Doença de Charcot-Marie-Tooth

Atrofia muscular peroneal, síndrome ou doença de Charcot-Marie-Tooth é todo um grupo de doenças hereditárias crônicas com danos aos nervos periféricos.

De acordo com a CID-10 na seção de doenças do sistema nervoso, o código dessa doença é G60.0 (neuropatia motora e sensorial hereditária). Também está incluído na lista de doenças órfãs.

Epidemiologia

De acordo com as estatísticas clínicas, a prevalência de todos os tipos de doença de Charcot-Marie-Tooth por 100 mil habitantes é de 19 casos (de acordo com outras fontes, um caso por 2,5-10 mil habitantes).

O CMT tipo 1 é responsável por cerca de dois terços dos casos (um caso por 5-7 mil habitantes), e quase 70% deles estão associados à duplicação do gene PMP22. No mundo, esse tipo de doença atinge mais de 1,2 milhão de pessoas.

A incidência de CMT tipo 4 é estimada em 1-5 casos por 10 mil crianças. [1]

Causas doença de Charcot-Marie-Tooth

De acordo com a  classificação das síndromes polineuropáticas , atrofia do músculo fibular (fibular), amiotrofia neural de Charcot-Marie-Tooth ou doença de Charcot-Marie-Tooth (abreviada como CMT) refere-se a polineuropatias motor-sensitivas geneticamente determinadas. [2]

Ou seja, os motivos de sua ocorrência são mutações genéticas. E dependendo da natureza das anormalidades genéticas, os principais tipos ou tipos dessa síndrome são diferentes: desmielinizante e axonal. O primeiro grupo inclui a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1 (CMT1), que ocorre como resultado da duplicação do gene PMP22 no cromossomo 17, que codifica uma proteína de mielina periférica transmembrana 22. Como resultado, desmielinização segmentar da bainha axonal (processos das células nervosas) e ocorre uma diminuição na velocidade da condução nervosa. Além disso, pode haver mutações em alguns outros genes.

A forma axonal é a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 (CMT2), que afeta os próprios axônios e está associada a alterações patológicas no gene MFN2 no locus 1p36.22, que codifica a proteína de membrana mitofusina-2, necessária para a fusão mitocondrial e a formação de redes mitocondriais funcionais dentro dos nervos periféricos das células. Existem mais de uma dúzia de subtipos de CMT2 (com mutações em genes específicos).

Deve-se notar que mais de cem genes já foram identificados, cujos danos, herdados, causam vários subtipos da doença de Charcot-Marie-Tooth. Por exemplo, mutações no gene RAB7 desenvolvem CMT tipo 2B; uma alteração do gene SH3TC2 (que codifica uma das proteínas das membranas das células de Schwann) causa o CMT tipo 4C, que se manifesta na infância e é caracterizado pela desmielinização de neurônios motores e sensoriais (uma e meia dúzia de formas do tipo 4 de esta doença são distintas).

Uma rara SMT tipo 3 (chamada síndrome de Dejerine-Sott), causada por mutações nos genes PMP22, MPZ, EGR2 e outros, também começa a se desenvolver na primeira infância.

Quando o CMT tipo 5 ocorre na idade de 5-12 anos, não apenas neuropatia motora (na forma de paraparesia espástica das extremidades inferiores) é observada, mas também danos aos nervos ópticos e auditivos.

Fraqueza muscular e atrofia do nervo óptico (com perda de visão), bem como problemas de equilíbrio, são características do tipo 6 de CMT. E com a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 7, não apenas a neuropatia sensorial motora é observada, mas também a doença retiniana na forma de retinite pigmentosa.

O SMT mais comum ligado ao X ou doença de Charcot-Marie-Tooth com tetraparesia das extremidades (enfraquecimento do movimento de ambos os braços e pernas) entre os homens é um tipo desmielinizante e é considerado o resultado de uma mutação no gene GJB1 no braço longo do cromossomo X, que codifica a conexina 32, uma proteína transmembrana das células de Schwann e oligodendrócitos, que regula a transmissão dos sinais nervosos. [3]

Fatores de risco

O principal fator de risco para CMT é a presença da doença na história familiar, ou seja, em parentes próximos.

