Neutropenias congénitas

A neutropenia é definida como uma diminuição do número de neutrófilos circulantes no sangue periférico abaixo de 1.500/mL (em crianças de 2 semanas a 1 ano, o limite inferior da norma é 1.000/mL). Uma diminuição de neutrófilos para menos de 1.000/mL é considerada neutropenia leve, 500-1.000/mL - moderada, e menos de 500 - neutropenia grave (agranulocitose).

Distinguem-se neutropenia congênita e adquirida.

As principais formas de neutropenia congênita incluem duas doenças raras associadas a um defeito primário na produção de neutrófilos: a neutropenia congênita grave (NCG) e a neutropenia cíclica (NC). Os resultados de estudos de genética molecular realizados na última década indicam um defeito genético comum subjacente a ambas as doenças.

Neutropenia congênita grave

Patogênese

A neutropenia congênita grave é uma síndrome geneticamente heterogênea com padrão de herança autossômica dominante. Representantes de ambos os sexos são afetados com igual frequência. O defeito genético mais comum em pacientes com SCN é uma mutação no gene ELA2 (localizado no cromossomo 19 p13.3), que codifica a elastase neutrofílica ELA-2. Mutações nesse gene também são detectadas na neutropenia cíclica. No SCN, as mutações ocorrem ao longo de todo o comprimento do gene BLA2. A triagem molecular do gene ELA2 em pacientes revelou cerca de 30 mutações diferentes. A elastase neutrofílica, uma protease xerina, está contida nos grânulos primários dos neutrófilos e é sintetizada no estágio de promielócito. O papel exato dessa enzima permanece obscuro, mas sugere-se que os promielócitos com elastase neutrofílica mutante sofrem apoptose acelerada na medula óssea.

Além disso, em casos raros de SCN, são detectadas mutações nos genes GFII (fator de ativação da elastase de neutrófilos) e 6-CSFR que codificam o receptor G-CSF. Síndrome de Kostmann

A síndrome de Kostmann é uma variante do SCN que é herdada de forma autossômica recessiva.

Em 1956, R. Kostmann foi um dos primeiros a descrever um caso de agranulocitose congênita em seis filhos de um casamento consanguíneo, em uma família sueca com herança autossômica recessiva da doença. Em todos os pacientes, a neutropenia estava associada a um bloqueio da mielopoiese no estágio promielócito. Em 1975, foi publicada a descrição de mais 10 casos na Suécia. Até o momento, conhece-se apenas um representante sobrevivente da "família Kostmann", na qual nasceram mais 5 filhos após 1975.

Neutropenia ligada ao cromossomo X (XLN)

Vários casos de neutropenia ligada ao cromossomo X foram descritos na literatura. Dois desses pacientes apresentavam uma mutação no gene WASP, um gene afetado em pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich. Curiosamente, apesar das mutações no mesmo gene, pacientes com XLN não apresentam trombocitopenia ou outras características da síndrome de Wiskott-Aldrich. Supõe-se que a mutação no gene XLIM leve à ativação permanente da proteína WASP. No entanto, a patogênese da neutropenia em si é desconhecida.

Sintomas de neutropenia ligada ao cromossomo X

Os primeiros sinais de neutropenia congênita grave aparecem nos primeiros meses de vida. No período neonatal, podem ser observados episódios de febre desproporcional, focos locais de infecção bacteriana da pele e do tecido subcutâneo, cicatrização prolongada da ferida umbilical e onfalite purulenta. Linfadenite e hepatoesplenomegalia são observadas. Uma manifestação típica da doença é estomatite ulcerativa grave recorrente e gengivite. Os pacientes sofrem de otite purulenta, infecções graves do trato respiratório, pneumonia recorrente, abscessos pulmonares, infecções do trato urinário e infecções do trato gastrointestinal. Sem terapia adequada, desenvolvem-se processos sépticos graves, septicemia, abscessos hepáticos e peritonite. Os patógenos típicos incluem várias cepas de Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli e Clostridia. Além das manifestações infecciosas, pode haver retardo de crescimento e desenvolvimento físico.

