Linfomas não-Hodgkin

Os linfomas não-Hodgkin são um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pela proliferação monoclonal de células linfóides malignas em zonas linforatociculares, incluindo linfonodos, medula óssea, baço, fígado e GIT.

A doença geralmente é manifestada por linfadenopatia periférica. No entanto, em algumas formas, não há aumento nos gânglios linfáticos, mas há linfócitos anormais no sangue circulante. Em contraste com o linfoma de Hodgkin, a doença é caracterizada pela disseminação do processo no momento do diagnóstico. O diagnóstico é baseado nos resultados de uma biópsia do linfonodo ou medula óssea. O tratamento inclui a radiação e / ou a quimioterapia, o transplante de células estaminais é geralmente realizado como terapia de resgate para remissão incompleta ou recaída da doença.

O linfoma não-Hodgkin é mais comum do que o linfoma de Hodgkin. Em termos de freqüência de ocorrência nos EUA, ocupa o lugar 6 entre os outros tipos de câncer, e cerca de 56 mil novos casos de linfomas não-Hodgkin são registrados anualmente entre todas as faixas etárias. No entanto, o linfoma não-Hodgkin não é uma doença, mas uma categoria completa de neoplasias malignas linfoproliferativas. A taxa de incidência aumenta com a idade (a idade média é de 50 anos).

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Causas de linfomas não-Hodgkin

A maioria dos linfomas não-Hodgkin (80 a 85%) são derivados de células B, caso contrário a fonte do tumor é células T ou assassinos naturais. Em todos os casos, a fonte é as células progenitoras precoces ou maduras.

A causa dos linfomas não-Hodgkin é desconhecida, embora, como na leucemia, existam sinais convincentes da natureza viral da doença (por exemplo, leucemia de células T / vírus do linfoma humano, vírus Epstein-Barr, HIV). Os factores de risco para o desenvolvimento de linfoma de não-Hodgkin são a imunodeficiência (secundário imunossupressão pós-transplante, SIDA, doenças imunitárias primárias, a síndrome do "olho seco", RA), infecção de Helicobacter pylori, a exposição a certos químicos, tratamento prévio de linfoma de Hodgkin. Os linfomas não-Hodgkin são a segunda doença oncológica mais freqüente em pacientes infectados pelo HIV, em muitos pacientes primários, a AIDS é determinada pelo linfoma. Reorganizar C-tus é característico de alguns linfomas associados à AIDS.

Leucemias e linfomas não-Hodgkin têm muitos sintomas comuns, uma vez que tanto com esta como outras patologias ocorre a proliferação de linfócitos ou seus precursores. Em alguns tipos de linfomas não-Hodgkin, um quadro clínico semelhante à leucemia com linfocitose periférica e comprometimento da medula óssea é encontrado em 50% das crianças e 20% dos adultos. O diagnóstico diferencial pode ser difícil, mas geralmente em pacientes com envolvimento de muitos linfonodos (especialmente o mediastinapnyh), um pequeno número de células anormais circulantes e formas explosivas na medula óssea (<25%) é diagnosticada com linfoma. A fase de leucemia geralmente se desenvolve com linfomas agressivos, com exceção do linfoma de Burkitt e linfomas linfoblásticos.

A hipogamaglobulinemia, causada por um declínio progressivo na produção de imunoglobulinas, ocorre em 15% dos pacientes e pode predispor ao desenvolvimento de infecções bacterianas graves.

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Sintomas de linfomas não-Hodgkin

Em muitos pacientes, a doença manifesta a linfadenopatia periférica assintomática. Os nódulos linfáticos alargados são elásticos e móveis, depois se fundem em conglomerados. Alguns pacientes têm doença localizada, mas a maioria tem múltiplas áreas de dano. A linfadenopatia mediastinal e retroperitoneal pode ser a causa de sintomas de compressão em vários órgãos. As lesões extranodais podem dominar o quadro clínico (por exemplo, lesões gástricas podem simular câncer, o linfoma do intestino pode causar síndrome de má absorção, em pacientes com HIV, o SNC é freqüentemente afetado).

A pele e os ossos foram inicialmente afetados em 15% dos pacientes com linfomas agressivos e 7% com linfomas indolentes. Às vezes, pacientes com um processo pronunciado na cavidade abdominal ou torácica desenvolvem uma ascite quilólica ou derrame pleural causada pela obstrução dos ductos linfáticos. Perda de peso, febre, suores noturnos e astenia indicam uma doença disseminada. Os pacientes também podem ter esplenomegalia e hepatomegalia.

