Micose fungóide

Micose fungoide é um linfoma de células T de baixo grau.

Uma característica desta doença é a lesão cutânea primária, que persiste por um longo período sem afetar os linfonodos e os órgãos internos. Estes últimos são afetados principalmente no estágio final da doença.

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Patomorfologia da micose fungoide

No estágio inicial da micose fungoide (eritematosa), o quadro histológico em muitos casos assemelha-se ao de dermatite subaguda ou crônica e eczema. Observam-se acantose, hiperceratose com descamação, pequena paraceratose focal, espongiose focal na camada espinhosa, às vezes com formação de vesículas subcórneas, exocitose de linfócitos e pequena distrofia hidropnica focal das células da camada basal. Na derme, há pequenos infiltrados de linfócitos, principalmente perivasculares, com uma mistura de histiócitos, um pequeno número de plasmócitos e eosinófilos. Em um exame mais detalhado, linfócitos com núcleos cerebriformes (células de Sézary ou Lutzner) podem ser encontrados no infiltrado, embora em pequenas quantidades.

No estágio de placa, a epiderme geralmente apresenta acantose pronunciada e microabcessos de Potrier característicos desta doença, localizados em suas várias camadas. A exocitose de células mononucleares é observada tanto na epiderme quanto no epitélio dos folículos pilosos, com acúmulo de substância munosa neste último. A proliferação está localizada principalmente em listras, às vezes difusamente. O epidermotropismo pronunciado é acompanhado por distrofia hidrópica das células da camada basal e perda de clareza da zona da membrana basal. A derme subepidérmica é edematosa, com sinais de proliferação de vênulas pós-capilares. Frequentemente, a proliferação se estende a partes mais profundas da derme. É de natureza polimórfica, consiste principalmente de linfócitos pequenos e médios, parcialmente com núcleos cerebriformes, imunoblastos e histiócitos, entre os quais estão linfoplasmocitoides e plasmócitos com uma mistura de granulócitos eosinofílicos. Células grandes binucleares únicas do tipo Hodgkin também podem ser observadas. Linfócitos com núcleos cerebriformes característicos estão localizados individualmente ou em grupos. Os imunoblastos são células maiores com citoplasma basofílico maciço, núcleos arredondados e nucléolo central. A análise química enzimática revelou fagócitos mononucleares com propriedades monocíticas e histiocíticas no infiltrado, e a análise imunocitoquímica revelou um número significativo de células com marcadores de linfócitos T - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, receptor de células T alfa-beta+, o que nos permite considerar a micose fungoide como um linfoma T-helper da pele. No entanto, na prática, variantes T-supressoras (CD4-, CD8+) ou (CD4-, CD8-) são ocasionalmente encontradas.

No estágio tumoral da doença, observa-se um infiltrado difuso por toda a espessura da derme, com envolvimento do tecido adiposo subcutâneo no processo. O proliferado pode penetrar na epiderme, causando sua atrofia, destruição e ulceração. A composição do proliferado correlaciona-se diretamente com o grau de progressão do tumor e, consequentemente, com a gravidade do curso da micose fungoide. Assim, com um curso mais longo e relativamente benigno, contém um grande número de fibroblastos, embora existam muitos linfócitos atípicos, entre os quais existem células gigantes semelhantes às células de Berezovsky-Sternberg, causando semelhança com a linfogranulomatose. Com um curso rápido e grave, desenvolve-se um infiltrado monomórfico, constituído principalmente por células como imunoblastos, linfoblastos e grandes formas anaplásicas.

A forma eritrodérmica de Hallopeau-Besnier apresenta a aparência de dermatite esfoliativa generalizada. O quadro histológico assemelha-se ao da fase eritematosa da forma clássica da micose fungoide, porém é mais pronunciado. Observa-se acantose significativa e proliferação extensa e densa contendo grande número de linfócitos com núcleos cerebriformes. Observa-se proliferação pronunciada de vênulas pós-capilares.

