Os medicamentos chamados antiserotonina são os primeiros medicamentos que foram utilizados para prevenir ataques de enxaqueca. Eles continuam a ser usados até agora. A metisergida é um derivado do ergot, que tem um efeito complexo sobre os sistemas serotonérgicos e outros neurotransmissores. Outros medicamentos antiserotonina, como ciproheptadina, pisotipeno e lisurida, também são capazes de prevenir ataques de enxaqueca.