Dois recurso são típicos com NHL e rara na doença de Hodgkin: pode ocorrer hiperemia e edema da face e pescoço devido à compressão da veia cava superior (síndrome da veia cava superior ou mediastinal-th síndrome superior), retroperitoneal ureteral compressão e / ou linfonodos pélvicos dá o fluxo de urina através do ureter e pode levar à insuficiência renal secundária.

A anemia está inicialmente presente em 33% dos pacientes e se desenvolve gradualmente na maioria dos pacientes. A anemia pode ser causada pelo seguinte: hemorragia com linfoma do trato digestivo com ou sem trombocitopenia; hipersplenismo ou anemia hemolítica positiva de Coombs; infiltração da medula óssea por células de linfoma; Mielupressão causada por quimioterapia ou radioterapia.

O linfoma / leucemia de células T (associado ao HTLV-1) tem um início agudo, um curso clínico violento com infiltração da pele, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e leucemia. As células de leucemia são células T malignas com núcleos alterados. A hipercalcemia freqüentemente ocorre, associou-se mais a fatores humorais do que ao dano ósseo.

Pacientes com linfoma anaplásico de células grandes apresentam lesões cutâneas progressivamente progressivas, adenopatia e lesão de órgãos viscerais. Esta doença pode ser confundida com linfoma de Hodgkin ou metástase de câncer indiferenciado.

Estadiamento do linfoma não-Hodgkin

Embora às vezes se localizem linfomas não Hodgkin localizados, geralmente no momento do diagnóstico, a doença tem um caráter disseminado. Os exames necessários para o estadiamento são CT do tórax, abdome e pelve, PET e biópsia da medula óssea. O estadiamento final de linfomas não-Hodgkin, como o linfoma de Hodgkin, é baseado em dados clínicos e histológicos.

Classificação dos linfomas não-Hodgkin

A classificação dos linfomas não-Hodgkin continua a evoluir, refletindo novos conhecimentos sobre a natureza celular e a base biológica dessas doenças heterogêneas. O mais comum é a classificação da OMS, que reflete o imunofenotipo, genótipo e citogenética das células; há outra sistematização de linfomas (por exemplo, a classificação de Lyons). Os mais novos tipos de linfomas incluídos na classificação da OMS são os tumores linfóides associados às mucosas; linfoma, culas do manto (especialmente de linfoma difuso de células pequenas clivadas) e linfoma anaplásico de células grandes, doença heterogénea em 75% dos casos que ocorrem em células-T, 15% - de células B em 10% dos casos - não classificável. No entanto, apesar da variedade de tipos de linfomas, seu tratamento geralmente não é diferente, além de tipos individuais de linfomas de células T.

Os linfomas geralmente são divididos em indolentes e agressivos. Os linfomas indolentes progridem lentamente e "respondem" à terapia, mas são incuráveis. Os linfomas agressivos progridem rapidamente, mas "respondem" à terapia e geralmente são curáveis.

Em crianças, os linfomas não-Hodgkin são quase sempre agressivos. Os linfomas foliculares e outros indolentes são muito raros. O tratamento de linfomas agressivos (Burkitt, células difusas grandes de células B e linfoma linfoblástico) requer abordagens especiais em relação ao envolvimento de zonas como o trato gastrointestinal (especialmente na parte terminal do íleo); membranas cerebrais e outros órgãos (como o cérebro, testículos). Também é necessário levar em consideração o possível desenvolvimento dos efeitos colaterais da terapia, como tumores secundários malignos, complicações cardiorrespiratórias e a necessidade de preservar a fertilidade. Atualmente, os trabalhos de pesquisa visam abordar essas questões, bem como estudar o desenvolvimento do processo tumoral no nível molecular, fatores prognósticos para o linfoma infantil.

