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Saúde

Depressão - Medicação (antidepressivos)

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Última revisão: 07.07.2025
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Tratamento farmacológico da depressão

A eficácia dos antidepressivos na depressão grave foi comprovada em inúmeros estudos controlados por placebo, que juntos envolveram dezenas de milhares de pacientes. Em média, os antidepressivos são eficazes em 55% a 65% dos pacientes. Na última década, o arsenal de medicamentos para o tratamento da depressão expandiu-se significativamente. Houve progresso significativo no desenvolvimento de novos medicamentos mais seguros e toleráveis.

Leia também: 8 coisas que você precisa saber sobre antidepressivos

No início do século XX, o principal tratamento para a depressão grave era a terapia de "choque", que envolvia a administração de insulina, que causava hipoglicemia, ou soro de cavalo. Na década de 1930, a TEC foi introduzida, o que representou um grande avanço nessa área. A TEC ainda é considerada um tratamento muito eficaz e seguro para a depressão grave. Juntamente com outros métodos, este método é usado para depressão grave, depressão com sintomas psicóticos, episódios mistos de transtorno bipolar e quando há risco imediato de vida devido a intenção suicida ou recusa em comer ou beber.

Nas décadas de 1940 e 1950, psicoestimulantes (por exemplo, D-anfetamina e metilfenidato) eram usados como antidepressivos, mas seu uso era limitado pelos efeitos colaterais. Os psicoestimulantes ainda são usados como adjuvantes (para potencializar o efeito dos antidepressivos) e, às vezes, como monoterapia em pacientes idosos ou somaticamente debilitados, embora sua eficácia não tenha sido comprovada em ensaios controlados. Um grande avanço na farmacoterapia da depressão grave ocorreu em meados da década de 1950, quando a iproniazida, um inibidor da monoamina oxidase (IMAO) usado para tratar tuberculose, foi acidentalmente descoberta por ter propriedades de elevação do humor. Propriedades semelhantes foram encontradas na imipramina, que foi desenvolvida como uma alternativa ao neuroléptico clorpromazina. No entanto, o medicamento não apresentou propriedades antipsicóticas, mas pode ser usado como antidepressivo. A imipramina foi introduzida nos Estados Unidos para o tratamento da depressão em 1988. Nos anos seguintes, surgiu uma série de novos antidepressivos tricíclicos (TCAs), que apresentavam efeitos farmacológicos e clínicos semelhantes. Os TCAs de amina secundária (como a desipramina, um metabólito da imipramina, ou a nortriptilina, um metabólito da amitriptilina) eram mais seguros do que as aminas terciárias, mas ainda podiam causar uma série de efeitos colaterais graves. A trazodona foi introduzida na prática clínica em 1982 e foi amplamente utilizada até o surgimento do primeiro inibidor seletivo da recaptação da serotonina, a fluoxetina (Prozac), em 1988. A fluoxetina foi o primeiro ISRS aprovado pelo FDA para o tratamento da depressão. No entanto, cinco anos antes, outro ISRS, a fluvoxamina (Luvox), havia sido introduzido na Suíça. Os ISRSs revolucionaram o tratamento da depressão grave porque causavam significativamente menos efeitos colaterais e eram mais convenientes de usar, não exigindo uma titulação de dose tão longa quanto os ADTs e IMAOs.

A importância dos ISRS transcendeu o âmbito médico, tornando-se parte integrante da cultura americana e levantando questionamentos sobre seu uso. Esses medicamentos aumentaram a conscientização pública de que doenças mentais graves têm raízes biológicas e eliminaram o estigma do diagnóstico psiquiátrico e da necessidade de tratamento psiquiátrico. Ao mesmo tempo, surgiram questionamentos sobre se os antidepressivos estão sendo prescritos em excesso e se a terapia medicamentosa está substituindo outros tratamentos eficazes para transtornos mentais.

Em 1993, quatro anos após a fluoxetina, a sertralina (Zoloft), seguida pela paroxetina (Paxil), foram aprovadas pela FDA para uso no tratamento da depressão grave. Posteriormente, a FDA aprovou o uso desses dois medicamentos para transtorno do pânico e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). A fluvoxamina foi aprovada para uso nos Estados Unidos apenas para TOC, mas também é usada em muitos países para tratar a depressão. Um pouco mais tarde, outro ISRS, o citalopram (cipramil), tornou-se amplamente utilizado.

Recentemente, os chamados antidepressivos atípicos, que diferem em seu mecanismo de ação dos ISRSs, foram introduzidos na prática clínica. A bupropiona (Wellbutrin), uma aminocetona monocíclica, apareceu pela primeira vez no mercado farmacêutico em 1989. No entanto, seu mecanismo de ação permanece obscuro até hoje. A venlafaxina (Effexor), um inibidor duplo da recaptação (de serotonina e norepinefrina), é semelhante em seu mecanismo de ação aos ADTs, mas, diferentemente deles, é isenta de uma série de efeitos colaterais graves, incluindo nenhum efeito tóxico no coração. A nefazodona (Serzone), um medicamento farmacologicamente relacionado à trazodona, é um inibidor fraco da recaptação de serotonina e norepinefrina e um potente antagonista do receptor 5-HT2. O antidepressivo aprovado mais recentemente é a mirtazapina (Re-meron), um antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 e um agonista do receptor alfa-2 adrenérgico. Muitos países (mas não os EUA) usam inibidores reversíveis da monoamina oxidase, como a moclobemida, que, diferentemente dos inibidores irreversíveis da MAO tradicionais, não exigem restrições alimentares.

