Medicamentos para o tratamento das dores de cabeça

Medicamentos usados para dores de cabeça

Alcaloides do ergot

Os alcaloides do ergot são amplamente utilizados há mais de meio século, tanto para aliviar quanto para prevenir crises de enxaqueca e cefaleia em salvas. O uso desses medicamentos baseia-se principalmente na experiência clínica de longo prazo, e não nos resultados de estudos controlados. Os efeitos colaterais de todos os alcaloides do ergot são semelhantes, mas com a di-hidroergotamina são menos frequentes e menos graves do que com a ergotamina. A lista de efeitos colaterais inclui náuseas, vômitos, espasmos musculares dolorosos, fraqueza, acrocianose e dor no peito. Contraindicações: gravidez, doença coronariana e outras doenças cardiovasculares, doença vascular periférica, histórico de tromboflebite, fenômeno de Raynaud, hipertensão arterial não controlada, disfunção hepática e renal grave.

O tartarato de ergotamina é um remédio clássico para o alívio de crises de enxaqueca e cefaleia em salvas. A ergotamina é frequentemente produzida em combinação com outros agentes - cafeína, fenobarbital ou alcaloides da beladona - em formas para administração oral, sublingual ou como supositórios. No tratamento da enxaqueca, a dose eficaz é de 0,25 a 2 mg, dependendo da via de administração. A eficácia da ergotamina é significativamente maior quando tomada no início de uma crise de enxaqueca. Ao usar ergotamina, existe o risco de abuso, o que pode contribuir para a transformação de crises episódicas de enxaqueca em dores de cabeça diárias crônicas. Muito raramente, o abuso de ergotamina leva ao desenvolvimento de ergotismo; a dose do medicamento geralmente excede 10 mg por semana. O ergotismo é caracterizado por cianose periférica, claudicação intermitente, necrose digital e infartos de vários órgãos.

Para interromper uma crise de cefaleia em salvas, é preferível tomar o medicamento por via sublingual (1-2 mg) à via oral, devido ao seu início de ação mais rápido. Por muitos anos, a ergotamina foi o único medicamento preventivo para cefaleia em salvas, sendo usada na dose de 2-4 mg (por via oral ou em supositórios). Como regra, pacientes com cefaleia em salvas toleram bem a ergotamina. No entanto, como qualquer vasoconstritor, a ergotamina deve ser prescrita com cautela para homens com mais de 40 anos.

A di-hidroergotamina (DHE) é uma forma reduzida do alcaloide do ergot, disponível como injetável, que apresenta um efeito vasoconstritor nas artérias periféricas mais fraco do que a ergotamina. Até recentemente, a DHE era a base do tratamento não opioide para crises graves de enxaqueca. Ao contrário da ergotamina, a DHE pode ser eficaz mesmo quando administrada durante uma crise avançada de enxaqueca. Quando administrada por via intravenosa, a DHE causa menos náuseas do que a ergotamina; no entanto, recomenda-se a administração de um antiemético antes da injeção de DHE.

Para aliviar uma crise de enxaqueca (situação não relacionada à enxaqueca), o DHE é prescrito da seguinte forma:

1. no início de um ataque - 1-2 mg de DHE por via intramuscular ou subcutânea, não mais do que 3 mg podem ser administrados novamente em 24 horas;
2. no contexto de um ataque grave - 5 mg de proclorperazina ou 10 mg de metoclopramida por via intravenosa, após 10-15 minutos, administrar DHE por via intravenosa na dose de 0,75-1 mg durante 2-3 minutos;
3. Se o ataque não for aliviado em 30 minutos, 0,5 mg de DHE podem ser administrados novamente por via intravenosa.

O efeito colateral mais comum da DHE é a diarreia, que pode ser tratada com difenoxilato oral. As contraindicações à DHE intravenosa incluem: angina variante, gravidez, doença cardíaca isquêmica, hipertensão não controlada, doença vascular periférica e doenças hepáticas e renais graves.

O DHE também é usado para aliviar crises de cefaleia em salvas (na dose de 0,5-1,0 mg). De acordo com um estudo duplo-cego cruzado, a administração intranasal de DHE reduziu a gravidade da crise, mas não sua duração.

A metisergida foi introduzida na prática clínica na década de 1960. Foi um dos primeiros medicamentos a prevenir crises de enxaqueca e cefaleia em salvas. A capacidade da metisergida de reduzir a frequência, a gravidade e a duração das crises de enxaqueca foi comprovada em ensaios clínicos duplo-cegos. A dose recomendada é de 2 a 8 mg/dia. Infelizmente, a metisergida pode causar complicações graves na forma de fibrose retroperitoneal, pericárdica ou pleural. Como essas complicações podem ser fatais, a metisergida é geralmente usada nos casos mais graves de enxaqueca, quando outras medidas preventivas são ineficazes. As complicações fibróticas são reversíveis em um estágio inicial; portanto, a cada 6 meses de tratamento com metisergida, recomenda-se uma pausa de 6 a 8 semanas. Os primeiros sintomas da fibrose retroperitoneal incluem diminuição da produção de urina e dor nas costas ou nos membros inferiores.

