Transplante de células estaminais hematopoiéticas: procedimento, prognóstico

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma tecnologia em rápido desenvolvimento com potencial para curar doenças hematológicas malignas (leucemia, linfoma, mieloma) e outras doenças hematológicas (por exemplo, imunodeficiência primária, anemia aplástica, mielodisplasia). O transplante de células-tronco hematopoiéticas pode ser autólogo ou alogênico; células-tronco isoladas do sangue periférico ou do cordão umbilical podem ser utilizadas. O sangue periférico é mais comumente usado como fonte de células-tronco hematopoiéticas do que a medula óssea, especialmente no transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. Como as células-tronco são mais fáceis de isolar do sangue periférico, o número de neutrófilos e plaquetas é restaurado mais rapidamente. O TCTH a partir do sangue do cordão umbilical é aprovado apenas para crianças, visto que o número de células-tronco hematopoiéticas é pequeno.

Não há contraindicações para o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. As contraindicações ao transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para o receptor incluem doenças graves ou uma condição que não permita o condicionamento pré-operatório (medicamentos químicos e radioterapia visando a supressão completa da hematopoiese e da função do sistema imunológico). O doador ideal é um irmão com HLA idêntico, cuja probabilidade é de 25% em relação aos irmãos e irmãs do receptor. O transplante de células-tronco hematopoiéticas (CTHs) de doadores não aparentados com HLA completamente idêntico apresenta resultados semelhantes em termos de eficiência. A probabilidade de identidade HLA de dois indivíduos selecionados aleatoriamente varia de 1:1.000.000 a 3.000.000 (dependendo da etnia do receptor). A solução para esse problema é criar registros internacionais multimilionários de doadores voluntários não aparentados. Em 2009, havia aproximadamente 15.000.000 de doadores voluntários não aparentados registrados em todo o mundo que estavam prontos para doar TCTH. O uso de TCTH com HLA incompatível não apresenta vantagens significativas em relação a TCTH sem HLA e com nível semelhante de incompatibilidade. A tecnologia de transplante de células-tronco hematopoiéticas isoladas do sangue do cordão umbilical é utilizada com eficácia em oncohematologia pediátrica.

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Procedimento de transplante de células-tronco hematopoiéticas

Para isolar células-tronco da medula óssea, 700-1500 ml (máximo de 15 ml/kg) de medula óssea são aspirados da crista ilíaca posterior do doador sob anestesia local ou geral. Para isolar células-tronco do sangue periférico, o doador recebe uma injeção de fatores de crescimento recombinantes (fator estimulador de colônias de granulócitos ou fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos) para estimular a proliferação e a mobilização das células-tronco, seguida de flebotomia padrão após 4 a 6 dias. A triagem celular por fluorescência é então realizada para identificar e isolar as células-tronco.

As células-tronco são infundidas por 1 a 2 horas através de um cateter venoso central de grosso calibre. No transplante de células-tronco hematopoiéticas para malignidades hematopoiéticas, o receptor recebe medicamentos imunossupressores [p. ex., ciclofosfamida 60 mg/(kg x dia) por via intravenosa durante 2 dias com irradiação corporal total, bussulfano 1 mg/kg por via oral 4 vezes ao dia durante 4 dias e ciclofosfamida sem irradiação corporal total] para induzir remissão e suprimir o sistema imunológico para prevenir a rejeição do enxerto. Regimes semelhantes são usados no transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, mesmo quando não indicado para a malignidade, para reduzir a incidência de rejeição e recidiva; tal regime não é indicado no transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas. Regimes imunossupressores não mieloablativos podem reduzir o risco de morbidade e mortalidade e são úteis em pacientes idosos, aqueles com comorbidades e aqueles suscetíveis aos efeitos enxerto versus tumor (p. ex., mieloma múltiplo).

Após o transplante, o receptor recebe fatores estimuladores de colônias para reduzir a duração da leucopenia pós-transplante, um tratamento profilático com medicamentos para proteção contra infecções e, no caso de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, um tratamento profilático com imunossupressores por até 6 meses (geralmente metotrexato e ciclosporina) para prevenir uma reação dos linfócitos T do doador às moléculas do MHC do receptor (doença do enxerto contra o hospedeiro - GVHD). Antibióticos de amplo espectro geralmente são suspensos, a menos que o paciente apresente febre. A enxertia do enxerto geralmente ocorre de 10 a 20 dias após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (mais cedo no caso de transplante de células-tronco do sangue periférico) e é determinada por uma contagem absoluta de neutrófilos superior a 500 x 106 ^/ L.