Escolhendo um antidepressivo

Em pouco mais da metade dos casos, após o primeiro episódio de depressão grave, a doença se torna recorrente, mas é impossível prever seu curso posterior no início da depressão.

Ao escolher um medicamento que possa ser prescrito por muitos anos, é necessário considerar sua eficácia, efeitos colaterais, possíveis interações com outros medicamentos, o custo do medicamento e seu mecanismo de ação. O objetivo do tratamento é restaurar um estado de eutimia completa, e não apenas aliviar os sintomas, que podem ser considerados apenas um efeito terapêutico parcial. O efeito da monoterapia com o primeiro medicamento escolhido pode ser insuficiente para atingir o objetivo a longo prazo, mas antes de passar para a terapia combinada, deve-se tentar encontrar um medicamento que tenha o efeito desejado como monoterapia.

Os potenciais efeitos colaterais dos antidepressivos são uma fonte constante de preocupação tanto para o paciente quanto para o médico. Muitos deles podem ser previstos conhecendo as interações do medicamento com diferentes tipos de receptores.

No entanto, às vezes, os efeitos colaterais têm um efeito positivo. Por exemplo, em um paciente com depressão grave e síndrome do intestino irritável comórbida, a capacidade de um antidepressivo de bloquear os receptores colinérgicos M terá um efeito benéfico, mas em um paciente idoso com demência, o efeito anticolinérgico do medicamento agravará o comprometimento cognitivo. A hipotensão ortostática é mais perigosa para mulheres idosas com osteoporose (pois podem fraturar o quadril se caírem) do que para pacientes mais jovens. Um dos principais problemas associados ao uso prolongado de ADTs é a possibilidade de ganho de peso, que pode ser significativo. Pacientes com dificuldade para dormir são frequentemente tentados a usar um antidepressivo com forte efeito sedativo, mas deve-se lembrar que esta é apenas uma manifestação da depressão e, portanto, a doença como um todo deve ser tratada, não seus sintomas individuais. Assim, para um paciente que sofre de insônia, esse tratamento pode inicialmente ajudar, mas depois, à medida que a depressão enfraquece, surgirão problemas associados à dificuldade para acordar pela manhã.

Interações medicamentosas são possíveis entre antidepressivos e medicamentos de outros grupos. Isso geralmente ocorre pela inibição das enzimas do citocromo P450, que realizam a degradação metabólica de outros medicamentos, e pelo deslocamento do outro medicamento de sua ligação proteica. As interações medicamentosas são discutidas em mais detalhes a seguir.

O custo do tratamento é relevante não apenas para os pacientes, mas também para os médicos e o sistema de saúde. Os antidepressivos tricíclicos genéricos são muito mais baratos (por comprimido) do que os antidepressivos de nova geração. No entanto, deve-se levar em consideração que o custo do medicamento representa apenas 4% a 6% do custo do tratamento ambulatorial, e o uso de medicamentos mais modernos, mais seguros e que proporcionam maior adesão do paciente ao tratamento (adesão), acaba resultando em custos mais baixos.

Existem vários estágios de tratamento para depressão grave. De acordo com Kupfer (1991), distinguem-se os estágios agudo, contínuo e de manutenção do tratamento. O estágio agudo é o início do tratamento na fase sintomática da doença. Envolve o diagnóstico, a prescrição de medicamentos e a titulação da sua dose. A duração deste estágio é geralmente medida em semanas. Assim que se obtém uma melhoria significativa ou remissão, inicia-se o estágio contínuo, que dura 4 a 9 meses. Um episódio de depressão que se desenvolve neste estágio é considerado uma recaída e é geralmente avaliado como uma continuação do mesmo episódio para o qual o tratamento foi iniciado no estágio agudo. Ao final deste estágio, o paciente encontra-se em estado de remissão após este episódio depressivo concluído. A terapia de manutenção é administrada a pacientes que necessitam de tratamento contínuo. A sua duração não é limitada, o objetivo é prevenir o desenvolvimento de um novo episódio. A terapia de manutenção é indicada para depressão grave recorrente, especialmente nos casos em que o paciente já sofreu três ou mais episódios depressivos de qualquer gravidade ou pelo menos dois episódios graves. Se os sintomas piorarem durante a terapia de manutenção, isso será considerado um novo episódio de depressão, não uma recaída do antigo.

Nomenclatura dos antidepressivos. Os grupos de antidepressivos são nomeados de acordo com seu mecanismo de ação (por exemplo, inibidores da MAO ou ISRSs) ou estrutura química (por exemplo, ADTs ou antidepressivos heterocíclicos). O efeito da maioria dos antidepressivos está associado ao impacto nos sistemas noradrenérgico, serotoninérgico ou dopaminérgico. Os antidepressivos diferem na intensidade da inibição da recaptação de diferentes monoaminas.

A razão entre os efeitos dos antidepressivos na recaptação de serotonina (5-HT) e norepinefrina (NA), expressa em forma logarítmica (de acordo com dados obtidos in vitro). Quanto maior a barra, mais seletivamente o medicamento afeta a recaptação de serotonina; quanto menor a barra, mais seletivamente o medicamento afeta a recaptação de norepinefrina.