A metisergida é eficaz em aproximadamente 70% dos pacientes com cefaleia em salvas episódica. Complicações fibróticas são menos prováveis em pacientes com cefaleia em salvas do que em pacientes com enxaqueca, visto que a duração da administração do medicamento geralmente não excede 3 meses.

Além da fibrose e dos efeitos colaterais típicos das ergotaminas, a metisergida pode causar depressão, sonolência, tontura e edema periférico.

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Antagonistas dos canais de cálcio (antagonistas do cálcio)

Os antagonistas dos canais de cálcio (antagonistas do cálcio) são usados principalmente para tratar hipertensão e vasoespasmo. Foram inicialmente propostos para o tratamento de crises de enxaqueca como forma de inibir o desenvolvimento da fase vasoespástica. Dos antagonistas do cálcio, a flunarizina é o mais eficaz na enxaqueca, mas seu uso não está aprovado nos Estados Unidos. Vários ensaios clínicos com nimodipina para enxaqueca apresentaram resultados mistos. Dos outros antagonistas do cálcio, apenas o verapamil se mostrou suficientemente eficaz em ensaios clínicos duplo-cegos e pode ser usado para prevenir crises de cefaleia.

O verapamil é usado no tratamento profilático da enxaqueca e da cefaleia em salvas na dose de 160-480 mg/dia. Em dois pequenos ensaios clínicos duplo-cegos controlados, foi mais eficaz na prevenção de crises de enxaqueca do que o placebo. Um estudo aberto mostrou que o verapamil reduziu a probabilidade de crises de cefaleia em salvas em 69% dos casos. Em outro estudo duplo-cego, o verapamil foi tão eficaz quanto o lítio no tratamento da cefaleia em salvas. Efeitos colaterais: hipotensão arterial, edema, fadiga, náusea, constipação e, ocasionalmente, cefaleia. O medicamento é contraindicado em casos de bradicardia, distúrbios de condução cardíaca, síndrome do nódulo sinusal e quando o uso de betabloqueadores é necessário.

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Antidepressivos

Antidepressivos de diversas classes farmacológicas são amplamente utilizados no tratamento profilático de enxaqueca, cefaleia tensional crônica, cefaleia pós-traumática e cefaleia crônica diária. Medicamentos heterocíclicos como amitriptilina, imipramina, nortriptilina, clomipramina, doxepina e trazodona são utilizados na profilaxia da enxaqueca. As evidências da eficácia da amitriptilina são bastante convincentes. Embora existam muitos defensores do uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina, como fluoxetina, sertralina e paroxetina, não há evidências convincentes que sustentem sua eficácia.

A amitriptilina é uma amina terciária cuja eficácia em cefaleias foi comprovada em estudos duplo-cegos controlados por placebo. Além disso, a amitriptilina é um dos tratamentos mais eficazes para cefaleia pós-traumática e o medicamento de escolha para cefaleia tensional crônica e cefaleia mista com características de enxaqueca e cefaleia tensional. Para enxaqueca, a amitriptilina é usada em doses de 10 a 150 mg/dia e superiores (sujeito a boa tolerabilidade). Para cefaleia tensional crônica e cefaleia pós-traumática, doses mais altas podem ser necessárias - até 250 mg/dia. O efeito terapêutico pode aparecer de 4 a 6 semanas após o início do tratamento. Em alguns casos, o uso de amitriptilina é limitado por seus efeitos colaterais anticolinérgicos - boca seca, taquicardia, constipação e retenção urinária. Outros possíveis efeitos colaterais incluem diminuição do limiar de atividade epilética, aumento do apetite, aumento da fotossensibilidade da pele e um efeito sedativo, que é particularmente comum. Para reduzir o efeito sedativo, a amitriptilina é prescrita uma vez, 1 a 2 horas antes de dormir, e o tratamento é iniciado com uma dose baixa (p. ex., 10 mg/dia), sendo então aumentada lentamente ao longo de várias semanas (p. ex., em 10 mg a cada 1 a 2 semanas). As contraindicações incluem infarto do miocárdio recente, uso concomitante de outros antidepressivos tricíclicos ou inibidores da MAO, glaucoma de ângulo fechado, retenção urinária, gravidez, doença cardiovascular, doença renal ou doença hepática.

