Polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica

A polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC) é uma polineuropatia simétrica ou polirradiculoneuropatia, que se manifesta como fraqueza muscular, diminuição da sensibilidade e parestesia.

A polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica é relativamente rara na infância. Um estudo descreveu 13 pacientes com idades entre 1,5 e 16 anos, dos quais 3 (23%) apresentaram evolução monofásica, 4 (30%) apresentaram episódio único e 6 (46%) apresentaram múltiplas exacerbações. Em crianças, o início dos sintomas raramente é precedido por infecções, o início costuma ser gradual e a manifestação inicial costuma ser alterações na marcha.

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Patogênese

Assim como na síndrome de Guillain-Barré, a inflamação e a desmielinização das raízes e dos nervos proximais sugerem que o curso da doença e as alterações patológicas são mais bem explicados por uma série de processos imunológicos. Nesse sentido, linfócitos T e B, anticorpos específicos para antígenos neurais, macrófagos ativados, citocinas (como o TNF-α) e componentes do complemento podem ser importantes. Na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, no entanto, a cascata imunológica é ainda menos compreendida do que na síndrome de Guillain-Barré. Não está claro quais mecanismos imunológicos específicos são responsáveis pelo curso mais longo e pela menor incidência de remissões espontâneas na PDIC do que na síndrome de Guillain-Barré. A busca por uma resposta a essa questão pode levar à descoberta de que a síndrome de Guillain-Barré e a polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica são variantes agudas e crônicas do mesmo processo, diferindo em alguns mecanismos imunológicos específicos.

A neurite alérgica experimental (EAN) fornece evidências da importância dos mecanismos imunológicos na patogênese da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica e uma possível relação entre polirradiculoneuropatias desmielinizantes inflamatórias agudas e crônicas. Coelhos imunizados com uma única dose alta de mielina periférica desenvolvem neurite alérgica experimental com um curso crônico progressivo ou recidivante. As características clínicas, eletrofisiológicas e patomorfológicas dessa condição são semelhantes às da PDIC em humanos. Embora anticorpos antimielina tenham sido identificados, respostas específicas de células T direcionadas contra eles não foram identificadas. A administração de mielina ou proteínas de mielina P2 e P0 a ratos Lewis induz uma variante mais aguda da EAN, que pode ser transferida para animais singênicos usando células T específicas para antígenos (P2 e P0). Mecanismos humorais também podem ser de alguma importância se os anticorpos forem capazes de penetrar a barreira hematoneural. A barreira hematoneural pode ser rompida experimentalmente pela administração de linfócitos T ativados específicos para ovoalbumina, seguida de injeção intraneural de ovoalbumina. Isso é seguido por infiltração inflamatória perivenosa endoneural por linfócitos T e macrófagos, com desenvolvimento de bloqueio de condução e desmielinização leve, que pode ser significativamente intensificada pela administração simultânea de imunoglobulinas antimielina. Assim, neste modelo experimental, os linfócitos T se acumulam nos nervos periféricos, alteram a permeabilidade da barreira hematoneural e, juntamente com os anticorpos antimielina, causam desmielinização primária, sendo sua ação dose-dependente.

Os elementos do ataque imunológico que levam ao desenvolvimento da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica em humanos não são tão bem conhecidos quanto na síndrome de Guillain-Barré ou em modelos experimentais. Em biópsias de nervo sural de pacientes com PDIC, infiltração de linfócitos T CD3 ⁺ foi encontrada em 10 de 13 casos, e células T foram encontradas no epineuro em 11 de 13 casos. Além disso, acúmulos perivasculares endoneurais de macrófagos CD68 ⁺ são frequentemente encontrados. Em contraste com a síndrome de Guillain-Barré, na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, os níveis de citocinas no líquido cefalorraquidiano e os níveis séricos de TNF-α não estão elevados.