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Antidepressivos tricíclicos

Nos últimos trinta anos, a eficácia dos antidepressivos tricíclicos tem sido repetidamente confirmada em ensaios controlados por placebo. Antes do advento dos antidepressivos de nova geração, os antidepressivos tricíclicos eram os medicamentos de escolha, e medicamentos como a imipramina ou a amitriptilina ainda são considerados o "padrão ouro" de tratamento em muitos estudos. Supõe-se que o principal mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos seja a inibição da recaptação de norepinefrina pelas terminações pré-sinápticas no cérebro, embora medicamentos desse grupo também inibam a recaptação de serotonina. Uma exceção é a clomipramina (Anafranil), que é um inibidor mais potente e seletivo da recaptação de serotonina do que outros antidepressivos tricíclicos. A clomipramina é usada nos EUA principalmente para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo, mas em países europeus também tem sido usada há muitos anos como antidepressivo. Os antidepressivos tricíclicos, que são aminas secundárias, inibem a recaptação da norepinefrina de forma mais seletiva do que seus precursores terciários. Sugere-se que a inibição da recaptação da norepinefrina seja a causa da ativação comportamental e da hipertensão arterial em alguns pacientes que tomam antidepressivos tricíclicos.

Os antidepressivos tricíclicos são a única classe de antidepressivos que apresenta relação entre os níveis séricos do fármaco e a atividade antidepressiva. A concentração plasmática terapêutica da imipramina é superior a 200 ng/mL (incluindo imipramina e desipramina). Em contraste, a nortriptilina tem uma janela terapêutica de 50 a 150 ng/mL; acima ou abaixo desses níveis, seu efeito antidepressivo é reduzido.

Os efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos podem limitar seu uso em alguns pacientes. Alguns deles podem ser aliviados iniciando o tratamento com uma dose baixa e aumentando-a gradualmente. O efeito sedativo geralmente desaparece com o uso a longo prazo, enquanto a hipotensão ortostática geralmente não melhora com o tempo. A retirada abrupta de ADTs deve ser evitada devido ao risco de um efeito rebote causado pela cessação da ação anticolinérgica, que se manifesta como insônia e diarreia. Um problema mais sério é que, em comparação com muitos antidepressivos de nova geração, os antidepressivos tricíclicos têm um baixo índice terapêutico e efeitos adversos no coração. A superdosagem com uma dose única de 7 a 10 dias do medicamento pode ser fatal. A cardiotoxicidade na superdosagem é devida ao bloqueio dos canais rápidos de sódio, o que é típico dos antiarrítmicos do tipo 1a.

O tratamento geralmente é iniciado com 25-50 mg/dia de amitriptilina, desipramina ou imipramina ou 10-25 mg/dia de nortriptilina. Na presença de transtorno de pânico comórbido, a dose mais baixa indicada deve ser seguida, visto que esses pacientes são muito sensíveis aos efeitos colaterais. A dose é aumentada gradualmente ao longo de 7 a 14 dias até a dose terapêutica mais baixa. Após 2 a 3 semanas, um novo aumento da dose é possível. Em crianças e indivíduos com mais de 40 anos de idade, um ECG deve ser realizado antes da prescrição de antidepressivos tricíclicos. No entanto, muitos médicos realizam um ECG em todos os pacientes para os quais os antidepressivos tricíclicos são considerados.

Informações consideráveis foram acumuladas sobre abordagens para dosagem de ADTs em terapia de manutenção e sua eficácia na depressão recorrente. Contrariamente à prática de usar doses relativamente altas na fase aguda do tratamento e doses mais baixas na fase de manutenção, estudos com ADTs mostram que a dose que se mostrou eficaz na fase aguda deve ser posteriormente mantida na terapia contínua e de manutenção. A terapia de longo prazo com ADTs demonstrou ser eficaz na depressão recorrente. Em um estudo, pacientes com um número médio de episódios depressivos maiores de 4,2, com dois episódios ocorrendo nos últimos 4 anos, foram selecionados. Todos os indivíduos receberam doses terapêuticas de imipramina. Pacientes com boa resposta ao tratamento foram randomizados. Oitenta por cento dos pacientes que continuaram a tomar imipramina na dose terapêutica inicial após a randomização não tiveram recaídas por 3 anos. No mesmo grupo em que os pacientes tomaram placebo após a randomização, 90% deles desenvolveram recaídas ou novos episódios depressivos.

Embora a amoxapina e a maprotilina sejam antidepressivos tetracíclicos, eles são semelhantes aos ADTs em muitos aspectos. A maprotilina é um inibidor da recaptação da norepinefrina. A amoxapina é metabolizada para formar o neuroléptico loxapina, podendo afetar simultaneamente transtornos afetivos e psicóticos. No entanto, por ser um tipo de combinação de um antidepressivo e um antipsicótico com uma proporção fixa de suas atividades, geralmente não é o medicamento de escolha, visto que é impossível ajustar individualmente a dose do metabólito com atividade antipsicótica. Além disso, com o tratamento prolongado com amoxapina, existe o risco de desenvolver discinesia tardia.

A clomipramina é um antidepressivo tricíclico com ação farmacológica única. Ao contrário de outros antidepressivos tricíclicos, a clomipramina é um inibidor mais seletivo da recaptação da serotonina (aproximadamente 5 vezes mais potente que a norepinefrina). Muitos a consideram um "inibidor misto da recaptação", o que apresenta algumas vantagens no tratamento dos casos mais graves de depressão. No entanto, nem todos compartilham essa visão. O Grupo de Pesquisa em Antidepressivos da Universidade da Dinamarca comparou a eficácia da clomipramina com a da paroxetina ou do citalopram em dois estudos diferentes. De acordo com os resultados desses estudos, a clomipramina, um inibidor misto da recaptação, foi superior a ambos os ISRSs. Em outro estudo, que comparou a eficácia da imipramina e da paroxetina, não foram encontradas diferenças significativas, embora a dose média de imipramina (150 mg/dia) possa ter sido muito baixa. Uma comparação hospitalar da eficácia da fluoxetina e da imipramina não revelou diferenças.