A doxepina é outro antidepressivo tricíclico que pode reduzir a gravidade das cefaleias tensionais. A doxepina é prescrita na dose de 10 a 150 mg/dia. Os efeitos colaterais e contraindicações são os mesmos da amitriptilina.

A maprotilina é um antidepressivo tetracíclico que pode ser útil na cefaleia tensional crônica. Em um pequeno estudo duplo-cego, controlado por placebo, a maprotilina 75 mg/dia reduziu a intensidade da cefaleia em 25% e aumentou o número de dias sem cefaleia em 40%. Na dose de 25-150 mg/dia, o medicamento é usado para tratar a depressão. Em pacientes com cefaleia, a maprotilina deve ser tentada em doses baixas. Os efeitos colaterais incluem sonolência, taquicardia e diminuição do limiar para atividade epiléptica. As contraindicações incluem infarto do miocárdio recente, necessidade de uso concomitante de inibidores da MAO e epilepsia.

A fluoxetina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina que demonstrou reduzir a gravidade da enxaqueca com doses de 20 a 40 mg/dia. No entanto, em um amplo estudo controlado por placebo, 20 mg/dia não tiveram efeito sobre a enxaqueca, mas proporcionaram melhora significativa em pacientes com cefaleia crônica diária. A fluoxetina é, por vezes, usada empiricamente para cefaleia tensional crônica. Os efeitos colaterais incluem insônia, dor abdominal e tremor. As contraindicações incluem hipersensibilidade ao medicamento, necessidade de inibidores da MAO e doença hepática.

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Anticonvulsivantes

Anticonvulsivantes como fenitoína e carbamazepina têm sido usados empiricamente para enxaqueca e dor facial há muitos anos. Existem evidências convincentes de eficácia para apenas um anticonvulsivante, o ácido valproico. Dados preliminares sugerem que gabapentina e topiramato podem ser eficazes para enxaqueca.

O ácido valproico é um medicamento que passou a ser usado recentemente na profilaxia da enxaqueca. A capacidade do ácido valproico ou do divalproato de sódio de reduzir a frequência das crises de enxaqueca foi comprovada em vários ensaios clínicos duplo-cegos controlados. Pequenos ensaios abertos demonstraram a eficácia desses medicamentos na cefaleia em salvas e na cefaleia crônica diária. O tratamento com divalproato de sódio começa com uma dose de 125-250 mg/dia, sendo então aumentada em 125 mg a cada 1-2 semanas até que seja alcançada uma redução significativa na frequência da cefaleia. A dose efetiva varia de 750 a 2000 mg/dia em 3 doses. O objetivo é atingir o efeito terapêutico máximo com o mínimo de efeitos colaterais toleráveis. Os efeitos colaterais do ácido valproico incluem náusea, sonolência, tremor, perda transitória de cabelo, ganho de peso, inibição da agregação plaquetária e alterações mínimas nos testes de função hepática. Em crianças, o ácido valproico pode causar sintomas semelhantes aos da síndrome de Reye. Assim como outros anticonvulsivantes, o ácido valproico tem efeito teratogênico. Ao tomar o medicamento no primeiro trimestre da gravidez, 1-2% das crianças nascem com defeitos do tubo neural. Contraindicações à prescrição de ácido valproico: doença hepática, cirurgia proposta, gravidez, distúrbios de coagulação sanguínea.

A gabapentina é um anticonvulsivante que pode prevenir crises de enxaqueca em um pequeno estudo duplo-cego, aberto. Os efeitos colaterais incluem apenas sonolência transitória e tontura leve. Os efeitos colaterais relativamente benignos da gabapentina a tornam um medicamento promissor, mas seu efeito antienxaqueca precisa ser estudado mais a fundo.

A acetazolamida é um inibidor da anidrase carbônica, prescrito na dose de 500-1000 mg duas vezes ao dia para o tratamento da hipertensão intracraniana benigna. O medicamento atua inibindo a produção de líquido cefalorraquidiano. A acetazolamida também é ocasionalmente usada na dose de 250 mg duas vezes ao dia para prevenir o mal-estar agudo das montanhas, cuja principal manifestação é a cefaleia. Os efeitos colaterais incluem parestesia, nefrolitíase, anorexia, distúrbios gastrointestinais, miopia transitória, sonolência e fadiga. Há relatos isolados de disfunção renal semelhante à nefropatia por sulfanilamida. O medicamento é contraindicado em pacientes com nefrolitíase, insuficiência hepática ou insuficiência renal.

