Hepatite G

A hepatite viral G é uma infecção viral com mecanismo de transmissão parenteral, ocorrendo de forma assintomática.

Código CID-10

Não criptografado.

Epidemiologia da Hepatite G

Dados epidemiológicos e observações clínicas mostram que a hepatite G viral é uma infecção com mecanismo parenteral de transmissão do patógeno. Já foi estabelecido que o RNA do VHG é frequentemente detectado em indivíduos submetidos a transfusões de sangue e intervenções parenterais (detectado em 20,8% dos examinados). O RNA do VHG é raramente detectado em doadores voluntários (1,3%) e muito mais frequentemente em doadores regulares (12,9%). Nesse caso, o patógeno é transmitido pelo sangue ou seus derivados. Em testes com plasma comercial para a preparação de hemoderivados, coletado em diferentes países, o RNA do VHG foi detectado em 7% a 40% das amostras de plasma.

O HGV é disseminado sem diferenças significativas de idade ou gênero: na Alemanha - 2-4,7% da população, na Rússia - 3,3-8, na França - 2-4,2, na Itália - 1,5, na Espanha - 3, na Holanda - 0,1-1,5, no Japão - 0,9, em Israel - 5, na África do Sul - 20, nos EUA - 1,5-2%.

O vírus é transmitido exclusivamente por via parenteral. A detectabilidade do RNA do VHG está associada a transfusões de sangue e a uma rica história parenteral. Em dependentes de drogas intravenosas, o vírus é detectado em 24% dos casos. Em pacientes em hemodiálise, a frequência de detecção do vírus varia de 3,2 a 20%. Em doadores de sangue voluntários nos Estados Unidos, a proporção de infecção por VHG é de 1 a 2%, o que é considerado um número muito alto. Por exemplo, a detecção de VHB e VHC na população dos EUA é significativamente menor. De acordo com pesquisadores nacionais, o vírus da hepatite G é detectado em doadores de sangue com uma frequência de 3,2 a 4%, em pacientes em hemodiálise - em 28, em pacientes somáticos - em 16,7, em pacientes com infecção por VHC - em 24,2, em pacientes com hemofilia - em 28% dos casos.

Há evidências da existência de vias de transmissão sexual e vertical da infecção. De acordo com C. Trepo et al. (1997), a frequência de viremia de HG na França entre aqueles que sofrem de doenças sexualmente transmissíveis (sífilis, infecção pelo HIV, clamídia) é de 20, 19 e 12%, respectivamente, o que acabou sendo maior do que na população como um todo. K. Stark et al (1996) citam dados de que a frequência de detecção do RNA do HGV em homossexuais e bissexuais que não usam drogas na Alemanha é de 11%, o que é maior do que na população como um todo; ao mesmo tempo, a frequência de detecção do RNA do HGV foi maior em pessoas com um número maior de parceiros sexuais. A existência de uma via de transmissão vertical do HGV está atualmente em estudo. Dados da literatura mostram que, em crianças nascidas de mães positivas para HGV, o RNA do HGV é detectado em 33,3-56% dos casos, e a transmissão do vírus não depende do título de RNA do HGV no soro sanguíneo da mãe. Ao mesmo tempo, crianças nascidas de parto operatório (cesárea) apresentaram resultado negativo para o RNA do VHG, e algumas das crianças nascidas naturalmente, negativas para o RNA do VHG nos primeiros dias e semanas de vida, tornaram-se positivas para o RNA do VHG posteriormente. Além disso, o VHG não foi detectado no sangue do cordão umbilical. Tudo isso indica uma maior probabilidade de infecção intranatal e pós-natal.

Foi realizado um estudo com plasma sanguíneo e soro de pacientes com diversas doenças hepáticas (hepatite aguda e crônica, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, carcinoma hepatocelular, etc.) de diferentes partes do mundo.