Os antidepressivos tricíclicos apresentam algumas vantagens em relação aos antidepressivos de nova geração, incluindo eficácia comprovada, mais de 35 anos de uso, menor custo por comprimido e a possibilidade de tomar o medicamento uma vez ao dia. No entanto, são significativamente inferiores devido aos efeitos colaterais e à segurança relativamente baixa. Os antidepressivos tricíclicos ainda desempenham um papel importante no tratamento da depressão grave, embora não sejam mais os medicamentos de primeira linha.

Inibidores da monoamina oxidase

Nos Estados Unidos, são usados atualmente principalmente inibidores da MAO irreversíveis e não seletivos, bloqueando tanto a MAO-A quanto a MAO-B. Em outros países, são usados medicamentos reversíveis e mais seletivos, como a moclobemida. Como esses medicamentos atuam seletivamente em apenas uma isoforma da enzima, seu uso não requer restrições alimentares, que eram necessárias ao usar medicamentos anteriores desse grupo. Os inibidores da MAO são atualmente representados no mercado farmacêutico dos EUA por três medicamentos: fenelzina (Nardil), tranilcipromina (Parnate) e isocarboxazida (Marplan). Todos eles inibem a MAO-A, que metaboliza norepinefrina, serotonina e epinefrina, e a MAO-B, que metaboliza feniletilamina, feniletanolamina, tiramina e benzilamina. A dopamina é um substrato para ambas as isoformas da enzima, mas no SNC é metabolizada principalmente pela MAO-B.

O efeito terapêutico dos inibidores da MAO é proporcional à sua capacidade de inibir a atividade da MAO plaquetária. A dose terapêutica de fenelzina é geralmente de 45 a 90 mg/dia, tranilcipromina de 10 a 30 mg/dia e isocarboxazida de 30 a 50 mg/dia. O tratamento com fenelzina é frequentemente iniciado com uma dose de 15 mg/dia por 2 a 4 dias, posteriormente aumentada para 30 mg/dia e, em seguida, acrescida de 15 mg a cada semana. O tratamento com tranilcipromina é geralmente iniciado com uma dose de 10 mg/dia por 2 a 4 dias, posteriormente aumentada para 20 mg/dia e, após 7 dias, a dose pode ser aumentada novamente. A dose inicial de isocarboxazida é geralmente de 10 mg/dia, posteriormente aumentada para 30 a 50 mg/dia.

Os efeitos colaterais dos inibidores da MAO incluem hipotensão ortostática, sonolência, insônia, edema, taquicardia, palpitações, disfunção sexual e ganho de peso. O ganho de peso e o edema são mais pronunciados com fenelzina, um inibidor da MAO do grupo da hidrazina, do que com tranilcipromina. Para corrigir a hipotensão ortostática, recomenda-se aumentar a ingestão de água e sal, usar meias elásticas e prescrever fludrohidrocortisona (florinef) ou pequenas doses de cafeína.

Devido ao potencial de interações adversas com alimentos que contêm tiramina e alguns remédios para resfriado, os inibidores da MAO não são os medicamentos de escolha para depressão. Ao tomar inibidores da MAO, alimentos ricos em tiramina devem ser evitados. Portanto, alimentos envelhecidos e fermentados por longos períodos (por exemplo, muitos queijos, alimentos defumados, picles, leveduras e muitos vinhos e cervejas), a maioria dos remédios para resfriado, dextrometorfano, meperidina e epinefrina, frequentemente usados com anestésicos locais, são contraindicados. Alguns pacientes podem interromper a dieta sem consequências graves, mas devem ser lembrados de que o teor de tiramina de até mesmo um único pedaço de queijo pode variar amplamente e que as possíveis consequências incluem um risco aumentado de acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Muitos médicos prescrevem nifedipina (10 mg) ou clorpromazina (100 mg) aos pacientes com antecedência, que o paciente deve tomar quando ocorrer uma forte dor de cabeça e, em seguida, procurar atendimento médico imediato.

Os inibidores da MAO são antidepressivos eficazes. Sua eficácia foi comprovada na depressão grave, depressão com sintomas atípicos, depressão no transtorno bipolar e em dois transtornos de ansiedade: transtorno do pânico e fobia social.

Trazodona. A trazodona é uma triazolopiridina e difere de outros antidepressivos em suas propriedades químicas e mecanismo de ação. Ao contrário dos ATCs, a trazodona praticamente não possui propriedades anticolinérgicas ou antiarrítmicas, o que a torna atraente para o tratamento da depressão. Doses de 400 a 600 mg/dia são geralmente necessárias para o tratamento da depressão, mas, ao tomar essa dose, muitos pacientes apresentam hipotensão ortostática grave e sedação, o que limita o uso do medicamento. O tratamento geralmente começa com uma dose de 50 a 150 mg/dia, que é então aumentada para 400 a 600 mg/dia (a dose diária é dividida em várias doses).

Um efeito colateral raro, porém grave, é o priapismo, que ocorre em média em 1 em cada 6.000 homens. Qualquer manifestação de disfunção erétil, como uma ereção prolongada ou que ocorra em uma situação inadequada, deve ser investigada imediatamente. Atualmente, devido às suas propriedades sedativas, a trazodona é frequentemente usada em combinação com ISRSs para insônia persistente. Para esse fim, 25 a 100 mg de trazodona são geralmente prescritos 30 a 60 minutos antes de dormir.