O paracetamol é um analgésico e antipirético que, na dose de 650 a 1.000 mg, costuma ser muito eficaz no tratamento de enxaquecas leves e cefaleias tensionais. Em cefaleias intensas, o paracetamol costuma ser ineficaz, mas sua eficácia pode ser significativamente aumentada quando combinado com barbitúricos, cafeína ou opioides. Dores de cabeça leves a moderadas durante a gravidez devem ser tratadas com paracetamol. Os efeitos colaterais gástricos com o paracetamol são muito menos pronunciados do que com os AINEs. Em geral, os efeitos colaterais são raros quando se toma o medicamento em doses terapêuticas. Doses tóxicas do medicamento podem causar necrose hepática.

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Betabloqueadores

Os betabloqueadores são amplamente utilizados como agentes anti-hipertensivos. Em ensaios clínicos, o efeito antienxaqueca foi demonstrado em cinco medicamentos, incluindo os betabloqueadores não seletivos propranolol na dose de 40-200 mg/dia, nadolol na dose de 20-80 mg/dia, timolol na dose de 20-60 mg/dia, bem como os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos atenolol - 25-150 mg/dia e metoprolol - 50-250 mg/dia. Os efeitos colaterais desses medicamentos incluem diminuição da capacidade dos brônquios de se expandirem, hipotensão arterial, bradicardia, fadiga, tontura, distúrbios gastrointestinais (náuseas, diarreia, constipação), depressão, distúrbios do sono e perda de memória. Contraindicações: asma brônquica, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, insuficiência cardíaca, distúrbios da condução cardíaca, doença vascular periférica, diabetes mellitus com níveis instáveis de açúcar no sangue.

Busperona é um ansiolítico da azapirona, um agonista parcial dos receptores 5-HT1A _. Foi relatado que, na dose de 30 mg/dia, é tão eficaz no tratamento profilático da cefaleia tensional crônica quanto a amitriptilina na dose de 50 mg/dia. Efeitos colaterais: tontura, náusea, cefaleia, irritabilidade, agitação. Contraindicações: hipersensibilidade ao medicamento, uso de inibidores da MAO.

Butalbital é um barbitúrico que (na quantidade de 50 mg), juntamente com cafeína (50 mg), aspirina (325 mg) ou paracetamol (325-500 mg), faz parte de vários analgésicos combinados amplamente utilizados para tratar enxaquecas e dores de cabeça tensionais. Alguns medicamentos também contêm codeína. A dose recomendada é de 2 comprimidos a cada 4 horas, mas não mais do que 6 comprimidos por dia. Essas combinações são apropriadas para episódios raros de dores de cabeça moderadas a graves. No entanto, se esses medicamentos forem usados com mais frequência do que uma vez por semana, há risco de abuso e dores de cabeça de rebote. Ao usar butalbital, tanto médicos quanto pacientes devem estar cientes do risco de abuso. Efeitos colaterais: sonolência, tontura, falta de ar, distúrbios gastrointestinais. Analgésicos combinados são contraindicados em caso de hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes, histórico de dependência de drogas, bem como patologia renal e hepática.

O mucato de isometepteno é um vasoconstritor leve (65 mg por cápsula) usado em combinação com paracetamol (325 mg) e o sedativo leve dicloralfenazona (100 mg). É usado para aliviar dores de cabeça tensionais moderadas e enxaquecas. Em caso de dor de cabeça, tomar 2 cápsulas e repetir a dose em 1 cápsula a cada hora, mas não mais do que 5 cápsulas em 12 horas. Efeitos colaterais: tontura, taquicardia e, ocasionalmente, erupções cutâneas. A experiência mostra que este medicamento tem menor probabilidade de causar dores de cabeça de rebote do que outros analgésicos combinados, mas, como qualquer outro analgésico, não é recomendado seu uso diário. Contraindicações: glaucoma, doença hepática, renal ou cardíaca grave, hipertensão arterial, necessidade de tomar inibidores da MAO.

Corticosteroides são frequentemente administrados por via intravenosa no tratamento do estado de mal-enxaquecoso e da cefaleia em salvas resistente ao tratamento. Nessas situações, a dexametasona é a mais frequentemente utilizada, administrada em doses de 12 a 20 mg por via intravenosa. Nas formas crônicas e episódicas de cefaleia em salvas, bem como no estado de mal-enxaquecoso, a prednisolona também é prescrita por via oral em uma dose gradualmente decrescente após a dexametasona intravenosa ou desde o início do tratamento. No entanto, a eficácia dos corticosteroides na cefaleia em salvas não foi comprovada em ensaios clínicos controlados. A prednisolona é geralmente prescrita na dose de 60 a 80 mg por dia durante uma semana e, em seguida, o medicamento é gradualmente descontinuado ao longo de 2 a 4 semanas. As doses devem ser selecionadas individualmente. Efeitos colaterais: hipernatremia, hipocalemia, osteoporose, necrose asséptica do quadril, úlcera gástrica, sangramento gastrointestinal, hiperglicemia, hipertensão, transtornos mentais, ganho de peso. Corticosteroides são contraindicados em infecções micobacterianas ou fúngicas sistêmicas, herpes ocular e se houver histórico de hipersensibilidade a esses medicamentos.