Subtipos de linfoma não-Hodgkin (classificação da OMS)

Tumores de células B

Tumores de células T e NK

Dos precursores das células B Leucemia / linfoma linfoblástico B de progenitores de células B De células B maduras Leucemia linfocítica crônica de células B / linfoma linfocítico de células pequenas. Leucemia prolymphocytic das células B. Linfoma linfoplasmocítico. Linfoma de células B a partir das células da zona marginal do baço. Leucemia de células peludas. Mieloma plasmocinético / plasmocitoma. Linfoma de células B extranodais da zona marginal do tecido linfóide (linfoma MALT). Linfoma de células B nodal de células na zona marginal. Linfoma folicular. Linfoma das células da zona do manto. Diffuse linfomas grandes de células B. (incluindo linfoma mediastinal de células B de células grandes, principalmente linfoma exsudativo). Linfoma de Burkitt

De progenitores de células T Leucemia / linfoma linfoblástico-T de progenitores de células T. De células T maduras Leucemia pro-hematológica de células-T. Leucemia de células T de grandes células brancas granulares. Leucemia agressiva de células NK. Leucemia de células T / linfoma adulto (HTLV1-positivo). Linfoma de célula 1MKD extranodal, tipo nasal. Linfoma de células T hepatoesplênicas. Linfoma de células T subcutâneo tipo panniculite. Micosis de cogumelos / síndrome de César. Linfoma anaplásico de células grandes de células T / NK, tipo cutâneo primário. Linfoma de células T periféricas, não específico. Linfoma de células T angioimuno-musculares

MALT - tecido linfóide associado a mucosas.

NK é um assassino natural.

HTLV 1 (vírus da leucemia de células T humanas 1) é um vírus 1 da leucemia de células T humanas.

Agressivo.

Indolente.

Indolente, mas rapidamente progressivo.

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Diagnóstico de linfomas não-Hodgkin

O linfoma não-Hodgkin é suspeitado em pacientes com linfadenopatia indolor ou quando a adenopatia do mediastino é detectada durante a radiografia de tórax de rotina. Linfadenopatia indolor pode resultar de mononucleose infecciosa, toxoplasmose, infecção por citomegalovírus ou leucemia.

Os dados de raios-X podem ser semelhantes ao câncer de pulmão, sarcoidose ou tuberculose. Menos frequentemente, a doença é detectada em conexão com a linfocitose no sangue periférico e a presença de sintomas inespecíficos. Nesses casos, um diagnóstico diferencial é feito com leucemia, uma infecção causada pelo vírus Epstein-Barr e pela síndrome de Duncan.

A radiografia do tórax é realizada se não tiver sido realizada de antemão, bem como a biópsia do nódulo linfático, se a linfadenopatia for confirmada em uma varredura CG ou PET. Se houver ganglios linfáticos mediastinais ampliados, o paciente deve ser submetido a uma biópsia do nódulo linfático sob o controle de CG ou mediastinoscopia. Os seguintes testes são rotineiramente realizados: exame de sangue geral, fosfatase alcalina, testes funcionais renais e hepáticos, LDH, ácido úrico. Outros exames são realizados com base em dados preliminares (por exemplo, MRI com sintomas de compressão da medula espinhal ou anormalidades do SNC).

Os critérios histológicos para a biópsia são a violação da estrutura normal do nódulo linfático e a invasão da cápsula, bem como a detecção de células tumorais características no tecido adiposo adjacente. A imunofenotipagem determina a natureza das células, identifica subtipos específicos e ajuda a determinar o prognóstico e as táticas de manejo do paciente; estes estudos também devem ser realizados em células do sangue periférico. A presença de antígeno panelocítico CD45 ajuda a excluir o câncer metastático, que é freqüentemente encontrado no diagnóstico diferencial de tipos de câncer indiferenciados. A determinação do antígeno leucocitário total e o rearranjo do gene (documentos B ou T-clonalidade celular) é necessariamente realizado em tecidos fixos. Estudos citogenéticos e citometria de fluxo requerem espécimes de biópsia fresca.

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Tratamento de linfomas não-Hodgkin

O tratamento do linfoma não-Hodgkin varia consideravelmente dependendo do tipo de linfoma celular, e existem muitos programas de tratamento que não nos permitem deter-nos sobre o tratamento detalhado. Abordagens fundamentalmente diferentes para a terapia de estádios localizados e disseminados de linfoma, bem como linfomas agressivos e indolentes.

A forma localizada do linfoma não Hodgkin (estádios I e II)

O diagnóstico de linfoma indolente raramente é estabelecido no estágio da lesão localizada, mas na presença de tal lesão, a radioterapia regional pode levar à remissão de longo prazo. No entanto, mais de 10 anos após a radioterapia, a doença pode se repetir.

Cerca de metade dos pacientes com linfomas agressivos são detectados no estágio de lesões localizadas, nas quais a poliquimioterapia em combinação com radioterapia regional ou sem ela é geralmente efetiva. Os pacientes com linfomas linfoblásticos ou linfoma de Burkitt, mesmo com lesões localizadas, devem ser tratados com regimes de poliquimioterapia intensivos com prevenção do envolvimento do SNC. Pode ser necessária terapia de suporte (com linfoma linfoblástico), mas a recuperação completa é possível.

