Nefropatias hereditárias e metabólicas em crianças: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Malformações congênitas dos rins e do trato urinário representam até 30% do número total de anomalias congênitas na população. A nefropatia hereditária e a displasia renal são complicadas por insuficiência renal crônica já na infância e representam aproximadamente 10% de todos os casos de insuficiência crônica terminal em crianças e adultos jovens. É importante, na prática, identificar o "componente congênito" em cada caso específico. Existem abordagens fundamentalmente diferentes para o tratamento da nefropatia congênita e adquirida em crianças; as doenças renais adquiridas que se desenvolveram em paralelo às congênitas apresentam características específicas no curso, na abordagem do tratamento e no prognóstico; questões de prevenção da nefropatia congênita frequentemente requerem aconselhamento genético.

Do ponto de vista das manifestações clínicas, todas as nefropatias hereditárias e congênitas podem ser divididas em 7 grupos:

1. Anomalias anatômicas da estrutura do aparelho geniturinário: anomalias do número, posição e formato dos rins; anomalias da estrutura da pelve e cálices renais; anomalias do desenvolvimento dos ureteres, bexiga e uretra. Este grupo inclui anomalias dos vasos sanguíneos e linfáticos renais.
2. Anomalias na formação do tecido renal com deficiência de parênquima, ou hipoplasia renal - normonefrônica e oligonefrônica.
3. Anomalias da diferenciação renal, ou displasia:
   • formas acísticas - displasia total simples, displasia focal simples, displasia renal segmentar;
   • displasia cística - cisto cístico focal ou multilacunar, displasia cística total, rim multicístico, doença cística medular ou nefronoftise de Fanconi, displasia renal cortical;
   • doença renal policística total de dois tipos - doença policística autossômica dominante, ou tipo adulto, e doença policística autossômica recessiva, ou doença policística do tipo infantil;
   • doença renal policística cortical, ou rim glomerulocístico;
   • córtex microcístico, incluindo nefrose familiar congênita e nefrose do tipo finlandês.
4. Tubulopatias primárias e secundárias.

As tubulopatias primárias que se manifestam por lesão predominante dos túbulos proximais são acidose tubular renal tipo 2, glicinúria, melitúria renal, síndrome de De Toni-Debre-Fanconi, diabetes mellitus por fosfato e cistinúria. As tubulopatias primárias com lesão predominante dos túbulos distais e ductos coletores são acidose tubular renal tipo 1, diabetes insípido nefrogênico, pseudo-hiperaldosteronismo (síndrome de Lidl) e pseudo-hipoaldosteronismo. A nefronoftise de Fanconi é uma variante da tubulopatia que ocorre com lesão de todo o aparelho tubular.

As tubulopatias secundárias desenvolvem-se com patologia metabólica hereditária. Este amplo grupo inclui galactosemia, distrofia hepatocerebral (doença de Wilson-Konovalov), hipercalciúria familiar, distúrbios do metabolismo das purinas, hiperparatireoidismo primário, hipofosfatúria, glicogenoses, diabetes mellitus, xantinúria, síndrome de Lowe, oxalúria, tirosinose, doença de Fabry, frutosemia, doença celíaca e cistinose.

5. Nefrite hereditária: síndrome de Alport, nefrite crônica familiar sem surdez, nefrite com polineuropatia, hematúria benigna familiar.
6. Nefropatias e uropatias na estrutura das síndromes cromossômicas e monogênicas.
7. Tumor renal embrionário (tumor de Wilms).

Características comuns das nefropatias congênitas:

1. Histórico obstétrico patológico e gravidez patológica com um filho probando. O fato é que as manifestações fenotípicas de um gene (ou genes) patológico se manifestam sob a influência de fatores externos; a penetrância de genes patológicos aumenta sob influências externas desfavoráveis.
2. Geralmente detectado em idade precoce (até 6-7 anos).
3. Para a maioria dos tipos de patologia congênita, há um longo estágio compensado, portanto, detecções “acidentais” são típicas.
4. Durante um exame mais detalhado no estágio compensado, frequentemente é detectada uma diminuição precoce das funções tubulares parciais do néfron.
5. Sinais típicos de instabilidade das membranas celulares: aumento das concentrações de etanolamina, fosfatidiletanolamina e 2-aminoetilfosfonato no sangue, aumento das fosfolipases na urina, cristalúria. A frequência significativa desses distúrbios pode obviamente ser considerada uma manifestação de disembriogênese em nível subcelular.