O carbonato de lítio é utilizado no tratamento profilático da cefaleia em salvas episódica e crônica. Sua eficácia foi demonstrada em mais de 20 ensaios clínicos abertos. Como o medicamento tem uma janela terapêutica estreita, recomenda-se testar o conteúdo sérico de lítio 12 horas após a administração durante o tratamento. A concentração terapêutica no sangue é de 0,3 a 0,8 mmol/l. Na cefaleia em salvas, o lítio tem efeito terapêutico em baixas concentrações sanguíneas. Com o uso simultâneo de AINEs e diuréticos tiazídicos, a concentração sérica de lítio pode aumentar. Em média, a dose diária de lítio varia de 600 a 900 mg, mas deve ser ajustada levando-se em consideração a concentração sérica do medicamento. Efeitos colaterais: tremor nas mãos, poliúria, sede, náusea, diarreia, fraqueza muscular, ataxia, distúrbio de acomodação, tontura. Contraindicações: exaustão grave, doenças renais e cardíacas, desidratação, ginatremia, necessidade de uso de diuréticos ou inibidores da enzima conversora de angiotensina.

A metoclopramida é um derivado da benzamida frequentemente combinado com AINEs ou DHE para o alívio de crises graves de enxaqueca. Em um estudo duplo-cego, a metoclopramida (10 mg por via intravenosa) demonstrou ser superior ao placebo no alívio de crises graves de enxaqueca no pronto-socorro, quando usada isoladamente. Isso é um tanto surpreendente, visto que outros estudos não conseguiram demonstrar alívio adicional da náusea ou aumento do efeito analgésico quando a metoclopramida foi adicionada à ergotamina. Dose sugerida: 5-10 mg por via intravenosa. Efeitos colaterais: acatisia, sonolência, reação distônica. Contraindicações: necessidade de neurolépticos, gravidez, amamentação, feocromocitoma.

Neurolépticos são usados como alternativa aos analgésicos opioides ou vasoconstritores no pronto-socorro para aliviar crises graves de enxaqueca. Os efeitos benéficos dos medicamentos estão associados a efeitos antieméticos, procinéticos e sedativos.

A clorpromazina é um neuroléptico derivado da fenotiazina, por vezes utilizado para crises graves de enxaqueca quando fármacos vasoativos ou opioides são contraindicados ou ineficazes. Num pequeno estudo paralelo, duplo-cego, o alívio da dor com clorpromazina não foi estatisticamente significativo. Num estudo comparativo, cego e maior, a clorpromazina foi significativamente mais eficaz do que a meperidina intravenosa ou a di-hidroergotamina. A necessidade de administração intravenosa, a possibilidade de desenvolver hipotensão arterial, sonolência e acatisia limitam o uso de clorpromazina. Antes de administrar clorpromazina, é necessário estabelecer um sistema de infusão intravenosa e administrar 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio. Só depois disso, são administrados 10 mg de clorpromazina, podendo a mesma dose ser repetida após 1 hora. Após a administração do fármaco, é necessário aferir a pressão arterial regularmente e o doente deve permanecer acamado durante uma hora. Em vez de clorpromazina, pode-se administrar proclorperazina, 10 mg por via intravenosa, sem necessidade de infusão prévia de solução isotônica. Se necessário, o medicamento é administrado novamente após 30 minutos. Efeitos colaterais: hipotensão ortostática, sonolência, boca seca, reação distônica, síndrome neuroléptica maligna. Os neurolépticos são contraindicados em caso de hipersensibilidade a eles, bem como na necessidade de uso de outros medicamentos que deprimam o sistema nervoso central.

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Medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) apresentam efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos por meio da inibição da atividade da ciclooxigenase. A inibição da ciclooxigenase bloqueia a formação de prostaglandinas pró-inflamatórias e a agregação plaquetária. Esses medicamentos podem ser usados tanto para aliviar crises de enxaqueca e cefaleia tensional quanto para terapia preventiva de curto prazo para enxaqueca e alguns outros tipos de cefaleia. Nesse sentido, é difícil correlacionar a eficácia profilática dos medicamentos com sua capacidade de inibir a função plaquetária. Não há dados sobre a eficácia comparativa de vários AINEs que seriam obtidos em ensaios clínicos adequados.

Os AINEs são mais comumente usados para tratar dores de cabeça primárias, como enxaqueca ou dores de cabeça tensionais.