Bupropiona. A bupropiona é um composto do grupo das aminocetonas, sendo um inibidor fraco da recaptação de dopamina e norepinefrina, mas não afeta a recaptação de serotonina. Geralmente é tomada três vezes ao dia, ou duas vezes ao dia quando se utiliza a forma de liberação lenta recentemente introduzida. Ao contrário de outros antidepressivos, em particular os ISRS, a bupropiona não afeta a função sexual, o que é sua grande vantagem. Além disso, a bupropiona não tem efeito anticolinérgico e o ganho de peso é muito raro com seu uso. Há evidências de que a bupropiona tem menor probabilidade de provocar uma transição da depressão para a mania em pacientes com transtorno bipolar.

A bupropiona foi retirada do mercado farmacêutico dos EUA após vários casos de convulsões epilépticas em pacientes com bulimia que estavam tomando o medicamento. Ao tomar a forma padrão de bupropiona em uma dose não superior a 450 mg/dia, a probabilidade de desenvolver convulsões é de 0,33-0,44% (para comparação: ao tomar 100 mg/dia de TCAs, é de 0,1%, e ao tomar 200 mg/dia de TCAs - 0,6-0,9%). O tratamento com a forma padrão de bupropiona começa com uma dose de 75-100 mg/dia, depois é aumentada para 150-450 mg/dia. Para reduzir o risco de convulsões ao usar a forma padrão de bupropiona, recomenda-se tomar mais de 150 mg de cada vez, enquanto o intervalo entre as doses deve ser de pelo menos 4 horas. A forma de liberação lenta é geralmente prescrita com 150 mg duas vezes ao dia. O risco de convulsões é menor com esta forma, possivelmente devido a uma concentração máxima mais baixa do medicamento. A bupropiona foi recentemente aprovada pela FDA para o tratamento da dependência de nicotina e agora é comercializada sob o nome comercial Zyban.

Inibidores seletivos de recaptação

Existem cinco medicamentos do grupo dos ISRS atualmente em uso: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram. Todos são eficazes no tratamento da depressão grave. Alguns também demonstraram ser eficazes na distimia, episódio depressivo maior do transtorno bipolar, transtorno disfórico da fase lútea tardia (síndrome pré-menstrual), transtorno do pânico, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno obsessivo-compulsivo e fobia social. Acredita-se que todos atuem inibindo a recaptação de serotonina pelos terminais pré-sinápticos. Embora todos os ISRS tenham mais semelhanças do que diferenças e pareçam ter o mesmo mecanismo de ação, eles diferem em seus efeitos colaterais, interações medicamentosas e farmacocinética. A falta de efeito de um antidepressivo neste grupo não impede a eficácia de outro. No entanto, muitas diretrizes recomendam a troca para um antidepressivo de outro grupo farmacológico em caso de falha.

Fluoxetina. A fluoxetina é um dos antidepressivos mais utilizados atualmente. Sua introdução em 1988 levou a mudanças significativas na prática do tratamento da depressão. Atualmente, a fluoxetina está aprovada para uso em depressão grave, transtorno obsessivo-compulsivo e bulimia. Além disso, de acordo com estudos controlados, é eficaz em diversos outros transtornos afetivos e de ansiedade, incluindo transtorno disfórico da fase lútea tardia (síndrome pré-menstrual) e transtorno do pânico.

Ao contrário dos ADTs, que apresentam uma curva dose-efeito bastante acentuada para depressão, a fluoxetina apresenta uma curva dose-efeito plana na faixa de 5 a 80 mg/dia. Certas dificuldades na interpretação dessa relação estão associadas ao longo período de meia-eliminação da fluoxetina e de seu metabólito primário, a norfluoxetina, que também é capaz de inibir a recaptação da serotonina. Para a fluoxetina, esse período é de 1 a 3 dias (no início do tratamento) e de 4 a 6 dias (com uso prolongado). O período de meia-eliminação da norfluoxetina, independentemente da duração do uso, é de 4 a 16 dias.

Ensaios clínicos controlados por placebo e estudos comparativos com outros antidepressivos, envolvendo milhares de pacientes com depressão, demonstraram consistentemente as vantagens da fluoxetina. A fluoxetina não causa efeitos colaterais no sistema cardiovascular, sendo, portanto, mais segura do que os ADTs. A fluoxetina não tem efeito clinicamente significativo nos receptores colinérgicos M, receptores H1 da histamina, receptores alfa1-adrenérgicos, bem como nos receptores 5-HT1 e 5-HT2 da serotonina, o que explica o espectro mais favorável de efeitos colaterais em comparação aos ADTs. Os efeitos colaterais mais comuns da fluoxetina incluem dor de cabeça, irritabilidade, insônia, sonolência, ansiedade e tremor. Acatisia (uma sensação de inquietação interna que diminui com a atividade motora) e distonia, que frequentemente ocorrem ao tomar neurolépticos, são raras. Os efeitos colaterais do trato gastrointestinal são comuns: náusea, diarreia, boca seca, anorexia, dispepsia. Após a introdução do medicamento na prática, verificou-se que ele não causa náuseas com a frequência observada nos estudos de registro. Além disso, a náusea pode ser minimizada se o medicamento for tomado durante ou após as refeições e a dose inicial for reduzida em pacientes particularmente sensíveis. Em geral, a náusea é transitória.

