Leucemia mielóide crônica em crianças

Leucemia mielóide crónica em crianças (XML) - forma de leucemia crónica, que é caracterizada por um aumento da proliferação clonal e desregulada de culas mieldes na medula óssea, que se manifesta a formação de tumores, que consiste na fase crónica de granulócitos maduros e os seus precursores.

A doença está associada à formação do chamado cromossoma de Filadélfia - translocação t (9; 22), com a formação de um gene BCR / ABL quimérico.

A leucemia mielóide crônica em uma criança foi descrita no início do século XIX. A primeira entre outras doenças oncohematológicas. Em meados do século XX. A LMC foi a primeira doença oncológica, que decifrou as bases moleculares da patogênese e, no final do século XX. - um dos primeiros para o qual a chamada terapia de ponto (alvo) é desenvolvida, quando a droga atua seletivamente sobre um alvo molecular em uma célula tumoral que desencadeia reprodução descontrolada.

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Epidemiologia da leucemia mielóide crônica em crianças

A leucemia mielóica crônica é comum em todas as faixas etárias, mas é mais freqüente em crianças mais velhas e em adultos. O mais comum ocorre na idade de 50-60 anos. A incidência de 1-2 por 100 habitantes por ano, mais frequentemente homens sofrem do que as mulheres. Em crianças, a incidência de LMC é de 0,1 a 0,5 por 100 LLC de crianças infantis, 3-5% de todas as formas de leucemia. É mais comum em crianças com mais de 10 anos de idade.

A incidência de leucemia mielóide crônica é de 0,12 por 100 000 crianças por ano, ou seja, a leucemia mielóide crônica é responsável por 3% de todas as leucemias em crianças.

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Causas de leucemia mielóide crônica em crianças

A causa da leucemia mielóide crônica em crianças é desconhecida. O único fator de risco descrito para CML é a radiação ionizante. Por exemplo, observa-se um aumento na ocorrência de LMC em pessoas que sobreviveram ao bombardeio atômico de Hiroshima e Nagasaki em 1945, bem como em pacientes com espondilartrofia que receberam terapia com raios-X.

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Como a leucemia mielóica crônica se desenvolve em crianças?

A leucemia mielóide crônica em crianças é a primeira doença oncológica em que uma quebra genética, conhecida como cromossoma de Filadélfia, foi comprovada. A aberração foi nomeada após o local de descoberta em Filadélfia, EUA, onde em 1960 foi visto pela primeira vez e descrito por Peter Nowell (Universidade da Pensilvânia) e David Hungerford (Fox Chase Cancer Center).

Como resultado desta translocação, as partes dos cromossomos 9 e 22. Juntamente, parte do gene BCR do cromossomo 22 está conectada ao gene da tirosina quinase (ABL) do cromossomo 9º. É produzido um gene anormal BCR / ABL, cujo produto é uma tirosina quinase anormal - uma proteína com um peso molecular de 210 kDa (denotada como p210). Esta proteína ativa uma cascata complexa de enzimas que controlam o ciclo celular, acelerando assim a divisão celular, inibindo os processos de reparação e reparação do DNA. Isso leva à instabilidade no genoma da célula, tornando-o suscetível a novas mutações.

Sintomas de leucemia mielóide crônica em crianças

Os sintomas da leucemia mielóide crônica em crianças variam dependendo da fase da doença em que o paciente é. A fase crônica é assintomática há muito tempo. A única manifestação disso pode ser um aumento no baço. O diagnóstico neste período pode ser feito usando um exame geral de sangue. Pacientes com fraqueza, fadiga, dor e sensação de peso no hipocôndrio esquerdo, especialmente pior depois de comer, são observados. Às vezes, há falta de ar, associado a uma redução na excursão do pulmão, que é limitada a um grande baço. O aumento do fígado na fase crônica da LMC é secundário ao aumento do baço e não é observado em todos os pacientes.

A fase de aceleração (aceleração, progressão da doença) é clinicamente pouco diferente da fase crônica. O baço aumenta rapidamente. A basofilia no sangue pode se manifestar clinicamente como reações associadas à liberação de histamina (coceira, calor, fezes líquidas). Esta fase é caracterizada pelo aumento periódico da temperatura corporal, uma tendência para doenças infecciosas. No final da fase, pode ocorrer dor nos ossos e nas articulações.

A crise de explosão de fase (fase terminal, explosão) nas manifestações clínicas é semelhante à leucemia aguda. Síndrome intoxicada desenvolvida. A síndrome anêmica está associada a eritropoiese inadequada. A síndrome hemorrágica causada por trombocitopenia é manifestada por sangramento no tipo microcirculatório (manchado petequial) - petequias múltiplas, equimose, sangramento das mucosas. A síndrome hiperplasica manifesta-se na forma de um aumento na massa do fígado e baço, infiltração explosiva em vários órgãos e tecidos, linfadenopatia, dor nos ossos. O aumento do fígado em comparação com um baço alargado é observado com CML apenas na fase de crise de explosão, em períodos anteriores o baço por volume excede sempre o fígado. É por isso que o aumento do fígado pode ser um dos sintomas desfavoráveis da doença.