As indicações para exame de crianças para nefropatias hereditárias e metabólicas são as seguintes.

1. Detecção de patologia renal em crianças pequenas (até 3-4 anos de idade).
2. Detecção “aleatória” de patologias na urina durante exames de rotina.
3. Detecção de patologia renal em uma família onde há pacientes com patologia renal, com formas precoces de hipertensão, com doenças crônicas dos órgãos digestivos, com obesidade, com defeitos auditivos e visuais.
4. Presença de anomalias congênitas de outros órgãos e sistemas (esqueleto, coração, vasos sanguíneos). Os sinais mais significativos para o diagnóstico da natureza congênita da nefropatia são a presença de mais de cinco estigmas chamados "menores" de disembriogênese, tendência à hipotensão arterial e cristalúria por oxalato de cálcio. Na presença de dois dos três fatores listados, a probabilidade de a nefropatia ser congênita ou de a doença adquirida do sistema urinário se desenvolver em decorrência de um defeito congênito ou hereditário é de 75%.

A grande maioria das variantes listadas de nefropatia congênita são raras, e há descrições únicas ou dezenas de casos documentados de forma confiável. Uma descrição detalhada de cada tipo de nefropatia hereditária pode ser encontrada na literatura especializada.

Um dos tipos clinicamente significativos de tubulopatias é um grupo de defeitos de transporte na reabsorção de bicarbonato, excreção de íons de hidrogênio ou ambos, definidos como acidose tubular renal (ATR).A prevalência de tais defeitos é desconhecida, mas é obviamente muito maior do que sua detecção. Variantes clínicas de distúrbios da função renal de regulação ácida em crianças são, na maioria dos casos, um defeito congênito (casos hereditários ou esporádicos). A acidose tubular renal em crianças nos primeiros meses de vida pode ser uma manifestação de imaturidade funcional dos rins. Deformidades ósseas que ocorrem devido à lixiviação compensatória de cálcio do tecido ósseo em resposta à acidose metabólica crônica são geralmente consideradas manifestações de raquitismo por deficiência de vitamina D e não são reconhecidas. Geralmente, na idade de 12 a 14 meses, ocorre a maturação dos sistemas enzimáticos responsáveis pela função de regulação ácida dos rins e a forma infantil de acidose tubular renal cura-se espontaneamente. Com uma série de doenças e intoxicações, formas secundárias de acidose tubular renal podem se desenvolver. A acidose tubular renal é uma acidose metabólica hiperclorêmica com valores normais de acidose tubular renal (déficit de ânions plasmáticos). A fórmula para acidose tubular renal baseia-se na ideia de eletroneutralidade plasmática. É derivado de um diagrama de Gamble simplificado e dá uma ideia da concentração de ânions residuais, ou seja, indetectáveis no plasma. Eles incluem sulfatos, fosfatos, lactato e ânions de ácidos orgânicos. Os valores normais de acidose tubular renal flutuam dentro de 12,0 ± 4,0 mmol/l. A acidose tubular renal em crianças é presumida quando a acidose metabólica é acompanhada por hipercloremia e valores normais de acidose tubular renal. Acidose metabólica com níveis elevados A acidose tubular renal está associada à formação excessiva ou excreção insuficiente de ânions, e não a um defeito tubular de acidificação. Essa variante ocorre na cetoacidose no contexto do diabetes mellitus, durante a inanição, na uremia, na intoxicação com metanol, tolueno, etilenoglicol, no desenvolvimento de um estado acidótico láctico devido à hipóxia e choque.

Com base nos sinais clínicos e fisiopatológicos, existem 3 tipos de acidose tubular renal:

• Tipo I - distal;
• Tipo II - proximal;
• O tipo III é uma combinação dos tipos I e II ou uma variante do tipo I e atualmente não é distinguido como uma forma separada;
• O tipo IV - hipercalêmico - é raro e ocorre quase exclusivamente em adultos.