Pelo contrário, a frequência de disfunção sexual em estudos de registro foi menor do que a verificada na prática. Isso pode ser devido ao fato de que nos estudos iniciais os pacientes não foram questionados sobre tais distúrbios. Os ISRSs podem causar atraso no início do orgasmo ou anorgasmia, e diminuição da libido. Várias medidas foram propostas para corrigir esse efeito colateral: redução da dose, suspensão do uso de medicamentos (para medicamentos com meia-vida relativamente curta) e administração adicional de buspirona, ioimbina, amantadina, ciproeptadina ou bupropiona.

A dose inicial recomendada de fluoxetina é de 20 mg/dia, embora pacientes hipersensíveis aos seus efeitos colaterais possam iniciar com uma dose menor. Em muitos pacientes com depressão ou distimia, uma dose de 20 mg/dia restaura a eutimia, mas outros pacientes necessitam de doses mais altas. A dose deve ser titulada muito lentamente, visto que o estado de equilíbrio após cada aumento de dose é estabelecido após 40 a 80 dias. Se o efeito antidepressivo diminuir durante a terapia prolongada com ISRS, ele pode frequentemente ser potencializado pelo aumento ou diminuição da dose. Doses mais altas de fluoxetina são frequentemente necessárias para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo do que para a depressão grave.

Sertralina. Foi o segundo ISRS a ser usado nos Estados Unidos para o tratamento da depressão. Também foi aprovado para o tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo e do transtorno do pânico. A sertralina não é metabolizada para formar compostos ativos com efeitos terapêuticos.

A sertralina demonstrou ser eficaz no tratamento da depressão grave em diversos ensaios clínicos. Um pequeno estudo constatou que a sertralina foi mais eficaz do que a fluvoxamina na prevenção de episódios recorrentes de depressão. Um estudo maior constatou que a sertralina, na dose média de 139,6 ± 58,5 mg/dia, foi equivalente à imipramina, na dose de 198,8 ± 91,2 mg/dia, no tratamento da distimia.

Os efeitos colaterais mais comuns da sertralina são distúrbios gastrointestinais, como náuseas, diarreia e dispepsia. Além disso, frequentemente causa tremores, tonturas, insônia, sonolência, suor, boca seca e disfunção sexual.

Recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose de 50 mg/dia. No entanto, muitos pacientes toleram melhor um regime de dose inicial mais baixo: 25 mg/dia por 4 dias, depois 50 mg/dia por 5 dias e, por fim, 100 mg/dia. Em um estudo controlado, cego e de dose flexível em pacientes com depressão, a dose efetiva média excedeu 100 mg/dia, com muitos pacientes necessitando de uma dose na faixa de 100 a 200 mg/dia.

Paroxetina. É usada nos EUA para o tratamento da depressão desde 1993. Posteriormente, outras indicações foram registradas: transtornos obsessivo-compulsivos e transtornos de pânico. A eficácia da paroxetina na depressão grave foi comprovada de forma convincente em uma série de estudos duplo-cegos, controlados por placebo. A comparação da eficácia de diferentes doses na depressão grave mostrou que a paroxetina apresenta uma curva dose-efeito plana – na faixa de dose de 20 a 50 mg/dia. No entanto, em alguns pacientes, o aumento da dose leva a um aumento do efeito. Estudos comparativos em pacientes ambulatoriais demonstraram que a paroxetina não é inferior em eficácia à imipramina, clomipramina, nefazodona e fluoxetina. Dois estudos comparativos realizados em ambiente hospitalar demonstraram que a paroxetina não é inferior em eficácia à imipramina e à amitriptilina. No entanto, em outro estudo comparativo realizado em ambiente hospitalar, a paroxetina foi inferior à clomipramina em eficácia. Em todos os estudos comparativos, a paroxetina causou menos efeitos colaterais do que os ADTs. Em um estudo de 12 meses, o efeito prolongado da paroxetina foi comparável ao da imipramina, mas os ADTs tiveram o dobro do número de abandonos devido a efeitos colaterais intoleráveis em comparação à paroxetina.

Os efeitos colaterais mais comuns da paroxetina são náusea, boca seca, dor de cabeça, astenia, constipação, tontura, insônia, diarreia e disfunção sexual. Deve-se notar que a dor de cabeça também foi muito comum em pacientes que tomaram placebo. Assim como com outros ISRS, a náusea durante o tratamento com paroxetina pode ser reduzida tomando o medicamento durante ou após as refeições. Na maioria dos pacientes, a náusea é transitória. A dose inicial recomendada de paroxetina é de 20 mg/dia. Em pacientes particularmente sensíveis aos seus efeitos colaterais, é melhor iniciar o tratamento com uma dose menor de 10 mg/dia, que pode ser aumentada para 20 mg/dia após 4 dias. Ensaios clínicos controlados demonstraram que a dose mínima eficaz é de 20 mg/dia. Se for necessária uma dose maior, ela é aumentada em intervalos de 1 semana.

Fluvoxamina. Nos Estados Unidos, é usada para tratar transtorno obsessivo-compulsivo. Mas, assim como outros ISRS, a fluvoxamina também é eficaz na depressão grave. A dose terapêutica geralmente varia de 100 a 250 mg/dia.

Venlafaxina. Inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina. De acordo com alguns dados, a disfunção dos sistemas noradrenérgico e serotoninérgico é importante na patogênese da depressão. A venlafaxina afeta ambos os sistemas, mas não apresenta os efeitos colaterais característicos dos ATCs e não exige restrições no uso de outros medicamentos e na dieta, como os inibidores da MAO. Nesse sentido, a venlafaxina possui uma série de propriedades únicas que a distinguem de outros antidepressivos. Ao contrário dos ISRSs, no tratamento da depressão com venlafaxina, a curva dose-efeito é linear, como ocorre com os ATCs.