Quase todas as doenças hepáticas foram associadas a casos de viremia por HG. O RNA do HGV foi detectado com mais frequência em pacientes com CHC (em 18 de 96 pacientes da Europa); menos frequentemente em pacientes com hepatite crônica "nem A, nem B, nem C".

(em 6 de 48 pacientes da América do Sul, em 9 de 110 da Europa), bem como em pacientes com hepatite autoimune (em 5 de 53 pacientes da Europa) e alcoólica (5 de 49 pacientes da Europa).

De acordo com médicos russos, o RNA do VHG é detectado no soro sanguíneo de pacientes com doenças hepáticas crônicas com uma frequência muito alta (26,8% dos casos).

Entre os pacientes com CHB, foram identificados indivíduos com viremia simultânea de HGV, mas tal combinação foi significativamente menos comum do que a infecção crônica combinada de HCV e infecção de HGV.

De grande interesse após a descoberta do НСV são os resultados dos testes de RNA do НСV em grupos de risco para infecção parenteral, bem como em doadores voluntários.

Frequência de viremia de HG em pacientes com alto risco de infecção parenteral e em doadores voluntários (linnen J. et al., 1996)

O contingente dos examinados	Região	Número de sujeitos pesquisados	Taxa de detecção de HGV
			Total de veículos pesados	Somente HGV	HGV+ HBV	HGV+ HCV	VHB + VHC
Grupos de pacientes com alto risco de infecção parenteral
Hemofílicos	Europa	49	9	0	0	8	1
Pacientes com anemia	Europa	100	18	11	1	6	0
Viciados em drogas	Europa	60	20	6	1	11	2
Doadores voluntários
Doadores de sangue	EUA	779	13	13	0	0	0
Doadores excluídos da doação de sangue fresco (ALT>45 VI U/ml)	EUA	214	5	4	0	0	1
Doadores excluídos da doação de sangue para congelamento (ALT >45 UI/ml)	EUA	495	6	4	0	1	1

Como se depreende dos dados apresentados, a viremia por HG é detectada com aproximadamente a mesma frequência em hemofílicos (9 de 49) e em pacientes com anemia (18 de 100) que recebem múltiplas transfusões de sangue.

Entre os dependentes químicos, um em cada três apresenta infecção por VHG. Além disso, em todos os grupos de risco, há um número considerável de pacientes com infecção mista causada por dois, e às vezes até três, vírus hepatotrópicos. A combinação mais comum é a infecção por VHG e VHG.

Os resultados da triagem sanguínea de doadores são interessantes. Os doadores voluntários podem ser divididos em duas categorias. A primeira categoria inclui doadores considerados saudáveis, cujo sangue foi utilizado para transfusões. A segunda categoria inclui outros doadores cujo soro apresentou atividade de ALT aumentada (acima de 45 U/l) e, portanto, foram excluídos da doação de sangue.

Como resultado dos testes, foi revelado que entre 779 doadores de primeira categoria, 13 (1,7%) apresentaram soro sanguíneo positivo para RNA do VHG.

Ao mesmo tempo, entre os doadores da segunda categoria (709 pessoas), com aproximadamente a mesma frequência - 1,5% dos casos (11 pessoas), foram detectados soros com presença de RNA do VHG.

Consequentemente, entre os doadores com atividade transaminase normal e elevada no soro sanguíneo, a proporção de pessoas com viremia HG, que são capazes de transmitir o vírus da hepatite G aos receptores durante a transfusão de sangue, foi a mesma.

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Causas da Hepatite G

O vírus da hepatite G (VHG GBV-C) pertence à família dos flavivírus. Foi descoberto em 1995 no sangue de um cirurgião com hepatite viral aguda de etiologia desconhecida. Seu genoma consiste em RNA fita simples: os genes estruturais estão localizados em uma extremidade (região 5) e os genes não estruturais na outra (região 3). O comprimento do RNA do VHG varia de 9.103 a 9.392 nucleotídeos. Ao contrário do RNA do VHC, o VHG não possui uma região hipervariável responsável pela diversidade de genótipos. Pode haver três genótipos e vários subtipos do vírus.