Preparativos	Dose inicial (mg)	Dose repetida (mg)
Aspirina	900-1000	975
Ibuprofeno	600-800	600
Cetoprofeno	50-75	50
Naprosina	500-825	500
Naproxeno	550	275
Cetorolaco (via oral)	20	10
Indometacina (supositórios)	50	-

Além disso, alguns AINEs são eficazes na prevenção de enxaquecas. Entre eles, estão a aspirina 675 mg duas vezes ao dia, a naprosina 250 mg duas vezes ao dia, o naproxeno 550 mg duas vezes ao dia, o cetoprofeno 50 mg três vezes ao dia e o ácido mefenâmico 500 mg três vezes ao dia. Estudos controlados demonstraram que o naproxeno é eficaz no tratamento da enxaqueca menstrual, que é particularmente difícil de tratar.

Os efeitos colaterais dos AINEs estão principalmente associados a um efeito negativo no trato gastrointestinal. Estes incluem dispepsia, diarreia, gastrite e aumento do sangramento. O uso prolongado de altas doses pode levar à disfunção renal. Com níveis tóxicos de medicamentos no sangue, pode ocorrer zumbido. Contraindicações: úlcera péptica, hipersensibilidade a outros AINEs, terapia anticoagulante crônica, doença hepática ou renal, idade inferior a 12 anos.

A indometacina é um derivado metilado do indol. O medicamento é excepcionalmente eficaz em diversas formas relativamente raras de cefaleia, incluindo hemicrania paroxística crônica, cefaleia benigna com tosse, cefaleia induzida por esforço físico e atividade sexual e cefaleia idiopática lancinante.

O tratamento para essas formas de cefaleia começa com uma dose de 25 mg duas vezes ao dia, aumentando a cada poucos dias até que as crises cessem. Às vezes, isso requer o aumento da dose para 150 mg/dia. Uma vez estabilizada a condição, a dose é gradualmente reduzida até o valor mínimo eficaz (geralmente de 25 a 100 mg/dia). Existem diferenças individuais significativas na dose eficaz. Embora as cefaleias frequentemente retornem após a interrupção da dose de manutenção, remissões a longo prazo são possíveis.

A indometacina pode causar complicações gastrointestinais graves com o uso prolongado, incluindo dispepsia, úlcera gástrica e sangramento gastrointestinal. Outros efeitos colaterais também são possíveis: tontura, náusea e erupção cutânea hemorrágica. É importante encontrar a dose mínima eficaz, o que reduz a probabilidade desses efeitos colaterais. Na forma de elixir ou supositórios, a indometacina é melhor tolerada do que em comprimidos. Contraindicações: hipersensibilidade ao medicamento, asma brônquica, urticária e rinite ao usar AINEs, úlcera péptica.

O cetorolaco de tremetamina é um potente anti-inflamatório não esteroidal disponível em comprimidos e em solução injetável. O medicamento pode ser administrado por via intramuscular (60-90 mg) para tratar crises graves de enxaqueca como alternativa aos analgésicos narcóticos, especialmente na presença de náuseas e vômitos. No entanto, em um estudo, esse método de tratamento caro foi menos eficaz do que uma combinação de DHE e metoclopramida. Em alguns pacientes, porém, o cetorolaco tem um bom efeito e pode ser especialmente útil em situações em que a administração intravenosa é difícil ou se agentes vasoativos como DHE ou sumatriptano são contraindicados. Efeitos colaterais: distúrbios gastrointestinais, hipotensão arterial, erupções cutâneas, broncoespasmo, aumento de sangramento - são possíveis mesmo com o uso a curto prazo. Como outros AINEs, o cetorolaco pode causar nefropatia com o uso a longo prazo. As contraindicações são as mesmas de outros AINEs.

Analgésicos opioides (narcóticos)

Analgésicos opioides (narcóticos) são amplamente utilizados em preparações combinadas para administração oral em crises moderadas a graves de enxaqueca, cefaleia tensional e cefaleia em salvas. Além disso, opioides intramusculares ou intravenosos (p. ex., meperidina) são frequentemente usados para aliviar crises graves de enxaqueca no pronto-socorro. As reações adversas incluem sonolência, tontura, náusea, vômito, constipação, ataxia e dependência. As contraindicações ao uso de analgésicos narcóticos incluem hipersensibilidade, dependência de drogas ou a necessidade de inibidores da MAO. Opioides orais ou intranasais devem ser evitados no tratamento da cefaleia tensional crônica até que todas as outras alternativas tenham sido esgotadas. No entanto, em certas situações, como gravidez ou doença vascular grave, analgésicos opioides podem ser o único tratamento disponível. O grupo de analgésicos opioides inclui codeína (15-60 mg), hidrocodona (2,5-10 mg), oxicodona (5-10 mg), propoxifeno (65-200 mg) e meperidina (50-100 mg). Apesar da opinião anterior sobre o baixo risco de abuso com o uso intranasal de butorfanol, pacientes com enxaqueca frequentemente tendem a aumentar a dose do medicamento por conta própria.