Ensaios clínicos ambulatoriais demonstraram que a venlafaxina é tão eficaz quanto a imipramina e a trazodona. Um estudo clínico conduzido em ambiente hospitalar demonstrou que a venlafaxina (na dose média de 200 mg/dia) foi mais eficaz do que a fluoxetina (na dose média de 40 mg/dia) após 4 e 6 semanas de tratamento. Um estudo demonstrou que a venlafaxina pode ser útil no tratamento da depressão resistente ao tratamento. Neste estudo, a depressão foi considerada resistente ao tratamento se:

  1. três antidepressivos diferentes, cuja ação foi potencializada por adjuvantes, ou
  2. TEC e dois antidepressivos diferentes com adjuvantes. Na 12ª semana de terapia com venlafaxina, aproximadamente 20% dos pacientes apresentaram resposta completa (pontuação na Escala de Depressão de Hamilton < 9) ou resposta parcial (redução na pontuação na Escala de Depressão de Hamilton em pelo menos 50%).

O espectro de efeitos colaterais da venlafaxina é semelhante ao dos ISRSs, sendo os mais comuns astenia, sudorese, náusea, constipação, anorexia, vômito, sonolência, boca seca, tontura, irritabilidade, ansiedade, tremor, distúrbio de acomodação, distúrbio de ejaculação/orgasmo e diminuição da potência em homens. A experiência clínica com o medicamento demonstrou que a disfunção sexual também pode ocorrer em mulheres. Muitos desses efeitos colaterais, especialmente náusea, podem ser minimizados iniciando o tratamento com uma dose menor do que a recomendada nas bulas do medicamento. Muitos pacientes toleram bem a venlafaxina se a dose inicial for de 18,75 mg (metade de um comprimido de 37,5 mg) duas vezes ao dia. Após 6 dias, a dose é aumentada para 37,5 mg duas vezes ao dia. A dose efetiva de venlafaxina varia de 75 a 375 mg/dia.

Uma forma de liberação prolongada de venlafaxina (effexor XR) está agora disponível em cápsulas contendo 37,5 mg, 75 mg e 150 mg da substância ativa. O tratamento com este medicamento é iniciado com uma dose de 37,5 mg/dia, que é aumentada para 75 mg/dia após uma semana. A faixa de dose efetiva neste caso é provavelmente a mesma da forma regular de venlafaxina, embora a venlafaxina XR tenha sido testada em ensaios clínicos com doses de até 225 mg/dia. A forma de liberação prolongada causa menos efeitos colaterais do que a forma regular de venlafaxina.

A nefazodona (Serzone) é um antidepressivo semelhante à trazodona em sua estrutura química. A nefazodona é um inibidor fraco da recaptação de serotonina e norepinefrina e um antagonista do receptor 5-HT2 da serotonina. Além disso, a nefazodona bloqueia os receptores alfa1-adrenérgicos, causando hipotensão ortostática. Aparentemente, a nefazodona não tem efeito clinicamente significativo sobre os receptores alfa1 e beta-adrenérgicos, receptores colinérgicos M, receptores 5-HT1A, receptores de dopamina e receptores GABA. A nefazodona é metabolizada para formar uma série de compostos ativos, incluindo a hidroxinefazodona (que possui propriedades farmacológicas semelhantes às do composto original), a metaclorofenilpiperazina (mCPP), que é um agonista dos receptores 5-HT, β e 5-HT1C e um antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3, e um metabólito da triazolediona, cujas propriedades são pouco compreendidas. As concentrações plasmáticas de nefazodona atingem o estado de equilíbrio em 4 a 5 dias, com nefazodona e hidroxinefazodona acumulando-se em concentrações 2 a 4 vezes maiores do que as observadas após uma dose única do fármaco. A administração de nefazodona com alimentos retarda sua absorção, resultando em uma redução de 20% nas concentrações plasmáticas máximas.

Nos Estados Unidos, a nefazodona recebeu aprovação da FDA como medicamento para o tratamento da depressão grave. Sua eficácia na depressão grave foi comprovada em estudos controlados por placebo. A dose terapêutica média para o tratamento da depressão grave é de 400 a 600 mg/dia, dividida em duas doses. Recomenda-se que o tratamento ambulatorial comece com uma dose de 50 mg, duas vezes ao dia, e aumente a cada 4 a 7 dias.

Os efeitos colaterais mais comuns da nefazodona incluem: sonolência, boca seca, náusea, tontura, constipação, astenia, confusão e distúrbio de acomodação.

A nefazodona inibe a atividade do citocromo P450 3A e pode interagir com fármacos que são substratos desta enzima. Além disso, interage com os fármacos que se ligam às proteínas plasmáticas. Portanto, os fabricantes não recomendam a combinação de nefazodona com terfenadina (Seldan), astemizol (Gismanal) e cisaprida (Propulsid). Quando administrada simultaneamente com digoxina em homens jovens, a nefazodona aumenta as suas concentrações máxima e mínima em 29% e 27%, respetivamente, enquanto a área sob a curva concentração-tempo (AUC) aumenta em 15%. Triazol (Halcion) e alprazolam (Xanax) devem ser combinados com nefazodona com precaução, uma vez que inibem o metabolismo dos benzodiazepínicos. Os inibidores da MAO não podem ser combinados com nefazodona. Ao mudar de inibidores da MAO para nefazodona (ou vice-versa), é necessário um período de washout bastante longo. A nefazodona está disponível em comprimidos de 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg.