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Patogênese da hepatite G

As características patobiológicas da persistência do VHG em humanos ainda não foram estudadas, o que se deve à sua identificação recente, à baixa incidência de hepatite viral G e à frequente coinfecção com hepatite viral B, hepatite viral C e hepatite viral D. O local de replicação viral no corpo ainda não foi estabelecido, embora o RNA do VHG tenha sido detectado em linfócitos do sangue periférico, inclusive em sua ausência no soro nesse momento. Nos últimos anos, foi demonstrado que, em pacientes com infecção pelo HIV, o desaparecimento do VHG durante a terapia com interferon para hepatite C crônica leva a uma diminuição na expectativa de vida e morte mais precoce no estágio da AIDS. Uma análise da mortalidade de pacientes infectados pelo HIV nesse estágio da doença mostrou de forma confiável uma mortalidade maior entre os pacientes que não tinham o vírus do VHG e, especialmente, entre aqueles que perderam esse vírus durante o período de observação. Acredita-se que o vírus G bloqueie o acesso do patógeno do HIV à célula. O substrato putativo (proteína CCR5) e o mecanismo de bloqueio não foram estabelecidos.

Um aspecto importante do problema é a evidência da capacidade do VHG de causar hepatite aguda e induzir hepatite crônica. Levando em consideração a detecção desse agente em pacientes com lesão hepática aguda e crônica com soronegatividade para outros vírus da hepatite, pode-se presumir que o vírus da hepatite G tenha tal capacidade. No entanto, ainda não há evidências claras e os dados indiretos disponíveis são contraditórios.

Sabe-se que, ao entrar no corpo por via parenteral, o vírus circula no sangue. O RNA do VHG começa a ser detectado no soro sanguíneo 1 semana após a transfusão de componentes sanguíneos infectados. A duração da viremia corresponde ao período máximo de observação - 16 anos. Exames de mais de 9 anos em pacientes com infecção persistente por VHG demonstraram a observação de títulos de RNA altos (até 107/ppm) e baixos (até 102/ml), enquanto os títulos podem permanecer constantes durante o período do estudo ou apresentar grandes flutuações (até seis ordens de magnitude), bem como o desaparecimento periódico do RNA do VHG em amostras de soro.

O RNA do VHG foi detectado no tecido hepático (Kobayashi M. et al., 1998). No entanto, verificou-se que nem todos os casos de viremia confirmada por VHG apresentaram RNA do VHG detectado no fígado. No entanto, há muito pouca informação na literatura sobre esta questão extremamente importante. Estudos in vitro demonstraram que o vírus é enxertado em culturas de células de hepatócitos e hepatomas e não se replica em culturas de células de linfoma. A infecção experimental de primatas com VHG não causa danos hepáticos em chimpanzés, enquanto alterações necrótico-inflamatórias intralobulares e infiltração inflamatória dos tratos afetados foram detectadas em saguis.

A partir do vírus HG cultivado em células CHO, a proteína E2 foi isolada e parcialmente purificada, com base na qual foi preparado um teste ELISA para a detecção de anticorpos anti-E2 contra o HGV no soro sanguíneo. Estudos demonstraram que o anti-E2 aparece no soro sanguíneo de pacientes após o desaparecimento do RNA do HGV do soro sanguíneo e a recuperação da hepatite dessa etiologia.

Os anticorpos contra o vírus da hepatite G são anticorpos contra a glicoproteína de superfície E2 da classe IgG do HGV e são atualmente designados como anti-E2 HGV. Eles podem ser detectados no sangue por um período relativamente curto, simultaneamente com o RNA do HCV, mas depois o RNA HGV desaparece, e apenas os anti-E2 HGV são identificados no soro sanguíneo. Portanto, o anti-E2 HGV serve como um marcador da recuperação do corpo do vírus da hepatite G.