Antes de prescrever opioides para cefaleia crônica, a finalidade, a dosagem e a duração do tratamento devem ser claramente definidas. A possibilidade de cefaleia de rebote e dependência deve ser discutida detalhadamente com o paciente.

A meperidina em combinação com um antiemético é amplamente utilizada no pronto-socorro para o tratamento de crises graves de enxaqueca, apesar da ausência de ensaios clínicos duplo-cegos e controlados por placebo que comprovem sua eficácia. Um estudo comparativo demonstrou ser menos eficaz que o DHE. A meperidina deve ser usada principalmente em pacientes com crises graves pouco frequentes e em pacientes com contraindicações a outros agentes (por exemplo, pacientes com doença arterial periférica, cerebral ou coronária grave, ou gravidez).

Sumatriptano é um agonista do receptor de serotonina que causa vasoconstrição dos vasos meníngeos e suprime a inflamação neurogênica neles. Em ensaios clínicos duplo-cegos de larga escala, a administração subcutânea de 6 mg de sumatriptano reduziu significativamente a cefaleia em 1 hora em 80% dos pacientes, enquanto o placebo aliviou a cefaleia em apenas 22% dos casos (Moskowitz, Cutrer, 1993). Após a administração de sumatriptano, também foi observada uma diminuição de náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia. O medicamento foi igualmente eficaz se administrado dentro de 4 horas do início de uma crise. Quando tomado em forma de comprimido (25 e 50 mg), o medicamento agiu muito mais lentamente. Atualmente, também é produzida uma forma para administração intranasal de sumatriptano. O medicamento é administrado por via intranasal na dose de 20 mg, o efeito neste caso aparece dentro de 15 a 20 minutos.

A administração subcutânea de sumatriptana permite alívio rápido das crises de cefaleia em salvas. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, a sumatriptana reduziu a dor e a injeção escleral em três quartos dos pacientes em 15 minutos. Como uma proporção significativa de pacientes com cefaleia em salvas são homens de meia-idade, que apresentam alto risco de doença coronariana, a sumatriptana e outros vasoconstritores devem ser usados com cautela nessa categoria de pacientes.

Os efeitos colaterais da sumatriptana são geralmente transitórios e incluem sensação de pressão na cabeça, pescoço e tórax, formigamento no pescoço e couro cabeludo e, às vezes, tontura. Contraindicações: doença cardíaca isquêmica diagnosticada ou suspeita, gravidez, angina vasoespástica, hipertensão não controlada.

A fenelzina é um inibidor da MAO, por vezes utilizado em doses de 15 a 60 mg/dia para prevenir crises de enxaqueca em pacientes resistentes a outros tratamentos. A única evidência de sua eficácia veio de um estudo aberto com 25 pacientes com enxaqueca grave, não responsivos a outros tratamentos. Esses pacientes receberam fenelzina na dose de 45 mg/dia por até 2 anos. Vinte deles apresentaram redução superior a 50% na frequência das cefaleias. A combinação de fenelzina com sumatriptana parece ser segura (Diamond, 1995). A possibilidade de crises hipertensivas após a ingestão de produtos contendo tiramina ou administração de agentes simpatomiméticos limita o uso da fenelzina; ela é indicada principalmente para enxaqueca grave resistente a outros tratamentos. Outros possíveis efeitos colaterais incluem: hipotensão ortostática, retenção urinária, distúrbios gastrointestinais, hepatotoxicidade e distúrbios de ejaculação. A fenelzina não deve ser combinada com simpaticomiméticos, incluindo medicamentos antinasais, antiasmáticos, anorexígenos, outros inibidores da MAO e antidepressivos derivados da dibenzapina. Pacientes em uso de fenelzina devem limitar a ingestão de alimentos que contenham tiramina, incluindo queijos fermentados, bebidas alcoólicas, chucrute, salsichas, fígado, feijão, etc. As contraindicações ao uso do medicamento incluem feocromocitoma, insuficiência cardíaca e disfunção hepática.

A furosemida é um diurético de alça, por vezes utilizado na dose de 40-160 mg/dia para tratar a hipertensão intracraniana benigna como forma de suprimir a produção de líquido cefalorraquidiano. Pacientes em uso de furosemida devem aumentar a ingestão de potássio. Efeitos colaterais: náuseas, vômitos, anorexia, icterícia, vasculite, zumbido, tontura, distúrbio de acomodação, anemia, trombocitopenia, dermatite, hipotensão ortostática, hipocalemia. Contraindicações: hipersensibilidade e gravidez.

