Febres hemorrágicas virais

Febres hemorrágicas virais são um grupo de doenças infecciosas focais naturais especiais registradas em todos os continentes do mundo, exceto na Austrália.

As doenças são caracterizadas por danos específicos ao sistema de hemostasia (ligações vascular, plaquetária e plasmática) de uma pessoa, patologia de múltiplos órgãos com desenvolvimento de síndromes hemorrágicas e de intoxicação graves e alta mortalidade.

Epidemiologia das febres hemorrágicas virais

A maioria das febres hemorrágicas virais é transmitida por artrópodes (mosquitos, mosquitos, carrapatos) e são infecções por arbovírus. No entanto, a transmissão direta de pessoa para pessoa também é possível (vírus Lassa, Sabii, Crimeia-Congo, Marburg, Ebola). Secreções de animais (roedores) também são importantes na disseminação de febres hemorrágicas virais (Lassa, Hantavírus). Roedores (ratos, camundongos) com portadores assintomáticos frequentemente desempenham um papel especial na manutenção da infecção na natureza. É possível manter a circulação do vírus em condições selvagens em macacos e primatas (febre amarela, dengue). O reservatório natural da doença nem sempre é estabelecido ( vírus Ebola, Marburg, Sabik ).

Risco de transmissão de febres hemorrágicas virais por contato direto de pessoa para pessoa

Arenavírus: vírus Junin, Machupo, Guanarito, Sabia

Vírus	Doença	Transmissão de pessoa para pessoa
1	2	3
ARENAVIRIDAE
Arenavírus Lassa	Febre hemorrágica de Lassa	Sim
		Casos nosocomiais são raros.
Febres hemorrágicas sul-americanas (argentinas, bolivianas, venezuelanas, brasileiras)	Sim, raramente
	Casos nosocomiais são raros.
BUNYAVIRIDAE
Febre do Vale do Rift por flebovírus	Febre Hemorrágica do Vale do Rift	Não
Nairovírus da Crimeia-Congo	Febre hemorrágica da Crimeia-Congo	Geralmente casos nosocomiais
Hantavírus: Hantaan, Puumala, Dobrava, Seul e outros	Febre hemorrágica com síndrome renal	Não
Hantavírus Sin Nombre e outros	Síndrome pulmonar por hantavírus	Não
FILOVIRIDAE
Filovírus: Marburg, Ebola	Marburg e Ebola GL	Sim, em 5-25% dos casos
FLAVIVIRIDAE
Febre Amarela Flavivírus	Febre amarela	Não
Flavivírus Dengue	Dengue e Dengue GL	Não
Febre hemorrágica de Flavivírus Omsk	Febre hemorrágica de Omsk	Não
Flavivírus: doença da floresta de Kyasanur, febre hemorrágica de Alkhurma	Doença da floresta de Kyasanur e febre hemorrágica de Alkhurma	Não

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O que causa febres hemorrágicas virais?

As febres hemorrágicas virais são causadas por vírus RNA pertencentes a quatro famílias diferentes: Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae e Flaviviridae. Atualmente, esse grupo inclui cerca de 20 vírus. Dada a gravidade das febres hemorrágicas virais e sua rápida disseminação, de acordo com as Regras Sanitárias Internacionais (OMS, 2005), elas são classificadas como doenças infecciosas humanas perigosas e especialmente perigosas. Em muitas febres hemorrágicas virais, existe um risco significativo de transmissão de infecção por contato direto com o paciente, o que pode ocorrer, em particular, na disseminação de doenças em ambientes hospitalares. Os agentes causadores das febres hemorrágicas virais são considerados potenciais agentes de bioterrorismo.

Patogênese das febres hemorrágicas virais

A patogênese das febres hemorrágicas virais permanece pouco compreendida até o momento. Ao mesmo tempo, foram estabelecidas semelhanças nos principais aspectos patogênicos e clínicos dessas doenças, o que permitiu que fossem agrupadas em um único grupo, apesar de os patógenos pertencerem a diferentes famílias de vírus contendo RNA. No estudo de processos patológicos associados a patógenos de febres hemorrágicas virais, utilizam-se modelos experimentais (macacos, ratos); há poucas observações clínicas de pacientes.