A forma comum de linfoma não-Hodgkin (III e IV)

Existem diferentes abordagens para a terapia de linfomas indolentes. Pode ser aplicada uma abordagem de "relógio e espera", terapia com um medicamento alquilante ou uma combinação de 2 ou 3 medicamentos de quimioterapia. A escolha das táticas de tratamento baseia-se em uma série de critérios, incluindo idade, estado geral, prevalência da doença, tamanho do tumor, variante histológica e a eficácia esperada do tratamento. Rituximab eficaz (anticorpos anti-CD20 para células B) e outros fármacos biológicos que são utilizados em combinação com quimioterapia ou em monoterapia. Promissores são relatos recentes sobre o uso de anticorpos conjugados com radioisótopos. Embora a sobrevivência dos pacientes possa ser estimada em anos, o prognóstico a longo prazo é desfavorável devido à ocorrência de recidivas tardias.

Para pacientes com linfomas agressivos de células B (por exemplo, linfoma difuso de células B de células grandes), a combinação padrão é R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona). A regressão completa da doença ocorre em mais de 70% dos pacientes e depende da categoria de risco (definida pela MPI). Mais de 70% dos pacientes com resposta completa ao tratamento se recuperam, as recorrências 2 anos após a conclusão do tratamento são raras.

A eficácia do transplante autólogo na primeira linha de terapia está sendo estudada. De acordo com o MPI, pacientes com alto risco podem ser selecionados para tratamento com regimes com intensificação da dose. No presente momento, está sendo estudado se essa tática terapêutica aumenta as chances de uma cura. Pacientes individuais com linfoma de células na zona do manto também podem ser candidatos para este tipo de terapia.

Recaída do linfoma agressivo

A primeira recaída após a primeira linha de terapia é quase sempre tratada usando transplante autólogo de células-tronco. Os pacientes devem ter menos de 70 anos de idade com um estado geral satisfatório, responder a quimioterapia padrão e ter o número necessário de células-tronco CD34 + coletadas (a cerca é feita a partir de sangue periférico ou medula óssea). A terapia mieloablativa de consolidação inclui quimioterapia com ou sem radioterapia. A viabilidade de utilizar a imunoterapia (por exemplo, rituximab, vacinação, IL-2) após a conclusão da quimioterapia está sendo estudada.

Com o transplante alogênico, as células estaminais são coletadas de um doador compatível (irmão, irmã ou doador independente não relacionado). O transplante alogênico proporciona um duplo efeito: a restauração da hematopoiese normal e o efeito "enxerto contra doença".

A recuperação é esperada em 30-50% dos pacientes com linfomas agressivos sujeitos a terapia mieloablativa. Com linfomas indolentes, a recuperação após o transplante autólogo é duvidosa, embora a remissão possa ser alcançada com mais freqüência do que com terapia paliativa isolada. A mortalidade dos pacientes após a aplicação do regime mieloablativo é de 2 a 5% após transplante autólogo e cerca de 15% após alogênico.

As conseqüências da quimioterapia padrão e de alta dose são tumores secundários, mielodisplasia e leucemia mieloblástica aguda. A quimioterapia combinada com radioterapia aumenta esse risco, embora a incidência dessas complicações não exceda 3%.

Prognóstico de linfomas não-Hodgkin

O prognóstico para pacientes com linfoma de células T é geralmente pior do que para pacientes com linfomas de células B, embora o uso de novos programas de tratamento intensivo melhore o prognóstico.

A sobrevivência também depende de muitos fatores. O Índice Prognóstico Internacional (IPI) é freqüentemente usado em linfomas agressivos. Baseia-se em 5 fatores de risco: idade acima de 60 anos, baixo estado geral [de acordo com o ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], aumento da LDH, lesões extranodais, estágio III ou IV. A eficácia do tratamento se deteriora com o aumento do número de fatores de risco; A sobrevivência real também depende do tipo celular do tumor, por exemplo, no linfoma de células grandes, a sobrevivência de 5 anos em pacientes com 0 ou 1 fator de risco é de 76%, enquanto em pacientes com 4 ou 5 fatores de risco, apenas 26%. Normalmente, pacientes com dois fatores de risco devem ser submetidos a um tratamento mais agressivo ou experimental. Em linfomas indolentes, é utilizado um índice prognóstico internacional modificado para o linfoma folicular (FLIPI).