A presença e o papel do grupo dominante de anticorpos circulantes na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica foram menos bem estudados do que na síndrome de Guillain-Barré. Anticorpos para gangliosídeo GM1, que pertencem à IgM, são detectados em apenas 15% dos pacientes com PDIC, e anticorpos IgG para GM1 não foram detectados em nenhum paciente. Além disso, apenas 10% dos pacientes com PDIC apresentam evidência sorológica de infecção por C. jejuni. Anticorpos IgG e IgM para outros gangliosídeos, sulfato de condroitina, sulfatídeos ou proteínas da mielina foram detectados em menos de 10% dos casos. Anticorpos monoclonais IgM que se ligaram à tubulina cerebral humana foram detectados em vários pacientes com curso lentamente progressivo e evidência eletrofisiológica de desmielinização. No entanto, em uma série maior de pacientes com PDIC, anticorpos para beta-tubulina foram detectados por immunoblotting em apenas 10,5% dos casos. Assim, ao contrário da síndrome de Guillain-Barré, a polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica não está associada a nenhuma infecção específica ou a títulos elevados de anticorpos contra autoantígenos de mielina ou glicoconjugados. Estudos adicionais são necessários para identificar os fatores que provocam o desenvolvimento da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica e para determinar a sequência de reações patogênicas que levam ao desenvolvimento da doença.

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Sintomas polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica

Tipicamente, os sintomas aumentam ao longo de pelo menos 2 meses, com possíveis variantes de progressão constante, progressão gradual ou recidiva. Em alguns pacientes, os sintomas podem aumentar até a morte, enquanto outros apresentam um curso flutuante com múltiplas exacerbações e remissões ao longo de um longo período. Pode ser observada fraqueza nos músculos proximais e distais. Os reflexos tendinosos enfraquecem ou desaparecem. O envolvimento dos nervos cranianos, como o oculomotor, o troclear e o abducente, é incomum, mas possível.

Em um estudo, que incluiu 67 pacientes que preencheram os critérios clínicos e eletrofisiológicos para polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, 51% deles apresentaram algum desvio do quadro clássico de polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, incluindo 10% com distúrbios puramente motores, 12% com síndrome de ataxia sensorial, 9% com quadro de mononeurite múltipla, 4% com síndrome de paraplegia e 16% com curso recidivante com episódios repetidos que se assemelhavam à síndrome de Guillain-Barré. Nessa mesma série, 42% dos pacientes apresentaram síndrome dolorosa, o que é mais comum do que em observações anteriores. Pacientes com diabetes mellitus podem desenvolver uma polineuropatia progressiva, moderada, predominantemente motora, envolvendo as extremidades inferiores, que preenche os critérios eletrofisiológicos e clínicos para polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica.

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Diagnósticos polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica

Na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, como na síndrome de Guillain-Barré, a EMG, as medidas de velocidade de condução nervosa e o exame do líquido cefalorraquidiano são de grande valor diagnóstico. Exames bioquímicos de sangue ajudam a excluir polineuropatias metabólicas, que podem ter manifestações semelhantes (por exemplo, polineuropatias no diabetes mellitus, uremia, lesão hepática e hipotireoidismo). Também é importante excluir polineuropatias associadas à infecção pelo HIV e à doença de Lyme. A eletroforese de proteínas ajuda a excluir gamopatia monoclonal, que pode ocorrer em mieloma ou gamopatia monoclonal de gênese desconhecida. A detecção de gamopatia monoclonal é uma indicação para a pesquisa de mieloma osteosclerótico ou plasmocitoma isolado usando radiografia óssea. Além disso, neste caso, também é necessário testar a urina para proteína monoclonal e, às vezes, realizar um exame de medula óssea.