Todos os vírus que causam febres hemorrágicas são caracterizados por danos a diversas células e tecidos do corpo do paciente. De particular importância é a capacidade dos vírus de danificar células imunocompetentes que desempenham um papel importante na imunidade anti-infecciosa, resultando em imunossupressão grave e alta viremia nos pacientes. A imunossupressão e a viremia mais graves são observadas em pacientes com curso fatal da doença, com desenvolvimento de choque tóxico fulminante, em cuja patogênese as citocinas pró-inflamatórias desempenham o papel principal. Baixos títulos de anticorpos específicos também estão associados à imunossupressão em febres hemorrágicas virais, especialmente nos estágios iniciais de doenças graves.

Como muitos vírus contendo RNA, os agentes causadores das febres hemorrágicas possuem muitos fatores de patogenicidade que garantem adesão, invasão e replicação em várias células. Um aspecto patogênico importante da introdução de vírus em várias células do corpo humano é a presença de várias moléculas na superfície dessas células (integrinas, lectinas, glicoproteínas, etc.), que desempenham o papel de receptores de superfície específicos. Os vírus se replicam em monócitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliais, hepatócitos e nas células do córtex adrenal. Estudos experimentais em macacos infectados com o vírus Ebola mostraram que o patógeno afeta principalmente monócitos, macrófagos e células dendríticas nos estágios iniciais; ao mesmo tempo, as células endoteliais são afetadas posteriormente. Ao mesmo tempo, o dano precoce ao endotélio é característico das febres hemorrágicas por hantavírus, embora se acredite que isso seja devido a danos indiretos causados por vírus. Os aspectos imunológicos da replicação das febres hemorrágicas virais no corpo humano estão atualmente apenas sendo estudados.

Os mecanismos de dano endotelial em febres hemorrágicas virais permanecem pouco compreendidos e discutíveis. Dois mecanismos foram estabelecidos: imunomediado (ação de complexos imunes, componentes do sistema complemento, citocinas) e dano direto (citotóxico) ao endotélio como resultado da replicação viral. O estado funcional reduzido do endotélio em febres hemorrágicas virais contribui para o desenvolvimento de uma ampla gama de lesões - desde aumento da permeabilidade vascular até sangramento maciço. Na febre Ebola, foi demonstrado experimentalmente que o dano endotelial está associado principalmente a reações imunopatológicas, e a replicação viral no endotélio é registrada apenas em estágios avançados do processo infeccioso. Ao mesmo tempo, na febre de Lassa, verificou-se que a replicação viral no endotélio ocorre nos estágios iniciais da doença, mas sem dano celular estrutural pronunciado.

Juntamente com os tecidos linfoides do corpo humano, que contêm um grande número de macrófagos, alvos importantes para danos causados pelos vírus da febre hemorrágica são as células do fígado, rins e glândulas suprarrenais. No desenvolvimento de febres hemorrágicas virais em macacos sob condições experimentais, vários graus de dano hepático foram revelados, mas essas lesões raramente são fatais. Uma exceção é a febre amarela, na qual o dano hepático é um importante aspecto patogênico da doença. A febre amarela é caracterizada por uma correlação direta entre os níveis séricos de ALT e AST com o grau de dano hepático, o que tem significado prognóstico nesta doença. Todas as febres hemorrágicas virais são caracterizadas por uma diminuição na função de síntese de proteínas do fígado, que se manifesta por uma diminuição nos níveis de fatores de coagulação do plasma, o que contribui para o desenvolvimento da síndrome hemorrágica. Além disso, a síntese reduzida de albumina leva a uma diminuição na pressão osmótica do plasma, resultando no desenvolvimento de edema periférico, que é especialmente característico da febre de Lassa.

A lesão renal está associada principalmente ao desenvolvimento de edema seroso-hemorrágico da substância intersticial das pirâmides, necrose tubular e, como resultado, ao desenvolvimento de insuficiência renal aguda.