A divisão aproximada mais simples da acidose tubular renal em variantes proximal e distal pode ser realizada pela avaliação da excreção de íons amônio. A variante proximal é acompanhada por um nível normal ou aumentado de excreção diária de NH4 _, e a variante distal, por sua diminuição. Acidose tubular renal proximal(Tipo II) - reabsorção prejudicada de bicarbonato nos túbulos proximais e limiar renal reduzido para excreção de bicarbonato. Formas isoladas de acidose tubular renal proximal primária são bastante raras. As descrições clínicas do tipo de acidose tubular renal proximal na literatura são muito diversas. Aparentemente, a acidose tubular renal tipo II, na esmagadora maioria, está associada a outros defeitos tubulares proximais. O sintoma mais evidente é o retardo do crescimento. Os pacientes não apresentam nefrocalciose nem urolitíase; deformidades semelhantes ao raquitismo são raramente observadas. Fraqueza muscular e patologia dos olhos e músculos extraoculares são possíveis.

Acidose tubular renal distal(Tipo I) é a forma mais comum de acidose tubular renal. O defeito consiste em uma violação da acidificação distal, na incapacidade do rim de reduzir o pH da urina abaixo de 5,5 sob carga de cloreto de amônio. Citoquimicamente, distinguem-se 4 variantes do distúrbio.

1. Ausência clássica, ou secretora, da enzima H-ATPase nas células intercaladas dos ductos coletores A. A enzima é responsável pela secreção de prótons.
2. A deficiência de gradiente se manifesta pela incapacidade de criar um gradiente de concentração de H entre a membrana luminal e o ambiente intracelular devido ao aumento da contracorrente de prótons já secretados. O rim retém a capacidade de aumentar a pressão parcial de CO₂ _na urina em sua alcalinização máxima e de acidificar a urina normalmente em resposta a uma carga de furasemida. Essa variante é algumas vezes considerada um defeito secundário devido à acidose intracelular do epitélio dos túbulos proximais, causando inicialmente um aumento na excreção de amônio, o que leva a danos nas estruturas distais e ao desenvolvimento da variante deficiente de gradiente da acidose tubular renal. Assim, a acidose tubular renal proximal e distal pode ser considerada como estágios inicial e tardio de um mesmo processo.
3. A variante dependente da proporção se manifesta pela incapacidade de manter a diferença de potencial transepitelial. Essa variante se manifesta por uma acidose metabólica persistente, porém leve; após a sobrecarga de bicarbonato, o gradiente de pressão parcial de CO2 no sangue e na urina _é muito pequeno.
4. Variante dependente de voltagem, na qual a hipercalemia ocorre devido à secreção prejudicada de potássio. Para diagnosticar essa variante em adultos, utiliza-se amilorida para inibir a secreção de íons potássio e hidrogênio, dependente de voltagem, e bumetamil para estimulá-la.

Os sinais clínicos mais típicos da acidose tubular renal tipo I são:Retardo significativo do crescimento; a deformação esquelética progride acentuadamente no período pré-puberal; poliúria é característica; hipocalemia com fraqueza muscular periodicamente crescente; hipercalciúria constante, nefrocalcinose e nefrolitíase levam ao desenvolvimento de insuficiência renal crônica. Morfologicamente, nefrite tubulointersticial crônica com desfecho em esclerose é determinada em adultos jovens. Perda auditiva neurossensorial é possível. Em todos os casos de acidose tubular renal, o programa de exames inclui necessariamente um audiograma. Acredita-se que em crianças com acidose tubular renal do tipo distal - quase sempre um defeito primário, geneticamente determinado. Casos familiares e esporádicos são possíveis. Supõe-se que a transmissão do defeito ocorra de acordo com o tipo autossômico dominante, mas o quadro clínico desenvolvido ocorre apenas em homozigotos. O tratamento da acidose tubular renal limita-se ao alívio da acidose crônica, prescrevendo misturas de citrato e bebidas alcalinas e prescrevendo cautelosamente vitamina D em dosagem individual para suprimir o hiperparatireoidismo secundário.

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