Segundo os geneticistas, se ambos os pais são portadores do gene autossômico recessivo da doença de Charcot-Marie-Tooth, o risco de um filho desenvolver a doença é de 25%. E o risco de uma criança ser portadora desse gene (mas ela mesma não terá nenhum sintoma) é estimado em 50%.

No caso de herança ligada ao X (quando o gene mutado está no cromossomo X da mulher), há um risco de 50% de que a mãe passe esse gene para o filho e ele desenvolva a doença CMT. Quando nasce uma criança do sexo feminino, a doença pode não ocorrer, mas os filhos da filha (netos) podem herdar o gene defeituoso - com o desenvolvimento da doença.

Patogênese

Em qualquer tipo de doença de Charcot-Marie-Tooth, sua patogênese se deve a uma anomalia hereditária dos nervos periféricos: motor (motor) e sensorial (sensorial).

Se o tipo de CMT for desmielinizante, a destruição ou defeito da bainha de mielina, que protege os axônios dos nervos periféricos, leva a uma desaceleração na transmissão dos impulsos nervosos do sistema nervoso periférico - entre o cérebro, músculos e órgãos sensoriais.

No tipo axonal da doença, os axônios são afetados diretamente, o que afeta negativamente a força dos sinais nervosos, o que é insuficiente para a estimulação completa dos músculos e órgãos sensoriais.

Leia também:

• Neuropatias hereditárias
• Causas e patogênese da polineuropatia

Como a síndrome de Charcot-Marie-Tooth se espalha? Genes defeituosos podem ser herdados de maneira autossômica dominante ou autossômica recessiva.

O mais comum - herança autossômica dominante - ocorre quando há uma cópia do gene mutado (transportado por um dos pais). E a probabilidade de transmissão de CMT para cada um dos filhos nascidos é estimada em 50%. [4]

Na herança autossômica recessiva, a doença requer duas cópias do gene defeituoso (uma de cada pai que não apresenta sinais da doença).

Em 40-50% dos casos, ocorre uma desmielinização hereditária autossômica dominante, ou seja, CMT tipo 1; em 12-26% dos casos - CMT axonal, ou seja, tipo 2. E em 10-15% dos casos, a herança ligada ao X é observada. [5]

Sintomas doença de Charcot-Marie-Tooth

Normalmente, os primeiros sinais desta doença começam a aparecer na infância e na adolescência e desenvolvem-se gradualmente ao longo da vida, embora a síndrome possa fazer-se sentir mais tarde. A combinação de sintomas é variável, e a taxa de progressão da doença, bem como sua gravidade, não podem ser previstas.

Existem sintomas típicos do estágio inicial, como fadiga geral aumentada; diminuição do tônus (fraqueza) dos músculos dos pés, tornozelos e pernas; falta de reflexos. Isso torna difícil mover o pé e leva à disbasia (distúrbio da marcha) na forma de uma elevação mais elevada das pernas, frequentemente com tropeços e quedas frequentes. Os sinais da doença de Charcot-Marie-Tooth em uma criança pequena podem ser falta de jeito e dificuldade para andar, incomuns para a idade, associadas a um  pé pendente bilateralmente . As deformidades do pé também são características: arco alto (pé oco) ou pés planos fortes, dedos curvos (em forma de martelo).

No caso de andar na ponta dos pés em contexto de hipotensão muscular, o neurologista pode suspeitar que a criança tem CMT tipo 4, em que as crianças na adolescência podem não conseguir andar.

À medida que progride, a atrofia muscular e a fraqueza se espalham para as extremidades superiores, dificultando as habilidades motoras finas e as atividades normais das mãos. Uma diminuição nas sensações táteis e na capacidade de sentir calor e frio, bem como dormência nos pés e nas mãos, indica danos aos axônios dos nervos sensoriais.

Com doença de Charcot-Marie-Tooth manifestada na infância dos tipos 3 e 6, há uma ataxia sensível (comprometimento da coordenação dos movimentos e do equilíbrio), espasmos musculares e tremores, danos ao nervo facial, atrofia óptica com nistagmo, perda auditiva.

Em estágios posteriores, pode haver tremores incontroláveis (tremores) e cãibras musculares frequentes; problemas com os movimentos podem levar ao desenvolvimento de dores: musculares, articulares, neuropáticas.