Tipo juvenil de leucemia mielóide crônica

Normalmente ocorre em crianças de até 2-3 anos de idade e é caracterizada por uma combinação de síndromes proliferativas anêmicas, hemorrágicas, intoxicações e proliferações. Em uma anamnese, e muitas vezes ao entrar na clínica, observam-se erupções eczematosas. Na análise de exposição de sangue diferentes graus de anemia (com uma tendência para macrocitose), trombocitopenia, aumento de ESR e leucocitose acentuada mudança até mieloblastos (2 a 50% e mais), com a presença de formas de transição (promielócitos, mielitos, jovem, facada) monocitose pronunciada. A leucocitose geralmente varia de 25 a 80 x 10 / L. Na medula óssea - aumento da celularidade, opressão do germe megacariocítico; a porcentagem de células de explosão é pequena e corresponde ao sangue periférico, mas todas elas são sinais de anaplasia. Sinais laboratoriais típicas em forma juvenil são também falta Ph'-cromossoma na cultura de células da medula óssea, um elevado nível de hemoglobina fetal (30-70%), o que distingue esta forma de tipo adulto leucemia mielóide em crianças. Algumas crianças mostram ausência de um dos 7 pares de cromossomos.

Tipo adulto de leucemia mielóide crônica

Às vezes, é diagnosticado com exames de rotina, exames de sangue em crianças em idade escolar, ou seja, a doença se desenvolve gradualmente. O tipo adulto de leucemia mielóide crônica ocorre duas vezes mais frequentemente do que o tipo juvenil. Estima-se que aproximadamente 40% dos pacientes com leucemia mielóica crônica no momento do diagnóstico não apresentam sintomas clínicos e possuem diagnóstico hematológico. A hepatoesplenomegalia é observada em 20% dos pacientes, em 54% - apenas esplenomegalia. Às vezes, leucemia mielóide crônica começa com perda de peso corporal, fraqueza, febre, calafrios. Existem três fases de leucemia mielóide crônica;

1. lento, crônico (dura cerca de 3 anos);
2. Aceleração (dura cerca de 1-1,5 anos), mas com o tratamento adequado a doença pode ser devolvida à fase crônica;
3. o final (agravamento terminal, fase de aceleração rápida, durando 3-6 meses e geralmente terminando com a morte).

Durante a aceleração de uma imagem hematológica clínica expandida da doença, mal-estar geral, fadiga, fraqueza, aumento do abdômen, dor no hipocôndrio esquerdo, a dor quando se toca nos ossos geralmente é observada. O baço geralmente é muito grande. A hepatomegalia é menos pronunciada. A linfadenopatia é geralmente mínima. Ao analisar sangue, anemia moderada, contagem de plaquetas normal ou aumentada e hiperleucocitose (geralmente mais de 100 x 10 ⁹ / L). A fórmula de leucócitos é dominada por promielócitos, mielócitos, mas há ambos os mieloblastos (cerca de 5-10%) e metamilócitos, facada e formas segmentadas, isto é, não há leucemia. Muitas formas da série eosinofílica e basofílica, linfopenia e ESR são aumentadas. Na medula óssea no contexto do aumento da celularidade, há um ligeiro aumento nos elementos de explosão, uma reação metamilocítica e mielocítica pronunciada. Quando o cariotipagem, 95% dos pacientes possuem um cromossomo pequeno adicional no 22º par - o chamado cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph') - resultado de uma translocação equilibrada do material entre os cromossomos 9º e 22º. Com esta translocação, o protooncogene é transportado, é esse gene que causa o desenvolvimento de leucemia mielóide crônica. O cromossoma Ph'd é encontrado em 5% das crianças com leucemia linfoblástica aguda e 2% com LMA.

exacerbação Terminal de leucemia mielóide crônica flui por tipo de crise blástica aguda com síndrome hemorrágica e intoxicação: cinza e pálido cor da pele, linfadenopatia generalizada, lesões ósseas, hipertermia, nem sempre está associada com a infecção.

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Classificação da leucemia mielóide crônica

De acordo com a classificação moderna, adotado pela Organização Mundial de Saúde em 2001, leucemia mielóide crônica em crianças é parte de um grupo de doenças mieloproliferativas crônicas (CMPD), que inclui também extremamente raro na infância leucemia neutrofílica crônica, síndrome hipereosinofílica (leucemia eosinofílica crónica), policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática crônica e CMPZ não classificável. Estas são doenças clonais (tumorais), nas quais o substrato do tumor consiste em células maduras, diferenciadas, funcionalmente ativas, de origem mielóide. Ao mesmo tempo, não há sinais de displasia, insuficiência de hematopoiese (anemia, trombocitopenia, leucopenia). Principais manifestações de doenças associadas principalmente com síndrome hiperplásico (hepatoesplenomegalia, corpos de infiltração do tumor), quantidades de aumentar vários (dependendo da forma de realização CMPD) células na contagem de sangue (eritrócitos, plaquetas, eosinófilos, neutrófilos).

