Síndrome de desregulação imune, polendocrinopatia, enteropatia (IPEX)

A síndrome da desregulação imune ligada ao X, a polendocrinopatia e a enteropatia (Imunodistribuição, Polendocrinopatia e Enteropatia, X-Linked - IPEX) é uma doença grave e grave. Pela primeira vez, foi descrito há mais de 20 anos em uma família grande, onde a herança ligada ao sexo foi revelada.

Patogênese da síndrome de desregulação imune ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia

Demonstrou-se que o IPEX se desenvolve como resultado da alteração da regulação das funções celulares CD4 + na forma de aumento da atividade das células T e hiperprodução de citoquinona. O modelo IPEX é o mouse "Scurfy" (sf). Doença neles é ligada ao cromossoma X e é caracterizada por lesões na pele, atraso no desenvolvimento progressivo, anemia, trombocitopenia, leucocitose, linf adenopatia, hipogonadismo, infecções, diarreia, hemorragia gastrointestinal, a caquexia e a morte precoce. Os estudos imunológicos mostraram um aumento na atividade das células CD4 +, hiperprodução de citoquinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y e TNF-a). Em 2001, os ratos do gene f0хр3 foram detectados em camundongos. Este gene codifica uma proteína - scurfin, envolvida na regulação da transcrição de genes.

O gene f0xp3 responsável pelo desenvolvimento do IPEX é mapeado para Xp11.23-Xq13.3 perto do gene WASP. É especificamente expresso por células T reguladoras CD4 + CD25 +. Em pacientes com IPEX, as mutações deste gene foram identificadas.

Normalmente, as células T e B autorreactivas sofrem eliminação da ondulação durante a maturação. Junto com mecanismos passivos de autotolerância, células T CD4 + reguladoras (células Tia), que suportam a autotolerância periférica, suprime a ativação e a expansão de linfócitos T auto-reativos neste processo. A maioria das células CD4 + Tr formalmente expressam CD25.

O gene f0xp3 que codifica uma proteína scurfin que inibe a transcrição é expressamente expresso em células CD25 + CD4 + r no timo e na periferia. As células CD25 + CD4 + Tr são uma população de linfócitos funcionalmente maduros que reconhecem uma ampla gama de antígenos "próprios" e "estrangeiros". A ausência de Tr no timo leva ao desenvolvimento de doenças auto-imunes. Mostra-se que as células T de sangue periférico CD25 + CD4 + expressam f0xp3 e são capazes de suprimir a ativação e expansão de outras células T. A ativação de células T CD25-CD4 + por estimulação de TCR induz a expressão de f0xp3, e as células T CD25-CD4 + f0xp3 + têm a mesma atividade supressora que CD25 + CD4 + TrAs células CD25-Tr podem se tornar CD25 + após estimulação com antígeno.

Sintomas de síndrome de desregulação imune ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia

Os principais sintomas da síndrome de desregulação imune ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia são ectocrinopatias, enteropatia celíaca-negativa, eczema, anemia hemolítica autoimune. As manifestações clínicas desenvolvem-se, como regra, no período perinatal ou nos primeiros meses de vida. São descritos casos individuais do "início tardio" do IPEX (após o primeiro ano de vida e mesmo em adultos).

Tipicamente, os primeiros sintomas da síndrome de desregulação imunológica ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia são diabetes tipo 1 e enteropatia, representada por diarréia secreta ou íleo. Em pacientes com diabetes, apesar do uso de insulina, é difícil atingir euglycemia. A causa do diabetes no IPEX é a destruição das células das ilhotas devido à inflamação e não a sua agênese, como se pensava anteriormente. A diarréia às vezes se desenvolve antes do início da alimentação, e sempre aumenta no contexto da alimentação, muitas vezes levando à incapacidade de usar a nutrição enteral. O uso da dieta com agladina é na maioria dos casos ineficaz. Muitas vezes a diarréia é acompanhada por sangramento intestinal.

Outros sintomas clínicos da síndrome da desregulação imune ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia manifestam-se principalmente em pacientes com mais de três anos de idade. Como mencionado acima, eles incluem eczema (dermatite esfoliosa ou atônica), trombocitopenia, anemia hemolítica positiva de Coombs, neutropenia autoimune, linfadenopatia, hipotireoidismo. Pacientes que não sofrem de diabetes mellitus geralmente desenvolvem poliartrite, asma, colite ulcerativa, glomerulonefopatia membranosa e nefrite intersticial, sarcoidose, polineuropatia periférica.

As manifestações infecciosas (sepsis, incluindo câncer associado, peritonite, pneumonia, artrite séptica) nem sempre são uma complicação da terapia imunossupressora. Os principais agentes patogênicos das infecções são Enterococcus e Staphylococcus aureus. As causas do aumento da propensão às infecções podem ser a desregulação imune e / ou a neutropenia. A presença de enteropatia e lesões cutâneas contribuem para a infecção.

O atraso no crescimento pode começar de forma antenatal e a caquexia é um sintoma comum da síndrome de IPEX. Oka se desenvolve devido a vários motivos: enteropatia, diabetes mal controlada, maior liberação de citocinas.

As causas mais comuns de morte de pacientes são hemorragias, sepsis, diarréia descontrolada e complicações da diabetes. Os resultados fatais são freqüentemente associados à vacinação, infecções virais e outros efeitos imunoestimulantes exógenos.

Índices laboratoriais de síndrome de desregulação imune ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia

A proporção de subpopulações CD4 + / CD8 + de linfócitos T de sangue periférico é normal na maioria dos pacientes. A quantidade de células T HLA-DR + e CD25 + é aumentada. A resposta proliferativa dos linfócitos aos mitógenos é ligeiramente reduzida ou normal. A estimulação de linfócitos por mitógenos in vitro resulta em aumento da expressão de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e expressão reduzida de INF-y. Na maioria dos pacientes, a concentração de imunoglobulina no soro de IgA, IgG e IgM do normal, apenas em casos raros revelou hipogamaglobulinemia, diminuição da produção de anticorpos específicos após a vacinação, e reduziu a actividade proliferativa de células-T. A concentração de IgE é aumentada. Eoeinophilia é frequentemente detectado. Os auto-anticorpos são encontrados na maioria dos pacientes, este anticorpo para as células das ilhotas do pâncreas, insulina dekarboksilzze ácido glutâmico (descarboxilase do ácido glutâmico - GAD), o músculo liso, eritrócitos, epitélio intestinal, gliadina, os antigénios do rim, da hormona da tiróide, os queratinócitos.

O exame histológico revela atrofia da mucosa intestinal, infiltração de sua própria placa e camada submucosa com células inflamatórias. Infiltração inflamatória está presente em muitos órgãos. No pâncreas - focos de inflamação e diminuição do número ou ausência de células de ilhotas; no fígado - colestase e degeneração gordurosa; na pele - infiltração por células imunes e alterações características da displasia psoriática; nos rins - nefrite tubulointersticial, aplasia tubular focal, glomerulopatia membranosa e depósitos imunes granulares nas membranas basais dos glomérulos e túbulos.

Tratamento da síndrome de desregulação imune ligada ao X, polendocrinopatia e enteropatia

A terapia imunossupressora constante, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, corticosteróides, infliximab e rituximab, tem um efeito positivo em alguns pacientes. O uso prolongado de tacrolimus é limitado devido à toxicidade. Na maioria dos casos, apesar do tratamento, a doença continua a progredir de forma constante.

O transplante de células estaminais foi realizado em apenas alguns pacientes, e os resultados disponíveis não permitem julgar sua eficácia na síndrome de IREH.