Complicações e consequências

A doença de Charcot-Marie-Tooth pode ter complicações e consequências como:

• entorses e fraturas mais frequentes;
• contraturas associadas ao encurtamento dos músculos e tendões periarticulares;
• escoliose (curvatura da coluna);
• problemas respiratórios - com danos às fibras nervosas que inervam os músculos do diafragma:
• perda da capacidade de se mover de forma independente.

Diagnósticos doença de Charcot-Marie-Tooth

O diagnóstico inclui exame clínico, história (incluindo história familiar), exame neurológico e sistêmico.

Os testes são realizados para verificar a amplitude de movimento, sensibilidade e reflexos do tendão. A condução nervosa pode ser avaliada por diagnósticos instrumentais - eletromiografia ou  eletroneuromiografia . Um ultrassom ou ressonância magnética também pode ser necessário. [6]

Os diagnósticos genéticos ou de DNA para identificar as mutações genéticas mais comuns que causam CMT em uma amostra de sangue são limitados, pois os testes de DNA não estão disponíveis para todos os tipos de CMT. Para obter detalhes, consulte -  Pesquisa genética

Em alguns casos, a biópsia do nervo periférico (geralmente o gastrocnêmio) é realizada.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado com outras neuropatias periféricas, distrofia muscular de Duchenne, síndromes mielopáticas e miastênicas, neuropatia diabética, com mieloaptias em caso de esclerose lateral múltipla e amiotrófica, síndrome de Guillain-Barré, trauma do nervo fibular e atrofia de seu disco (incluindo coluna vertebral ), danos ao cerebelo ou tálamo, bem como efeitos colaterais da quimioterapia (quando tratados com citostáticos como vincristina ou paclitaxel). [7]

Tratamento doença de Charcot-Marie-Tooth

Hoje, o tratamento dessa doença hereditária consiste em exercícios de fisioterapia (voltados para o fortalecimento e alongamento da musculatura); terapia ocupacional (que auxilia pacientes com fraqueza muscular nas mãos); usando dispositivos ortopédicos para facilitar a caminhada. Se necessário, tome analgésicos ou anticonvulsivantes. [8]

Nos casos de pés planos pronunciados, pode-se realizar a osteotomia e, em caso de deformação dos calcanhares, é indicada a sua correção cirúrgica - artrodese. [9]

A pesquisa está em andamento tanto no componente genético da doença quanto nos métodos de seu tratamento. O uso de células-tronco, alguns hormônios, lecitina ou ácido ascórbico ainda não deu resultados positivos.

Mas, graças às pesquisas mais recentes, em um futuro próximo, um novo pode realmente aparecer no tratamento da doença de Charcot-Marie-Tooth. Assim, desde 2014, a empresa francesa Pharnext vem desenvolvendo, e desde meados de 2019, ensaios clínicos do medicamento PXT3003 para o tratamento de CMT tipo 1 em adultos, suprimindo o aumento da expressão do gene PMP22, melhorando a mielinização de nervos periféricos e enfraquecimento dos sintomas neuromusculares. 

Especialistas da empresa médica Sarepta Therapeutics (EUA) estão trabalhando em uma terapia genética para a doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 1. Esta terapia usará um vírus adeno-associado (AAV) inofensivo do gênero Dependovirus com um genoma de DNA de fita simples linear, que carregará o gene NTF3 para o corpo, que codifica a proteína neurotrofina-3 (NT-3) necessária para o funcionamento das células nervosas de Schwann.

No final de 2020, Helixmith iniciará os testes clínicos da terapia genética Engensis (VM202) desenvolvida na Coréia do Sul para tratar sintomas musculares no tipo 1 CMT. [10]

Prevenção

A prevenção da CMT pode ser o aconselhamento genético dos futuros pais, especialmente se alguém de um casal tiver esta doença na família. No entanto, foram identificados casos de mutações pontuais genéticas de novo, ou seja, na ausência da doença na história familiar.

Durante a gravidez, uma amostra de vilosidade coriônica (de 10 a 13 semanas de gestação), bem como a análise do líquido amniótico (de 15 a 18 semanas), permite verificar a probabilidade de doença de Charcot-Marie-Tooth em um feto.

Previsão

Em geral, o prognóstico para os diferentes tipos de doença de Charcot-Marie-Tooth depende da gravidade clínica, mas em qualquer caso, a evolução da doença é lenta. Muitos pacientes têm deficiências, embora isso não reduza a expectativa de vida.