A forma de Vidal-Broca demble é bastante rara, clinicamente caracterizada pelo aparecimento de nódulos tumorais em pele inalterada, sem estágios eritematosos e em placas anteriores. Neste caso, o diagnóstico é feito somente após exame histológico. As alterações são semelhantes às da forma maligna do estágio tumoral da micose fungoide.

Histogênese

As células que proliferam na micose fungoide são linfócitos T com graus variados de diferenciação, desde uma célula-tronco até um linfócito maduro, com fenótipo T-helper. Nos estágios finais da micose fungoide, algumas dessas células podem perder seu caráter T-helper e adquirir um fenótipo mais imaturo.

A atividade proliferativa dos linfócitos está diretamente relacionada à participação da epiderme nesse processo. O tecido epitelial da pele é um sistema funcional ativo que desempenha uma série de funções imunológicas independentes e, ao mesmo tempo, está em interação próxima e necessária para a resposta imune com outras estruturas imunocompetentes da pele, incluindo os linfócitos. Os queratinócitos são capazes de perceber sinais de antena, iniciar uma resposta imune, influenciar os processos de ativação, proliferação e diferenciação de linfócitos T e interagir funcionalmente com outras células da pele. A interação linfoepitelial é realizada como resultado do contato direto de queratinócitos e linfócitos usando estruturas imunes complementares na superfície do citoplasma e citocinas, algumas das quais são produzidas por células epidérmicas. Um papel importante nesses processos pertence à expressão de antígenos HLA-DR imunoassociativos, moléculas de adesão intercelular - integrinas bE 7, dependentes da produção de interferon gama. Foi encontrada uma relação direta entre o nível de interferon gama e a gravidade das manifestações clínicas na MLC. O segundo fator importante que regula a interação linfoepitelial é o sistema de citocinas e fatores de crescimento. O fator que desencadeia a secreção de uma cascata de citocinas envolvidas nos processos de inflamação e proliferação na pele é o fator de necrose tumoral. Este último, em particular, estimula a produção de IL-1, idêntica em suas propriedades ao fator de ativação de timócitos epidérmicos, responsável pelo processo de diferenciação extratímica de linfócitos T na pele e possuindo quimiotaxia em relação aos linfócitos, facilitando sua migração para as lesões na pele, o que se reflete nos fenômenos morfológicos de exocitose e microabscessos de Potrier. A IL-6 tem um foco semelhante.

A IL-1 estimula a produção de IL-2, um fator de proliferação de células T. A expressão intensiva de IL-2 nas membranas de linfócitos em proliferação (CD25) pode servir como um indicador seguro da transformação de um processo menos maligno em um mais maligno. Além da IL-2, a IL-4 tem um efeito estimulante; seus produtores, juntamente com os linfócitos Th2, são linfócitos clonais malignos, e sua produção está associada a gamopatias e ao aumento do conteúdo de granulócitos eosinofílicos nas lesões. À medida que o processo se desenvolve na pele, forma-se um equilíbrio dinâmico entre a influência mútua dos linfócitos clonais e o sistema de vigilância antitumoral, que, em última análise, determina o curso do processo patológico. Linfócitos citotóxicos, células assassinas naturais e macrófagos da pele estão incluídos no sistema de vigilância imunológica. Entre estas últimas, um papel importante pertence às células de Langerhans, que realizam a ativação antígeno-específica dos linfócitos T, sua diferenciação e proliferação, bem como a estimulação de linfócitos citotóxicos. Células dendríticas semelhantes a macrófagos com fenótipo CD1a e CD36 também participam da vigilância antitumoral, ativando linfócitos T reativos. Em estágios iniciais, o perfil de citocinas é determinado por linfócitos Thl reativos que sintetizam fator de necrose tumoral, IL-2 e gama-interferon. À medida que o clone de linfócitos Th2 tumorais aumenta, a produção de IL-4 e IL-10 aumenta, as quais têm um efeito inibitório sobre os linfócitos Thl e as células natural killer, contribuindo assim para a progressão do tumor. Isso também pode ser facilitado por uma diminuição na sensibilidade das células tumorais ao fator de crescimento transformador - b, que tem um efeito inibitório sobre sua proliferação. O estágio tumoral da micose fungoide é caracterizado pela expressão pronunciada de IL-10 por células clonais e baixa expressão de γ-interferon.