A ciproeptadina é amplamente utilizada como anti-histamínico. Além disso, em doses de 4 a 24 mg/dia, é usada para prevenir crises de enxaqueca em crianças e adultos, às vezes com cefaleia em salvas. Em um estudo aberto, a ciproeptadina na dose de 12 a 24 mg/dia eliminou completamente as crises de cefaleia em 15 de 100 pacientes e causou melhora significativa em outros 31% dos pacientes. Em outro estudo aberto, foi eficaz em 65% dos casos. Efeitos colaterais: sonolência, boca seca, retenção urinária, ganho de peso. Contraindicações: glaucoma, hipersensibilidade ao medicamento, necessidade de inibidores da MAO, úlcera péptica, hiperplasia prostática, obstrução piloroduodenal.

Agentes serotoninérgicos

A serotonina (5-HT) é o neurotransmissor mais frequentemente mencionado quando se discute a patogênese da enxaqueca. No entanto, a maioria das evidências de seu envolvimento no desenvolvimento da enxaqueca é indireta. Por exemplo, durante uma crise, a concentração de 5-HT nas plaquetas é reduzida em 30% e no plasma em 60%. A reserpina, que esgota as reservas de aminas biogênicas, causa cefaleia atípica em pacientes com enxaqueca, provavelmente por aumentar a liberação de 5-HT dos depósitos intracelulares. Da mesma forma, a clorofenilpiperazina (CPP), o principal metabólito do antidepressivo trazodona, pode causar dor semelhante à da enxaqueca em humanos ao ativar os receptores 5-HT _2B e 5-HT _2C. Talvez a evidência mais convincente do envolvimento da 5-HT na patogênese da enxaqueca seja a capacidade dos medicamentos que interagem com os receptores 5-HT de aliviar as crises de enxaqueca (alcaloides do ergot e sumatriptano) ou preveni-las (metisergida, pizotifeno, ciproeptadina).

Atualmente, 15 tipos diferentes de receptores 5-HT foram identificados por meio de métodos farmacológicos e clonagem molecular. Como os medicamentos para alívio e prevenção da enxaqueca provavelmente têm mecanismos de ação diferentes, eles são considerados separadamente.

Medicamentos antienxaqueca. A eficácia das preparações de ergot na enxaqueca foi estabelecida na década de 1920, mas sua capacidade de interagir com os receptores 5-HT só foi conhecida na década de 1950. Farmacologicamente, esses medicamentos são altamente não seletivos e interagem com praticamente todos os receptores de monoamina. Inicialmente, acreditava-se que seu efeito na enxaqueca se devia ao aumento da atividade simpática. Graham e Wolff (1938) sugeriram que a eficácia da ergotamina se devia à sua ação vasoconstritora nos vasos extracranianos. A sumatriptana foi desenvolvida há relativamente pouco tempo, como resultado de uma busca sistemática por um fármaco capaz de ativar os receptores 5-HT vasoconstritores. No entanto, o papel da vasoconstrição no efeito antienxaqueca da sumatriptana e dos alcaloides do ergot permanece obscuro. É possível que a ativação de receptores de neurônios do gânglio trigêmeo ou do núcleo do tronco encefálico trigêmeo não seja menos, e talvez até mais, importante.

Acredita-se que a inflamação neurogênica desempenhe um papel importante na patogênese da cefaleia vascular e no mecanismo de ação dos medicamentos antienxaqueca. Esse processo é acompanhado por vasodilatação, extravasamento de proteínas plasmáticas e é mediado pela liberação de peptídeos vasoativos, como substância P, neurocinina A e CGRP, pelas fibras sensoriais trigeminovasculares. As taquicininas induzem vasodilatação dependente do endotélio e aumento da permeabilidade vascular, atuando em receptores endoteliais. O CGRP induz vasodilatação pela ativação de receptores nas células musculares lisas vasculares. Há algumas evidências que indicam a importância da inflamação neurogênica na patogênese de uma crise de enxaqueca. Em particular, foi demonstrado que a ergotamina e a sumatriptana, em doses comparáveis às usadas para interromper as crises de enxaqueca, bloqueiam o processo inflamatório na dura-máter de ratos causado pela estimulação elétrica dos neurônios trigeminais. Esses medicamentos inibem a reação inflamatória mesmo quando administrados 45 minutos após a estimulação elétrica. Além disso, outros medicamentos que são eficazes nas crises de enxaqueca, como opioides, ácido valpróico, aspirina, mas não afetam os receptores 5-HT, também bloqueiam o extravasamento de proteínas plasmáticas.