Síndrome de desregulação imunitária, poliendocrinopatias, enteropatias (IPEX)

Imunodisregulação, Poliendocrinopatia e Enteropatia (ligada ao cromossomo X - IPEX) é uma doença rara e grave. Foi descrita pela primeira vez há mais de 20 anos em uma família numerosa, onde a herança ligada ao sexo foi identificada.

Patogênese da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia

Foi demonstrado que a IPEX se desenvolve como resultado da regulação prejudicada das funções das células CD4+, na forma de aumento da atividade das células T e hiperprodução de citocinas. O modelo IPEX são camundongos "Scurfy" (sf). A doença nesses camundongos é ligada ao cromossomo X e é caracterizada por lesões cutâneas, atraso no desenvolvimento, anemia progressiva, trombocitopenia, leucocitose, linfadenopatia, hipogonadismo, infecções, diarreia, sangramento intestinal, caquexia e morte precoce. Estudos imunológicos revelaram aumento da atividade das células CD4+ e hiperprodução de citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y e TNF-α). Em 2001, uma mutação no gene f0xp3 foi detectada em camundongos. Este gene codifica a proteína scurfina, que está envolvida na regulação da transcrição gênica.

O gene f0xp3, responsável pelo desenvolvimento da IPEX, está mapeado em Xp11.23-Xq13.3, próximo ao gene WASP. É expresso especificamente por células T reguladoras CD4+CD25+. Mutações neste gene foram identificadas em pacientes com IPEX.

Normalmente, as células T e B autorreativas sofrem rápida eliminação durante a maturação. Juntamente com mecanismos passivos de autotolerância, as células T CD4+ reguladoras (células T) participam desse processo, mantendo a autotolerância periférica por meio da supressão da ativação e expansão de linfócitos T autorreativos. A maioria das células T CD4+ expressa constitucionalmente o CD25.

O gene F0xp3 que codifica a proteína scurfina, que inibe a transcrição, é expresso especificamente em células T CD25+ CD4+ no timo e na periferia. As células T CD25+ CD4+ são uma população de linfócitos funcionalmente maduros que reconhecem uma ampla gama de antígenos "próprios" e "estranhos". A ausência de células T no timo leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Foi demonstrado que as células T CD25+ CD4+ no sangue periférico expressam f0xp3 e são capazes de suprimir a ativação e a expansão de outras células T. A ativação de células T CD25-CD4+ por meio da estimulação do TCR induz a expressão de f0xp3, e as células T f0xp3+ CD25-CD4+ têm a mesma atividade supressora que as células T CD25+ CD4+. As células T CD25- podem se tornar CD25+ mediante estimulação antigênica.

Sintomas da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia

Os principais sintomas da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia são endocrinopatia, enteropatia celíaca negativa, eczema e anemia hemolítica autoimune. As manifestações clínicas geralmente se desenvolvem no período perinatal ou nos primeiros meses de vida. Casos isolados de "início tardio" de IPEX (após o primeiro ano de vida e até mesmo em adultos) foram descritos.

Tipicamente, os primeiros sintomas da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia são diabetes mellitus tipo 1 e enteropatia, representadas por diarreia secretora ou íleo paralítico. Em pacientes com diabetes, apesar do uso de insulina, é difícil atingir um estado de euglicemia. A causa do diabetes na IPEX é a destruição das células das ilhotas devido à inflamação, e não sua agenesia, como se supunha anteriormente. A diarreia às vezes se desenvolve antes do início da alimentação e sempre aumenta com a alimentação, muitas vezes levando à impossibilidade de nutrição enteral. O uso de uma dieta com agliadina é ineficaz na maioria dos casos. A diarreia é frequentemente acompanhada de sangramento intestinal.

Outros sintomas clínicos da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia ocorrem principalmente em pacientes com mais de três anos de idade. Como mencionado anteriormente, incluem eczema (dermatite esfoliativa ou atópica), trombocitopenia, anemia hemolítica Coombs-positiva, neutropenia autoimune, linfadenopatia e hipotireoidismo. Em pacientes sem diabetes mellitus, frequentemente se desenvolvem poliartrite, asma, retocolite ulcerativa, glomerulonefropatia membranosa e nefrite intersticial, sarcoidose e polineuropatia periférica.

Manifestações infecciosas (sepse, incluindo sepse associada a cateter, peritonite, pneumonia, artrite séptica) nem sempre são uma complicação da terapia imunossupressora. Os principais patógenos das infecções são Enterococcus e Staphylococcus aureus. As causas do aumento da suscetibilidade a infecções podem ser desregulação imunológica e/ou neutropenia. A presença de enteropatia e lesões cutâneas contribui para a infecção.

A deficiência de crescimento pode começar no período pré-natal, e a caquexia é uma característica comum da síndrome IPEX. A OCA se desenvolve devido a várias causas: enteropatia, diabetes mellitus mal controlado e aumento da liberação de citocinas.

As causas mais comuns de morte em pacientes são sangramento, sepse, diarreia descontrolada e complicações do diabetes. Resultados fatais são frequentemente associados à vacinação, infecções virais e outros efeitos imunoestimulantes exógenos.

Achados laboratoriais da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia

A razão CD4+/CD8+ dos subconjuntos de linfócitos T do sangue periférico é normal na maioria dos pacientes. O número de células T HLA-DR+ e CD 25+ está aumentado. A resposta proliferativa dos linfócitos aos mitógenos é levemente reduzida ou normal. A estimulação de linfócitos com mitógenos in vitro leva ao aumento da expressão de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e à diminuição da expressão de INF-γ. Na maioria dos pacientes, as concentrações séricas de imunoglobulinas IgA, IgG e IgM são normais; apenas em casos isolados foram detectadas hipogamaglobulinemia, diminuição da produção de anticorpos específicos após a vacinação e diminuição da atividade proliferativa das células T. A concentração de IgE está aumentada. A eoinofilia é frequentemente detectada. Autoanticorpos são encontrados na maioria dos pacientes; são anticorpos para células das ilhotas pancreáticas, insulina, descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), músculo liso, eritrócitos, epitélio intestinal, gliadina, antígenos renais, hormônios tireoidianos e queratinócitos.

O exame histológico revela atrofia da mucosa intestinal, infiltração da lâmina própria e da camada submucosa por células inflamatórias. A infiltração inflamatória está presente em diversos órgãos. No pâncreas, focos de inflamação e diminuição ou ausência de células das ilhotas; no fígado, colestase e degeneração gordurosa; na pele, infiltração por células imunes e alterações características da displasia psoriática; nos rins, nefrite túbulo - intersticial, aplasia tubular focal, glomerulopatia membranosa e depósitos imunes granulares nas membranas basais dos glomérulos e túbulos.

Tratamento da síndrome de desregulação imunológica ligada ao cromossomo X, poliendocrinopatia e enteropatia

A terapia imunossupressora crônica, incluindo ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroides, infliximabe e rituximabe, tem um efeito positivo em alguns pacientes. O uso prolongado de tacrolimus é limitado devido à toxicidade. Na maioria dos casos, apesar do tratamento, a doença continua a progredir de forma constante.

O transplante de células-tronco foi realizado em apenas alguns pacientes, e os resultados disponíveis não nos permitem julgar sua eficácia na síndrome IPEX.