Complicações precoces graves (< 100 dias) incluem falha no enxerto, rejeição e DECH aguda. A falha no enxerto e a rejeição ocorrem em < 5% dos pacientes e são caracterizadas por pancitopenia persistente ou diminuição irreversível da contagem de células sanguíneas. O tratamento é feito com glicocorticoides por várias semanas.

A DECH aguda ocorre em receptores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, em 40% dos pacientes que recebem células de irmãos incompatíveis e em 80% dos pacientes que recebem células de doadores não aparentados. É caracterizada por febre, erupção cutânea, hepatite com hiperbilirrubinemia, vômitos, diarreia, dor abdominal (com possível desenvolvimento de obstrução intestinal) e perda de peso. Os fatores de risco incluem incompatibilidade de HLA e gênero; doador não aparentado; idade avançada do receptor, do doador ou ambos; sensibilização prévia do doador; e profilaxia inadequada para DECH. O diagnóstico é óbvio pela história e exame físico; o tratamento é com metilprednisolona 2 mg/kg por via intravenosa uma vez ao dia, aumentada para 10 mg/kg se não houver melhora em 5 dias.

Complicações tardias graves incluem GVHD crônica e recidiva da doença. A GVHD crônica pode ocorrer independentemente, desenvolver-se a partir da GVHD aguda ou aparecer após a resolução da GVHD aguda. A GVHD crônica geralmente começa de 4 a 7 meses após o transplante de células-tronco hematopoiéticas (o período pode variar de 2 meses a 2 anos). A GVHD crônica é observada em receptores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, em 35 a 50% dos receptores que receberam células de irmãos HLA compatíveis, 60 a 70% de doadores não relacionados. A doença afeta principalmente a pele (por exemplo, erupção liquenoide, esclerodermia) e membranas mucosas (por exemplo, ceratoconjuntivite seca, periodontite, reações liquenoides orogenitais), bem como o trato gastrointestinal e o fígado. A principal característica é a imunodeficiência; bronquiolite obliterante semelhante à observada no transplante de pulmão também pode se desenvolver. Em última análise, 20 a 40% dos pacientes morrem de GVHD; a mortalidade é maior com reações mais graves. O tratamento é opcional na doença mucocutânea; em condições mais graves, o tratamento é semelhante ao da DECH aguda. Utilizando anticorpos monoclonais ou separação mecânica, a depleção de células T no enxerto do doador alogênico reduz a incidência e a gravidade da DECH, mas também reduz o efeito enxerto versus tumor, o que pode aumentar a proliferação celular, melhorar a adesão ao enxerto e reduzir a taxa de recidiva. As taxas de recidiva são maiores com células-tronco hematopoiéticas (CTHs) alogênicas por esse motivo e porque células tumorais circulantes podem ser transplantadas. Células tumorais isoladas antes do transplante autólogo estão sendo estudadas ex vivo.

Em pacientes sem GVHD crônica, todos os imunossupressores podem ser descontinuados 6 meses após o transplante de células-tronco hematopoiéticas; portanto, complicações tardias são raras nesse grupo de pacientes.

Prognóstico do transplante de células-tronco hematopoiéticas

O prognóstico varia dependendo da indicação e do procedimento realizado. No geral, a doença recidiva em 40% a 75% dos receptores de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e em 10% a 40% dos receptores de transplante alogênico. As taxas de sucesso (medula óssea livre de células malignas) são de 30% a 40% em pacientes com linfoma sensível à quimioterapia recidivado e de 20% a 50% em pacientes com leucemia aguda em remissão; comparado à quimioterapia isoladamente, o transplante de células-tronco hematopoiéticas melhora a sobrevida em pacientes com mieloma múltiplo. As taxas de sucesso são menores em pacientes com doença mais avançada ou com cânceres sólidos reativos (por exemplo, câncer de mama, tumores de células germinativas). As taxas de recorrência são reduzidas em pacientes com GVHD, mas a mortalidade geral aumenta se a GVHD for grave. Terapia medicamentosa intensiva, profilaxia eficaz de GVHD, tratamento à base de ciclosporina e bons cuidados de suporte (por exemplo, antibióticos, profilaxia contra vírus herpes simplex e citomegalovírus) aumentam a sobrevida a longo prazo após o transplante de células-tronco hematopoiéticas sem recidiva.