Os exames de sangue dos primeiros meses de vida mostram neutronepia profunda; na maioria dos casos, a contagem de neutrófilos não excede 200/mL, mesmo em caso de infecção grave. Monocitose, aumento da contagem de plaquetas e anemia leve são geralmente observados. A contagem total de leucócitos geralmente é normal devido à monocitose. O proteinograma mostra hipergamaglobulinemia; o nível de complemento é normal na maioria dos casos. Anticorpos antineutrófilos não são detectados. Ao estudar a função fagocítica dos neutrófilos, os índices do metabolismo do superóxido estão próximos do normal e a capacidade de absorção e digestão não é prejudicada. Ao contrário de doadores saudáveis, os neutrófilos dos pacientes expressam CD64+ (receptor FcyR1), e a expressão do receptor FcyIII CD16+ é reduzida. A resposta à IL-8 também é reduzida.

Ao examinar a medula óssea em um contexto de hiperplasia mieloide, detecta-se um aumento no número de mieloblastos, uma interrupção da maturação ao nível dos promielócitos e frequentemente se observa eosinofilia. O exame citogenético revela um cariótipo normal das células da medula óssea.

Todos os pacientes com NCS apresentam alto risco de desenvolver síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda, mas a relação entre essas complicações e a terapia com G-CSF permanece obscura. De acordo com o registro francês, que inclui mais de 350 pacientes com neutropenia congênita grave, a taxa de transformação para leucemia mieloide aguda é de aproximadamente 2% ao ano. Nesse grupo de pacientes, não foi observada relação entre a transformação maligna da doença e idade, sexo, duração do tratamento ou dose de G-CSF.

Esses dados indicam a necessidade de monitoramento contínuo dos pacientes, incluindo exames clínicos regulares, monitoramento de parâmetros laboratoriais e mielogramas pelo menos uma vez por ano.

Tratamento da neutropenia ligada ao cromossomo X

Resultados de ensaios clínicos utilizando glicocorticosteroides, andrógenos, preparações de lítio e imunoglobulina intravenosa demonstraram sua ineficácia. As preparações de fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), utilizadas desde o final da década de 80, melhoraram significativamente o curso da doença na maioria dos pacientes. A dose diária inicial é geralmente de 3 a 5 mcg/kg, após o que são selecionadas uma dose eficaz e a frequência de administração do medicamento. Em alguns casos, é necessário um aumento significativo da dosagem, atingindo 100 mcg/kg por dia ou mais. Observações de longo prazo de pacientes que recebem terapia com G-CSF mostram que eles não apresentam diminuição da eficácia do tratamento associada à formação de anticorpos ou à depleção da medula óssea. Entre os efeitos colaterais, o mais comum é a síndrome gripal; cerca de 5% dos pacientes desenvolvem trombocitopenia leve ou moderada. No entanto, em alguns casos, a terapia com G-CSF é ineficaz. Esses casos são uma indicação para transplante de medula óssea e células-tronco periféricas.

Um componente importante do tratamento do paciente é a terapia antibacteriana adequada, prescrita, entre outras coisas, profilaticamente.

Previsão

O curso da doença é grave; sem terapia adequada, a maioria dos pacientes morre jovem, a taxa de mortalidade chega a 70%.

Neutropenia cíclica

A neutropenia cíclica também é uma doença rara e se caracteriza por uma diminuição significativa (inferior a 200/mL) do número de neutrófilos no sangue periférico, ocorrendo com uma periodicidade de cerca de 3 semanas. A frequência na população é de aproximadamente 1 a 2 casos por milhão. Representantes de ambos os sexos são afetados com igual frequência.