Sintomas da Hepatite G

Até o momento, foram descritos casos de hepatite viral C aguda. A doença ocorre tanto com aumento da atividade das aminotransferases e subsequente detecção do RNA do VHG no soro sanguíneo dos pacientes, quanto de forma assintomática. Provavelmente, essa patologia também pode ocorrer na forma de hepatite fulminante, visto que aproximadamente metade dos casos dessa nosologia não podem ser atribuídos à hepatite viral A ou à hepatite viral E. No entanto, o papel do vírus da hepatite G no desenvolvimento da forma fulminante da infecção é controverso e não foi estabelecido com precisão.

A hepatite G aguda pode ter tendência a se tornar crônica. A frequência de detecção do RNA do VHG entre pacientes com hepatite viral crônica criptogênica é de 2 a 9%. Na África Ocidental, esses números são ainda maiores. Deve-se notar que esse patógeno é mais frequentemente coinfectado com os vírus B, C e D, especialmente em pacientes de risco (transmissão parenteral e sexual). Sua presença em pacientes com outras hepatites crônicas não afeta os sintomas e a gravidade do curso, o desfecho da doença, incluindo os resultados da terapia antiviral.

Apesar dos dados acima, o papel do VHG no desenvolvimento de formas clinicamente significativas e pronunciadas de hepatite ainda é controverso e questionado. A atividade normal da ALT e a ausência de outros sinais de hepatite em pessoas infectadas pelo vírus comprovam isso mais uma vez. A alta frequência de detecção de VHG em pacientes com carcinoma hepatocelular está aparentemente associada à frequência de coinfecção pelo VHC.

Levando em consideração os resultados de estudos epidemiológicos, embora ainda limitados, pode-se afirmar que a detecção da infecção pelo VHG está associada a uma ampla gama de lesões hepáticas: desde hepatite cíclica aguda e formas crônicas até portadores assintomáticos.

Pesquisas realizadas por H. Alter et al. (1997) descobriram que aproximadamente 15% dos receptores de sangue infectados pelo VHG não apresentam sinais clínicos e bioquímicos de hepatite.

Segundo os mesmos pesquisadores, em alguns casos estabelecidos de hepatite, quando apenas o HGV foi identificado no soro sanguíneo e outros vírus hepatotrópicos conhecidos não foram detectados, o aumento na atividade da ALT foi insignificante, e praticamente não houve relação entre o nível de RNA do HGV detectável e os valores de ALT.

Entretanto, outros estudos (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) mostram uma relação clara entre a detecção do RNA do VHG e as manifestações clínicas e bioquímicas da hepatite aguda.

A literatura fornece descrições isoladas de casos de hepatite G aguda. Assim, na publicação de J. Lumen et al. (1996), é dado um exemplo gráfico do desenvolvimento pós-transfusional de hepatite G em um paciente submetido a cirurgia com transfusão de sangue.

Quatro semanas após a operação, o paciente apresentou aumento na atividade da ALT, atingindo um pico de 170 U/ml (normalmente 45 U/ml) 12 semanas após a operação. Após 1 mês, a atividade das transaminases retornou ao normal e permaneceu inalterada durante os 17 meses seguintes de observação e posteriormente. Resultados de estudos sorológicos para os vírus da hepatite A e B.

C foram negativos, enquanto no momento do aumento da atividade da ALT e posteriormente durante sua normalização, o RNA do VHG foi detectado no soro sanguíneo do paciente pelo método de PCR. Resultados negativos para VHG foram registrados com indicadores de atividade da ALT persistentemente normais entre a 62ª e a 84ª semanas de observação (11 meses após a diminuição da atividade da ALT).

Um estudo retrospectivo do soro do doador transfundido para este paciente mostrou a presença de RNA do VHG.