A EMG revela alterações nos potenciais da unidade motora característicos de desnervação e graus variados de fibrilação, dependendo da duração e da gravidade da lesão. A velocidade de condução nas fibras motoras e sensoriais nas extremidades superiores e inferiores é geralmente reduzida em mais de 20% (se o processo desmielinizante não se limitar às raízes nervosas espinhais e aos nervos proximais). Bloqueios de condução de graus variados e dispersão temporal do potencial de ação muscular total ou dos potenciais de ação das fibras nervosas podem ser detectados. As latências distais são geralmente prolongadas nessa doença. A velocidade de condução nos segmentos nervosos proximais é reduzida em maior extensão do que nos segmentos distais. O critério eletrofisiológico de bloqueio parcial da condução na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica é uma diminuição de mais de 20% na amplitude do potencial de ação muscular total durante a estimulação do nervo proximal em comparação à estimulação distal (p. ex., no cotovelo e na mão). A neuropatia motora multifocal é considerada uma doença separada, não associada à PDIC. Entretanto, a presença de bloqueios parciais de condução em fibras motoras na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica indica certa sobreposição de dados clínicos e eletrofisiológicos na neuropatia motora multifocal e na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica.

Ao examinar o líquido cefalorraquidiano, o nível de proteína geralmente excede 0,6 g/l e a citose permanece normal (não mais do que 5 células). A síntese local de IgG pode estar aumentada. Um aumento nos níveis de Q-albumina também é possível, o que indica dano às barreiras hematoneural ou hematoencefálica.

Uma biópsia do nervo sural pode ter algum valor diagnóstico, revelando sinais de inflamação e desmielinização e, às vezes, inchaço acentuado da bainha de mielina. O exame das fibras nervosas pode revelar sinais de desmielinização segmentar, mas em alguns casos predomina a degeneração axonal.

Nos últimos anos, houve uma série de relatos sobre a capacidade da ressonância magnética para detectar sinais de um processo inflamatório em curso na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. A ressonância magnética do plexo braquial revela um aumento simétrico na intensidade do sinal em imagens ponderadas em T2. Um espessamento acentuado das raízes da cauda equina também pode ser detectado na ressonância magnética da região lombossacral. Além disso, na PDIC, é possível o espessamento dos troncos nervosos com aumento da intensidade do sinal na densidade de prótons e nos modos T2 nas zonas de desmielinização estabelecidas eletrofisiologicamente. É interessante notar que, com a melhora clínica, as lesões param de acumular contraste após a administração de gadolínio. Isso indica que distúrbios focais de condução podem corresponder a zonas de lesões inflamatórias com violação da barreira hematoneural.

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Tratamento polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica

A terapia imunossupressora continua sendo um dos principais métodos de tratamento da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. Até recentemente, os corticosteroides eram considerados os medicamentos de escolha. Sua eficácia foi comprovada em ensaios clínicos randomizados. O tratamento com prednisolona geralmente começa com uma dose de 60-80 mg/dia, que o paciente toma uma vez pela manhã durante 8 semanas, depois reduz lentamente a dose em 10 mg por mês e, em seguida, passa a tomar o medicamento em dias alternados. Um aumento na força muscular geralmente começa após vários meses de tratamento e continua por 6 a 8 meses, atingindo o valor máximo possível nesse período. Quando a dose é reduzida ou os corticosteroides são descontinuados, recidivas são possíveis, exigindo o retorno a uma dose mais alta do medicamento ou o uso de outro método de tratamento. O principal problema com o uso prolongado de corticosteroides é o ganho de peso, o aparecimento de características cushingoides, hipertensão arterial, diminuição da tolerância à glicose, agitação ou irritabilidade, insônia, osteoporose, necrose asséptica do colo do fêmur e catarata. Esses efeitos colaterais podem representar um problema clínico muito significativo, especialmente se o medicamento precisar ser tomado em altas doses. Às vezes, eles forçam a mudança para outro método de tratamento.