Danos às células do córtex adrenal são acompanhados pelo desenvolvimento de hipotensão, hiponatremia e hipovolemia. A redução da função do córtex adrenal desempenha um papel importante no desenvolvimento de choque tóxico em pacientes com febre hemorrágica viral.

Estudos experimentais demonstraram que as febres hemorrágicas virais são caracterizadas pelo desenvolvimento de processos necróticos no baço e nos linfonodos, com fenômenos minimamente expressos de reação inflamatória dos tecidos. Como resultado, a maioria das febres hemorrágicas virais é caracterizada por linfopenia de progressão rápida (nas febres hemorrágicas por hantavírus, mais frequentemente linfocitose). Apesar do desenvolvimento de linfopenia significativa, foi estabelecida uma replicação viral mínima nos linfócitos. Em um experimento com febres hemorrágicas do Ebola, Marburg e Argentina, foi demonstrado que a linfopenia está associada principalmente à apoptose pronunciada de linfócitos devido à síntese significativa de TNF, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias. Existem poucos dados sobre o desenvolvimento de neutrofilia com mudança de banda no período inicial da febre hemorrágica viral.

Os vírus da febre hemorrágica em humanos e primatas induzem a expressão de múltiplos mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios, incluindo interferons, interleucinas (Ib, 6, 10, 12), TNF-α, bem como óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio. Estudos in vitro em diversas células humanas demonstraram que os vírus da febre hemorrágica estimulam a liberação de numerosos mediadores reguladores. A alta expressão de mediadores biologicamente ativos no sangue leva ao desequilíbrio imunológico e à progressão da doença. Foi estabelecida uma relação direta entre o nível de citocinas (IL-Ib, 6, TNF-α) e a gravidade das febres hemorrágicas virais.

Nos últimos anos, demonstrou-se o importante papel do óxido nítrico na gênese de processos patológicos em febres hemorrágicas virais. O aumento da síntese de óxido nítrico leva, por um lado, à ativação da apoptose do tecido linfoide e, por outro, ao desenvolvimento de dilatação pronunciada do leito microcirculatório com hipotensão arterial, que desempenha um papel importante no desenvolvimento dos mecanismos patogênicos do choque tóxico.

O papel dos vários tipos de interferons na patogênese das febres hemorrágicas virais ainda não foi totalmente estudado. Em muitas febres hemorrágicas virais, níveis elevados de interferons tipos 1 e 2 são observados no sangue dos pacientes.

Distúrbios no sistema de hemostasia são caracterizados pelo desenvolvimento da síndrome hemorrágica: sangramento, presença de petéquias na pele e nas mucosas. Ao mesmo tempo, a perda maciça de sangue em febres hemorrágicas virais é rara, mas mesmo nesses casos, a diminuição do volume sanguíneo não é a principal causa de morte. Erupções cutâneas hemorrágicas, como manifestações de danos ao leito microcirculatório, geralmente se localizam nas axilas, virilha, tórax e face, sendo mais frequentemente observadas nas febres de Ebola e Marburg. Todas as febres hemorrágicas virais são caracterizadas pelo desenvolvimento de micro-hemorragias em diversos órgãos internos.

A trombocitopenia é um sintoma comum de muitas febres hemorrágicas virais (menos pronunciada na febre de Lassa); ao mesmo tempo, observa-se uma diminuição acentuada da atividade funcional das plaquetas em absolutamente todas as febres. Isso está associado a uma inibição pronunciada da síntese de megacariócitos – precursores plaquetários. Como resultado da diminuição do número de plaquetas e de sua atividade funcional, o estado funcional do endotélio é significativamente prejudicado, o que agrava o desenvolvimento da síndrome hemorrágica.