A mirtazapina (Remeron) é um antidepressivo tetracíclico com estrutura piperazina-azepina. O efeito terapêutico da mirtazapina é explicado pelo aumento da transmissão noradrenérgica e serotoninérgica no sistema nervoso central. Em um experimento, a mirtazapina demonstrou bloquear os receptores alfa-1-adrenérgicos, o que leva a um aumento na liberação de norepinefrina e serotonina pelas terminações nervosas. Além disso, a mirtazapina é um antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3, mas não atua nos receptores 5-HT1A e 5-HT1B. O bloqueio dos receptores H1 da histamina é provavelmente a causa do efeito sedativo pronunciado que ocorre com o uso de doses mais baixas do medicamento. A hipotensão ortostática é observada relativamente raramente e pode ser devida ao moderado efeito bloqueador alfa-adrenérgico do medicamento na periferia.

As concentrações plasmáticas máximas da mirtazapina são atingidas 2 a 4 horas após a administração. A meia-vida é de 20 a 40 horas. A mirtazapina é metabolizada por desmetilação e hidroxilação, seguidas de conjugação com glicuronídeos. A hidroxilação é mediada pelas isoenzimas 1A2 e 2D6 do citocromo P450, enquanto a isoenzima 3A catalisa a formação de metabólitos N-desmetil e N-óxido. Há uma relação linear entre a dose e a concentração plasmática do fármaco na faixa de 15 a 80 mg/dia. A meia-vida média da mirtazapina é maior em mulheres (37 horas) do que em homens (26 horas), embora a significância clínica dessa diferença não tenha sido determinada.

A eficácia da mirtazapina na depressão grave foi demonstrada em quatro estudos controlados por placebo em pacientes ambulatoriais adultos. A dose efetiva média nesses estudos variou de 21 a 32 mg/dia. Os efeitos adversos mais comuns da mirtazapina incluem sonolência, aumento do apetite, ganho de peso e tontura. Quinze por cento dos pacientes que tomaram mirtazapina apresentaram um aumento de mais de 20% no colesterol após as refeições (em comparação com o normal). Em estudos de registro, dois de 2.796 pacientes desenvolveram agranulocitose e um terceiro paciente desenvolveu neutropenia. A martazapina não deve ser combinada com inibidores da MAO, e um período de washout bastante longo é necessário ao trocá-la por inibidores da MAO (ou vice-versa). Não há dados sobre interações clinicamente significativas da mirtazapina com o sistema do citocromo P450, e essa questão não foi suficientemente estudada.

A mirtazapina está disponível em comprimidos de 15 mg e 30 mg. A dose inicial geralmente é de 15 mg/dia, sendo aumentada a cada 7 a 14 dias. Se for observada sonolência com a dose de 7,5 a 15 mg/dia, ela geralmente desaparece após o aumento da dose para 30 a 45 mg/dia. Em idosos, bem como em casos de doenças hepáticas e renais, a dose de mirtazapina deve ser reduzida.

Farmacocinética e interações medicamentosas

Os antidepressivos de nova geração diferem significativamente na duração do período de meia eliminação (varia de algumas horas a vários dias) e no grau de ligação às proteínas plasmáticas.

A possibilidade de interações medicamentosas entre antidepressivos de nova geração e outros medicamentos está atraindo cada vez mais atenção. No entanto, ainda há informações insuficientes sobre a significância clínica e a frequência das interações entre esses medicamentos. Dois tipos de interações medicamentosas são particularmente comuns com antidepressivos: o deslocamento de outros medicamentos da ligação às proteínas plasmáticas e a inibição do citocromo P450. A indução das enzimas do citocromo P450 por antidepressivos é menos comum. No plasma, os medicamentos se ligam de forma não específica, principalmente à albumina ou às alfa-1-glicoproteínas ácidas. Quando uma substância é deslocada da ligação às proteínas, a concentração do fármaco ativo aumenta, o que pode levar a um aumento do efeito na mesma dose. Há ainda mais dados sobre interações medicamentosas resultantes da inibição das enzimas do citocromo P450.

Interações medicamentosas devem ser consideradas quando ocorrem efeitos terapêuticos ou adversos com doses menores que o habitual. Algumas interações medicamentosas não são clinicamente evidentes e passam despercebidas até causarem complicações graves. Em última análise, as interações farmacocinéticas levam a resultados farmacodinâmicos.

A significância clínica da inibição do citocromo P450 depende de uma série de fatores. Os fatores de risco para interações medicamentosas incluem o uso de um grande número de medicamentos diferentes, insuficiência renal e hepática e idade. Os fatores de risco também incluem o uso de inibidores ativos do citocromo P450, como quinidina e cetoconazol. O conhecimento das possíveis interações medicamentosas e seu monitoramento cuidadoso são a tática ideal para melhorar os resultados do tratamento e reduzir a probabilidade de efeitos colaterais.

Atenção!

Para simplificar a percepção da informação, esta instrução do uso da droga "Depressão - Medicação (antidepressivos)" traduziu e apresentou em uma forma especial com base nas instruções oficiais do uso médico da droga. Antes de usar, leia a anotação que veio diretamente para a medicação.

Descrição fornecida para fins informativos e não é um guia para a autocura. A necessidade desta droga, a finalidade do regime de tratamento, métodos e dose da droga é determinada exclusivamente pelo médico assistente. A automedicação é perigosa para a sua saúde.

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