Na triagem de soros sanguíneos de 38 pacientes com hepatite esporádica não-A, não-E de 4 estados dos EUA (no período de 1985 a 1993), o RNA do VHG foi detectado em 5 (13%) e em 107 pacientes com hepatite C aguda, em 19 (18%). A comparação do quadro clínico da hepatite G como monoinfecção com o quadro de coinfecção causada pelos vírus da hepatite C e G não mostrou diferenças entre eles (Alter M. et al., 1997). Outros estudos também não demonstraram efeito significativo da infecção pelo vírus VHG no curso das hepatites virais A, B e C, quando combinadas.

Ao mesmo tempo, o vírus da hepatite G é significativamente mais frequentemente detectado no sangue de pacientes com hepatite B ou C (aguda e crônica). Assim, 1 em 39 (2,6%) pacientes com hepatite B aguda, 4 em 80 (5%) pacientes com hepatite B crônica, 5 em 57 (18,8%) pacientes com hepatite C crônica e 1 em 6 crianças com hepatite B+-C crônica apresentaram resultado positivo para o vírus da hepatite G.

Diagnóstico da Hepatite G

A hepatite C viral aguda ou crônica é diagnosticada após a exclusão de outras causas etiológicas da hepatite. O VHG é atualmente detectado por amplificação por PCR com transcrição reversa. Duas empresas, a Boehring Mannheim GmbH e a ABBOTT, produzem sistemas de teste para a detecção do RNA do VHG, mas eles são recomendados apenas para pesquisa científica. Muitos laboratórios, incluindo os russos, utilizam seus próprios sistemas. Eles podem detectar discrepâncias nos resultados dos testes de RNA do VHG no soro sanguíneo. Foi desenvolvido um ensaio imunoenzimático que pode detectar a presença de IgG anti-VHG da classe E2 no soro, que pode ser o principal alvo da resposta humoral. Tentativas de criar um sistema de teste para a detecção de IgM anti-E2 da classe IgM não obtiveram sucesso até o momento. Estudos demonstraram que o anti-E2 é detectado se o RNA do VHG estiver ausente no soro sanguíneo. Uma baixa frequência de detecção de anti-E2 foi estabelecida em doadores de sangue (3-8%), muito maior em doadores de plasma (34%), e a maior frequência é observada em dependentes químicos (85,2%). Os dados fornecidos indicam uma alta frequência de recuperação espontânea desta infecção.

O diagnóstico específico da infecção pelo vírus HG baseia-se na detecção do RNA do HGV no soro sanguíneo por PCR. Os primers utilizados para PCR são específicos para as regiões 5NCR, NS3 e nNS5a do genoma viral, sendo os mais conservadores. Os primers para PCR em HGV são produzidos pela Abbott (EUA) e pela Boerhmger Mannheim (Alemanha). Entre as empresas nacionais, a Amplisens (Centro de Epidemiologia) e diversas outras produzem primers para PCR em HGV.

Outro método para diagnosticar a infecção pelo VHG é um teste para detectar anticorpos contra a glicoproteína de superfície E2 do VHG. Com base no ELISA, foram criados sistemas de teste para detectar anticorpos anti-E2 do VHG, como, por exemplo, o sistema de teste da Abbott (EUA).

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Diagnóstico diferencial

Como não há dados convincentes sobre o possível papel do HGV no desenvolvimento de formas clinicamente significativas de hepatite em humanos, questões de diagnóstico diferencial permanecem em aberto, e o valor diagnóstico da detecção do RNA do HGV ainda não está claro.

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Tratamento da Hepatite G

Quando a fase aguda da hepatite viral C é detectada, as mesmas medidas de tratamento devem ser tomadas para infecções agudas por HBV e HCV. Em pacientes com hepatite B crônica e hepatite C crônica, infectados simultaneamente com HGV, durante a terapia com interferon, foi detectada sensibilidade do patógeno a este medicamento e à ribavirina. Ao final do tratamento, 17-20% dos pacientes tratados com interferon não detectaram RNA do HGV no sangue. Uma resposta positiva foi associada a um baixo nível de RNA no soro sanguíneo antes do início da terapia. Apesar dos dados obtidos, um regime de tratamento para hepatite viral C crônica não foi desenvolvido.