescimento estavam fechadas, o que provavelmente se deve ao efeito anabólico dos andrógenos. Não foram encontrados distúrbios do metabolismo de proteínas, carboidratos e minerais em pacientes com tumores ovarianos virilizantes. Aproximadamente um quarto dos pacientes era obeso.

Entre as características do curso, destaca-se a rápida progressão de todos os sintomas da doença. O desenvolvimento de tumores ovarianos virilizantes durante a gravidez não está excluído. Alguns pacientes apresentam sinais de distúrbios hipotálamo-hipofisários, como obesidade grau II (15%) e III (10%), estrias róseas nas coxas (5%), presença de endocraniose na radiografia de crânio (32%), aumento da pressão arterial, microssintomas neurológicos (10%), alterações características no EEG (3%). A presença desses sintomas às vezes complica significativamente o diagnóstico.

São interessantes os dados sobre o estado das glândulas suprarrenais em tumores ovarianos virilizantes.

Diagnósticos tumores virilizantes do ovário

Diagnóstico e diagnóstico diferencial de tumores virilizantes de ovário. Não é difícil suspeitar de um tumor virilizante com um quadro clínico pronunciado, mas frequentemente é bastante difícil identificar a origem do hiperandrogenismo. O diagnóstico baseia-se nas manifestações clínicas indicadas, em um aumento significativo dos níveis de testosterona no plasma e não é difícil se o tumor for grande o suficiente para ser facilmente palpado. No entanto, os tumores virilizantes de ovário raramente são grandes, frequentemente com diâmetro de 1 a 2 cm, o que não permite a detecção do tumor mesmo com pneumopelvigrafia ou laparoscopia.

Além disso, a presença de tumores ovarianos virilizantes bilaterais é possível, o que também complica o diagnóstico. Ao mesmo tempo, a introdução da laparoscopia e da ultrassonografia na prática ampliou significativamente as capacidades diagnósticas. No entanto, com tumores muito pequenos e alterações nas glândulas suprarrenais, o diagnóstico tópico também é difícil. Nesses casos, o método de cateterização separada das veias dos ovários e das glândulas suprarrenais com coleta de sangue para dosagem de andrógenos é de grande valor. Linfografia e flebografia podem ser utilizadas.

Um teste funcional com DM e hCG em tumores ovarianos virilizantes não é informativo, uma vez que não é observada nenhuma diminuição ou aumento confiável no nível de T no sangue, mas a presença de um tumor no corpo é indicada por um alto nível inicial de T.

Ao identificar tumores ovarianos virilizantes, não se deve esquecer a possibilidade de metástases. O exame radiográfico das pacientes é obrigatório.

Tumores ovarianos virilizantes devem ser diferenciados de androsteromas, glucandrosteromas, tecomatose ovariana estromal e disfunção do córtex adrenal pós-puberal.

Nos androsteromas, o quadro clínico é o mesmo dos tumores ovarianos virilizantes, sendo a única diferença a origem do hiperandrogenismo. Além disso, nesses tumores, via de regra, a excreção de 17-KS na urina está aumentada, e nos glucandrosteromas, também de 17-OCS. A introdução de DM não reduz seus níveis elevados.

Métodos de diagnóstico tópico (retropneumoperitônio, ultrassom, tomografia computadorizada) ajudam a identificar um tumor da glândula adrenal, enquanto métodos semelhantes de exame dos ovários determinam sua hipoplasia.

Na disfunção do córtex adrenal pós-puberal com sintomas de virilização e disfunção menstrual, detecta-se aumento da excreção urinária de 17-KS e níveis elevados de testosterona no sangue, que são bem suprimidos pelo diabetes mellitus. A hiperplasia bilateral do córtex adrenal e a hipoplasia ovariana detectadas simultaneamente resolvem o diagnóstico.

Na tecomatose ovariana estromal grave, são frequentemente observados sintomas de virilização, incluindo alopecia, virilização do clitóris e engrossamento da voz, ou seja, o quadro clínico é amplamente semelhante ao da OVS. No entanto, na tecomatose ovariana estromal, geralmente há sintomas de distúrbios hipotálamo-hipofisários, áreas de hiperpigmentação da pele e distúrbios do metabolismo de carboidratos. A doença geralmente progride lentamente e os níveis de T são mais baixos do que na OVS. Sob a influência do DM, os níveis de T diminuem significativamente e a estimulação com hCG causa um aumento significativo. O aumento do tamanho dos ovários é bilateral.

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Tratamento tumores virilizantes do ovário

O tratamento de tumores ovarianos virilizantes é exclusivamente cirúrgico. Considerando os dados disponíveis na literatura sobre distúrbios neuroendócrinos após a remoção de um ovário, mesmo um, e a pouca idade das pacientes, muitos autores aderem a uma tática suave de preservação do órgão: remoção do tumor com preservação máxima do tecido ovariano saudável e biópsia obrigatória do segundo ovário.

O útero é preservado em todos os casos. Como enfatiza S. S. Selitskaya (1973), a preservação de um ovário saudável previne distúrbios endócrinos, que são a base para o desenvolvimento e recidivas de tumores. Somente em pacientes na menopausa é possível remover ambos os ovários e realizar a amputação supravaginal do corpo uterino. Um exame de toda a pelve e omento é obrigatório para excluir metástases. RT Dtsamyan recomenda uma tática cirúrgica mais ativa: extirpação ou amputação supravaginal do corpo uterino com apêndices, mas observa que os resultados do tratamento de pacientes com tumores ovarianos virilizantes dependem mais do tipo histológico do que das diferenças nos métodos de tratamento.

De acordo com dados da pesquisa, todas as pacientes em idade reprodutiva apresentaram restauração da função menstrual, desaparecimento dos sinais de desfeminização, hirsutismo e alopecia, e suavização da voz. Algumas mulheres engravidaram em vários momentos após a operação, resultando em partos urgentes ou abortos artificiais.

Não detectamos recidiva da doença ou metástases tardias em nenhum caso.

Após a operação, observa-se uma diminuição rápida e estável dos níveis de T para valores normais. Em nossa opinião, os níveis de T após a cirurgia podem ser usados como um indicador de recorrência tumoral. A quimioterapia no pós-operatório é realizada apenas em caso de metástases à distância existentes. As pacientes devem permanecer em observação ambulatorial com controle obrigatório da função ovariana por TFD. Em caso de distúrbios da ovulação, utilizamos terapia voltada para sua estimulação, para a qual podemos utilizar todo o arsenal de agentes hormonais (SEGP, progestinas puras, clomifeno, etc.). Consideramos a restauração da ovulação como um indicador da função ovariana plena uma condição necessária para a prevenção de recidivas.

Previsão

O prognóstico para tumores ovarianos virilizantes na ausência de metástases é favorável.

A capacidade de trabalho não é prejudicada.

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