Assim, a proliferação maligna é baseada em uma violação da diferenciação extratímica de linfócitos T sob a influência de fatores proto-oncogênicos, em particular retrovírus HTLV-I modificados com certas violações de interações celulares imunes mediadas pela expressão de receptores específicos, moléculas de adesão e citocinas.

Sintomas de micose fungoide

A micose fungoide é menos comum que o linfoma de Hodgkin e outros tipos de linfoma não Hodgkin. A micose fungoide tem um início insidioso, frequentemente se manifestando como uma erupção cutânea crônica com coceira e difícil de diagnosticar. Começando localmente, pode se espalhar, afetando a maior parte da pele. As lesões são semelhantes a placas, mas podem se manifestar como nódulos ou úlceras. Posteriormente, desenvolvem-se danos sistêmicos aos linfonodos, fígado, baço e pulmões, e se somam manifestações clínicas sistêmicas, que incluem febre, suores noturnos e perda de peso inexplicável.

Síndrome da pele granulomatosa "flácida"

Na classificação da EORTC, é classificado na seção de variantes de micose fungoide. É uma forma muito rara de linfoma de células T, na qual a proliferação de linfócitos clonais é combinada com degeneração pronunciada das fibras de colágeno. Clinicamente, formações infiltradas maciças de excesso de pele sem elasticidade formam-se em grandes dobras.

A patomorfologia é caracterizada por proliferações densas e difusas de linfócitos pequenos e grandes com núcleos cerebriformes e pela presença de células gigantes multinucleadas com fenótipo de macrófago (CD68 e CD14). A coloração para fibras elásticas revela uma ausência praticamente completa de fibras elásticas. O prognóstico para esta forma de linfoma é desconhecido, mas observações de sua transformação em linfogranulomatose já foram descritas.

Formas de micose fungoide

Existem três formas de micose fungoide: a forma clássica de Alibert-Bazin, a forma eritrodérmica de Hallopeau-Besnier, a forma d'emble de Vidal-Broca e a variante leucêmica, conhecida como síndrome de Sézary.

A forma clássica de Aliber-Bazin é clínica e histologicamente dividida em três estágios: eritematoso, em placa e tumoral, embora elementos morfológicos característicos de um ou outro estágio possam existir simultaneamente.

Na fase eritematosa, observa-se polimorfismo de erupções cutâneas, que se assemelha a diversas dermatoses (eczema, psoríase, parapsoríase, dermatite seborreica, neurodermatite e eritrodermia de diversas origens). Há focos eritematosos dispersos ou mesclados, bem como eritematoescamosos, vermelho-azulados e com coceira intensa.

O estágio de placa é caracterizado pela presença de múltiplas placas infiltradas, bem definidas, de tamanhos e densidades variados, com superfície semelhante à de um cogumelo, de coloração vermelho-escura ou azulada, frequentemente afundadas no centro, com formação de figuras em forma de anel e, quando se fundem, policíclicas. Com a regressão, ocorrem alterações poiquilodérmicas.

No terceiro estágio, junto com os elementos listados acima, aparecem nódulos de coloração vermelho-escura com tonalidade azulada, que se desintegram rapidamente com a formação de lesões ulcerativas profundas.