Patogênese da neutropenia cíclica

A doença ocorre esporadicamente ou tem um padrão de herança autossômica dominante. Como mencionado anteriormente, ela se baseia em uma mutação do gene ELA2. Em casos esporádicos de neutropenia cíclica, as mutações geralmente estão localizadas no íntron 4 do gene. A apoptose acelerada de precursores de neutrófilos, mais pronunciada no NCS, é uma característica comum dessas doenças.

Muitos aspectos da fisiopatologia dessas doenças permanecem obscuros; em particular, não há uma explicação precisa para a ciclicidade da neutropenia. É possível que a ciclicidade seja observada em casos de aceleração moderada da apoptose, nos quais não há perda de um número significativo de precursores, como observado no NCS. Assim, os diferentes fenótipos das doenças podem depender de mutações específicas que determinam a taxa de apoptose dos precursores mieloides.

Não está totalmente claro por que a transformação para LMA ocorre apenas na neutropenia congênita grave. Talvez, em resposta à perda significativa de mielócitos na medula óssea de pacientes com SCN, haja uma liberação mais intensa de células-tronco, que são mais suscetíveis à transformação leucêmica.

Sintomas de neutropenia cíclica

Em comparação com a neutropenia congênita grave, a neutropenia cíclica tem um curso mais favorável. Os primeiros sinais da doença aparecem no primeiro ano de vida. O quadro clínico é caracterizado por infecções bacterianas recorrentes de várias localizações com certa periodicidade. A periodicidade é de 14 a 36 dias, em 70% dos pacientes - 21 dias. Os episódios de neutropenia geralmente duram de 3 a 10 dias, após os quais o número de neutrófilos retorna aos valores normais ou abaixo do normal. Durante a neutropenia, o número de monócitos aumenta. Lesões infecciosas e inflamatórias da pele, tecidos profundos, linfadenite e paraproctite ocorrem em pacientes com febre febril. Lesões ulcerativas graves do periodonto, estomatite aftosa, glossite e gengivite se desenvolvem. Várias partes do trato respiratório também são afetadas, e a otite pode ser recorrente. Entre os etiologicamente significativos estão: flora piogênica, patógenos de infecções oportunistas, fungos. A maior ameaça à vida é a bacteremia anaeróbica causada por Clostridium spp., que é a causa de enterocolite destrutiva e peritonite.

Tratamento da neutropenia cíclica

A maioria dos casos de neutropenia cíclica responde à terapia com G-CSF, administrada na dose de 2 a 3 mcg/kg por dia, diariamente ou em dias alternados (em alguns pacientes, 2 vezes por semana). A administração de G-CSF não afeta a ciclicidade da doença, mas pode reduzir a duração dos episódios neutralizantes e a gravidade da neutropenia.

Ao contrário dos pacientes com neutropenia congênita grave, não foi observada transformação da doença em LMA.

Além das formas descritas de neutropenia congênita grave, há um grande número de síndromes congênitas, uma das manifestações das quais é a neutropenia.

Síndromes congênitas selecionadas associadas à neutropenia

Síndrome	Tipo de herança	Gene	Quadro clínico
Síndrome de Giler IgM (HIGM1)	HS	Gр39	Imunodeficiência combinada, neutropenia de gravidade variável (formas cíclicas são conhecidas)
Gênese do DNA reticular		Desconhecido	Imunodeficiência combinada, neutropenia, anemia
Síndrome WHIM	RA	CXCR4	Hipogamaglobupineemia, neutropenia, verrugas, infecções bacterianas recorrentes
Síndrome de Chediak-Higashi	RA	LISTA	Neutropenia, albinismo, grânulos citoplasmáticos gigantes, infiltração linfo-histiocítica, trombocitopagia, disfunção das células NK
Síndrome de Shwachman-Damond (Schwachmann - Diamante)	RA		Neutropenia, anemia aplástica, anormalidades esqueléticas, retardo de crescimento, insuficiência pancreática
Síndrome de Barth	HS	TAZ	Neutropenia, frequentemente cíclica, cardiomiopatia, acidúria amoniacal
Síndrome de Cohen dismorfia	RA	COH1	Neutropenia, retardo mental,

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