A plasmaférese também demonstrou ser eficaz na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. Em um estudo prospectivo, duplo-cego e controlado, a plasmaférese produziu melhora significativa em aproximadamente um terço dos pacientes com PDIC. Em um estudo duplo-cego recente, 18 pacientes não tratados previamente foram aleatoriamente divididos em dois grupos: um grupo recebeu 10 sessões de plasmaférese ao longo de 4 semanas, enquanto o outro grupo recebeu um procedimento simulado. Os resultados mostraram que a plasmaférese produziu melhora significativa em todos os parâmetros avaliados em 80% dos pacientes. Após a conclusão do tratamento com plasmaférese, 66% dos pacientes apresentaram recidiva, que regrediu após a retomada da plasmaférese pelo procedimento aberto. No entanto, observou-se que a terapia imunossupressora é necessária para estabilizar o efeito. A prednisolona foi eficaz em pacientes que não responderam ao tratamento com plasmaférese. Assim, os dados apresentados indicam a eficácia da plasmaférese na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. No entanto, este é um método de tratamento caro que requer múltiplos procedimentos, isoladamente ou em combinação com agentes imunossupressores, como a prednisolona. Como não existem estudos controlados que nos permitam determinar a frequência ideal de sessões de plasmaférese quando usado isoladamente ou em combinação com prednisolona, vários esquemas foram desenvolvidos empiricamente. Alguns autores recomendam inicialmente a realização de 2 a 3 sessões de plasmaférese por semana durante 6 semanas, outros recomendam 2 sessões de plasmaférese por semana durante 3 semanas e, em seguida, 1 sessão por semana durante mais 3 semanas. Após obter melhora nos dados clínicos e eletrofisiológicos, o tratamento pode ser descontinuado e o paciente deve ser examinado uma vez a cada 1 a 2 semanas. Às vezes, recomenda-se não interromper o tratamento, mas continuar as sessões de plasmaférese, mas mais raramente. Se a melhora for alcançada, mas forem necessárias sessões frequentes de plasmaférese para mantê-la, a adição de 50 mg de prednisolona diariamente pode reduzir a necessidade de plasmaférese. Posteriormente, a frequência das sessões de plasmaférese pode ser reduzida e a prednisolona pode ser administrada em dias alternados. Se a plasmaférese for ineficaz, agentes imunossupressores alternativos devem ser considerados.

A imunoglobulina intravenosa na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica demonstrou, em estudos clínicos, ser tão eficaz quanto a plasmaférese. Em um estudo duplo-cego, prospectivo, cruzado e controlado por placebo, 25 pacientes receberam imunoglobulina sequencialmente (400 mg/kg) ou placebo por 5 dias consecutivos. Todos os parâmetros avaliados foram significativamente melhores com imunoglobulina do que com placebo. Também foi observado que o efeito da imunoglobulina foi maior em pacientes com duração da doença de no máximo 1 ano. Em 10 pacientes com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica recorrente que responderam à imunoglobulina, a melhora visual durou em média cerca de 6 semanas. Nesse caso, o efeito foi mantido e estabilizado em todos os 10 pacientes que utilizaram pulsoterapia com imunoglobulina, administrada na dose de 1 g/kg. Portanto, a eficácia da imunoglobulina na polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica é aproximadamente igual à da plasmaférese. Como já observado, a imunoglobulina é um medicamento caro, mas seus efeitos colaterais são relativamente leves. Um estudo tentou comparar todos os três métodos de tratamento em 67 pacientes com PDIC. Ele mostrou que a plasmaférese, a imunoglobulina intravenosa e os corticosteroides produziram melhora com aproximadamente a mesma frequência, mas uma melhora funcional maior foi observada com a plasmaférese. Dos 26 pacientes que não responderam ao tratamento inicial, 9 pacientes (35%) notaram melhora com o método de tratamento alternativo, e dos 11 que necessitaram do terceiro método de tratamento, apenas 3 pacientes (27%) melhoraram. No geral, 66% dos pacientes nesta série responderam positivamente a um dos três principais métodos de tratamento da polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica. Assim como na síndrome de Guillain-Barré, há necessidade de avaliar a eficácia de diferentes combinações dos três tratamentos principais em um ensaio clínico prospectivo controlado.