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Diagnóstico de micose fungoide

O diagnóstico é baseado na biópsia de pele, mas a histologia pode ser questionável nos estágios iniciais devido à ausência de células do linfoma. As células malignas são células T maduras (T4, T11, T12). Microabscessos são característicos e podem aparecer na epiderme. Em alguns casos, é detectada uma fase leucêmica chamada síndrome de Sézary, caracterizada pelo aparecimento de células T malignas com núcleos convolutos no sangue periférico.

O estadiamento da micose fungoide é feito por meio de tomografia computadorizada e biópsia de medula óssea para avaliar a extensão da lesão. Se houver suspeita de envolvimento de órgãos viscerais, pode ser realizada uma PET.

O diagnóstico diferencial da micose fungoide em estágios iniciais é muito difícil, pois não há critérios inequívocos. Prevalece uma ampla gama de alterações inespecíficas, encontradas em dermatite de contato, noirodermatite, parapsoríase, psoríase e eritrodermia. Os microabscessos de Potrier, que também podem ser observados em dermatite de contato, líquen simples crônico e várias outras formas de linfomas cutâneos, nem sempre são patognomônicos. Em casos de polimorfismo do proliferante na fase tumoral, é necessário diferenciá-lo da linfogranulomatose e, em caso de proliferante monomórfico, de linfomas de outro tipo. Nesses casos, é necessário levar em consideração os dados clínicos.

Alterações nos linfonodos na micose fungoide são bastante comuns. Seu aumento é um sinal precoce de micose fungoide. Segundo L. L. Kalamkaryan (1967), o aumento dos linfonodos no estágio I da doença é observado em 78% dos casos, mas no estágio II - em 84%, no estágio III - em 97% e na forma eritrodérmica - em 100%. No estágio I, desenvolve-se neles um quadro de alterações reativas inespecíficas - a chamada linfadenite dermatopática, que se caracteriza pela expansão da zona paracortical, onde macrófagos contendo melanina e lipídios em seu citoplasma estão localizados entre os linfócitos. No estágio II da doença, infiltrados focais são determinados na zona paracortical, um número aumentado de linfócitos, incluindo aqueles com núcleos cerebriformes. Existem muitas células reticulares, basófilos plasmáticos e teciduais, bem como granulócitos eosinofílicos. Mitoses patológicas são encontradas. No estágio tumoral, há apenas pequenas áreas com estrutura linfonodal preservada (zona B), enquanto a zona paracortical é completamente preenchida por linfócitos atípicos com núcleos cerebriformes e histiócitos. Às vezes, são encontradas células de Sternberg-Reed multinucleadas.

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Tratamento da micose fungoide

Altamente eficazes são a radioterapia acelerada por feixe de elétrons, que absorve a energia nos 5 a 10 mm externos do tecido, e o tratamento local com mostarda nitrogenada. Fototerapia e glicocorticoides locais podem ser usados para tratar as placas. A terapia sistêmica com agentes alquilantes e antagonistas do folato resulta em regressão temporária do tumor, mas esses métodos são utilizados quando outras terapias falharam, após recidiva ou em pacientes com lesões extranodais e/ou extracutâneas documentadas.

A fototerapia extracorpórea em combinação com quimiossensibilizadores demonstra eficácia moderada. Promissores em termos de eficácia são os inibidores da adenosina desaminase, fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina.

Prognóstico para micose fungoide

A maioria dos pacientes é diagnosticada após os 50 anos. A expectativa de vida média após o diagnóstico é de cerca de 7 a 10 anos, mesmo sem tratamento. A sobrevida dos pacientes depende do estágio em que a doença é detectada. Pacientes que receberam terapia no estágio IA da doença têm uma expectativa de vida semelhante à de pessoas da mesma idade, sexo e raça que não têm micose fungoide. Pacientes que receberam tratamento no estágio IIB da doença têm uma taxa de sobrevida de cerca de 3 anos. Pacientes com micose fungoide tratados no estágio III da doença têm uma taxa de sobrevida média de 4 a 6 anos, e no estágio IVA ou IVB (lesões extranodais) a taxa de sobrevida não excede 1,5 ano.