A questão da gênese do desenvolvimento da síndrome DIC em febres hemorrágicas virais não foi resolvida até o momento. A maioria dos pesquisadores considera os distúrbios no sistema de hemostasia em febres hemorrágicas virais como um desequilíbrio na ativação dos sistemas de coagulação e anticoagulação. Muitos marcadores da síndrome DIC são determinados no soro sanguíneo: níveis aumentados de fibrinogênio, fibrina e produtos de degradação do fibrinogênio (PDF), dímeros D, ativadores de fibrinólise plasmática, proteína C diminuída, alterações no tempo de trombina parcial ativada (TTPA). O desenvolvimento da síndrome DIC em pacientes com febre hemorrágica viral, especialmente frequentemente observado em casos de Ebola, Marburg, Crimeia-Congo, Vale do Rift, febre argentina e síndrome pulmonar por hantavírus, é um sinal extremamente desfavorável.

Sintomas de febres hemorrágicas virais

O período de incubação da febre hemorrágica viral varia de 4 a 21 dias, mais frequentemente de 4 a 7 dias. Os sintomas da febre hemorrágica viral são caracterizados por:

1. início agudo da doença, febre febril, sintomas graves de intoxicação (dor de cabeça, mialgia, dor nas articulações), frequentemente dor abdominal, possível diarreia;
2. sinais de danos ao endotélio vascular (rede pós-capilar) com aparecimento de erupção cutânea hemorrágica na pele e nas mucosas, desenvolvimento de sangramento (gastrointestinal, pulmonar, uterino, etc.), síndrome DIC;
3. desenvolvimento frequente de insuficiência hepática e renal com necrose focal e maciça no tecido hepático e renal (necrose tubular), patologia de múltiplos órgãos - danos característicos aos pulmões e outros órgãos (miocardite, encefalite, etc.);
4. trombocitopenia, leucopenia (menos frequentemente leucocitose), hemoconcentração, hipoalbuminemia, aumento de AST, ALT, albuminúria;
5. a possibilidade de desenvolvimento de formas latentes e curso subclínico da doença com soroconversão pronunciada em todas as febres hemorrágicas virais.

Diagnóstico de febres hemorrágicas virais

O diagnóstico laboratorial da febre hemorrágica viral baseia-se na determinação de anticorpos específicos (IgM e IgG) por ELISA e na determinação do RNA viral específico por PCR; estudos virológicos são realizados com menor frequência. Em casos diagnósticos complexos com desfecho fatal, não confirmados pelos resultados de estudos sorológicos, o vírus pode ser isolado do material de autópsia. Ao mesmo tempo, deve-se ter em mente que, se as medidas de segurança não forem observadas, o trabalho com material infectado pode causar casos laboratoriais e nosocomiais subsequentes de febres hemorrágicas virais.

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Tratamento de febres hemorrágicas virais

O tratamento patogenético da febre hemorrágica viral, visando à desintoxicação, reidratação e correção da síndrome hemorrágica, é o principal tratamento na maioria dos casos de febre hemorrágica viral. O tratamento antiviral da febre hemorrágica viral com ribavirina é eficaz em febres hemorrágicas virais causadas apenas por alguns vírus das famílias Arenaviridae e Bunyaviridae.

Como as febres hemorrágicas virais são prevenidas?

É necessário o seguinte: hospitalização urgente do paciente em uma caixa especial com pressão atmosférica reduzida, isolamento de amostras de material biológico infectado obtidas dele e notificação oportuna às autoridades sanitárias sobre o caso da doença. O atendimento ao paciente e o trabalho com material infectado são realizados em estrita conformidade com as precauções universais individuais para o pessoal. Todo o pessoal também está sujeito a isolamento. Algumas febres hemorrágicas virais (febre amarela, Crimeia-Congo, etc.) podem ser prevenidas com a ajuda de uma possível vacinação profilática específica do pessoal médico.

Em contato com um paciente a uma distância inferior a 1 metro, a equipe médica trabalha com roupas especiais, óculos e luvas, e também utiliza respiradores de ar caso o paciente apresente vômitos, diarreia, tosse ou sangramento. As secreções do paciente são processadas e não descartadas no sistema de esgoto geral até 6 semanas do período de convalescença ou até que sejam obtidos resultados negativos de testes laboratoriais para suspeita de febre hemorrágica viral. A roupa de cama usada é incinerada ou processada em autoclave (sem conexão com o sistema de esgoto geral).