A principal característica de todos os KMMP é uma corrente crônica, cuja duração em cada caso específico não pode ser determinada. No futuro, a doença pode progredir, existem sintomas de displasia de hematopoiese para um ou mais brotos. A maturação das células do sangue está quebrada, novas mutações aparecem, novos clones tumorais imaturos, o que leva a uma transformação gradual da CMPZ na síndrome mielodisplásica e depois à leucemia aguda. Também pode haver um curso mais "benigno" com reposição da medula óssea com tecido conjuntivo (mielofibrose) e metaplasia mielóide do baço.

Os mecanismos de desenvolvimento da leucemia mielóide crônica em crianças são bem estudados. No curso da CML, distinguem-se três fases:

• fase crônica;
• fase de aceleração;
• crise de explosão.

A fase crônica tem todas as características do KMMP. A hiperplasia da granulocitopiose e a megacariocitopenia na medula óssea são manifestadas por alterações na análise geral de sangue na forma de leucocitose com deslocamento esquerdo acompanhado de trombocitose. No quadro clínico durante este período, o aumento do baço é mais característico.

Os critérios de transição para a fase de aceleração são:

• aparência na análise geral de células de explosão de sangue> 10%, mas <30%;
• a quantidade de explosões e promielócitos em um exame geral de sangue> 20%;
• número de basófilos no exame geral de sangue> 20%;
• uma diminuição do número de plaquetas inferior a 100 000 / mm3, não associado à terapia;
• aumento do tamanho do baço em 50% durante 4 semanas;
• aberrações cromossômicas adicionais (como o 2º cromossomo de Filadélfia, o desaparecimento do cromossomo Y, a trissomia 8, o isocromossoma 17, etc.).

Critérios para a transição para a fase de crise de explosão são:

• o número de células de explosão no exame de sangue total e / ou na medula óssea excede 30%;
• infiltração blástica de órgãos e tecidos fora da medula óssea, fígado, baço ou linfonodos.

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Diagnóstico de leucemia mielóide crônica em crianças

Na maioria dos casos, a leucemia mielóide crônica em crianças pode ser suspeitada com base em um exame geral de sangue. A anamnese e as manifestações clínicas, em geral, são de pouca especificidade. A maior atenção durante o exame deve ser dada à avaliação do tamanho do baço e do fígado. As alterações na análise geral do sangue na CML diferem em diferentes períodos do curso da doença.

No teste de sangue bioquímico, determina-se a atividade de lactato desidrogenase, níveis de ácido úrico, eletrólitos. Esses indicadores são necessários para uma estimativa da intensidade dos processos de desintegração das células - um componente integral de qualquer processo tumoral. Os índices de níveis residuais de nitrogênio - ureia e creatinina, bem como a atividade de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, gama-GTP, APF), avaliam o conteúdo de bilirrubina direta e indireta.

Para estabelecer o diagnóstico final de leucemia mielogênica crônica em crianças, é necessário realizar estudos de medula óssea - biópsia com punção e trepanobiopsia. O material coletado na punção é submetido a estudos citológicos e genéticos.

No mielograma (análise citológica da medula óssea) na fase crônica, revela-se hiperplasia de granulócitos e germes megacariocíticos de hemopoiese. Na fase de aceleração, observa-se um aumento no conteúdo de formas imaturas, a aparência de explosões, cujo número não excede 30%. A imagem da medula óssea na fase de crise explosiva se assemelha à da leucemia aguda.

O exame genético da medula óssea deve incluir cariotipagem (estudo citogenético padrão), no qual é feita uma avaliação morfológica de cromossomos nos núcleos metafase. Além disso, é possível não só confirmar o diagnóstico encontrando o cromossomo 1 de Filadélfia (9; 22), mas também aberrações adicionais, que são consideradas o critério para a transição da doença desde a fase crônica até a fase de aceleração.

Além disso, um estudo de genética molecular usando hibridização in situ (FISH) e uma reação em cadeia da polimerização multiplex pode detectar não só o gene BCR / ABL quimérico, o que confirma o diagnóstico de CML, mas também para determinar as várias variantes de emenda (as características moleculares do gene BCR / ABL, pontos específicos onde ocorreu a fusão dos cromossomos 9 e 22).

Juntamente com a biópsia de punção para o diagnóstico de LMC, é necessário realizar trepanobiopsia da medula óssea com um exame histológico subseqüente da amostra de biópsia. Isso nos permite avaliar a celularidade da medula óssea e o grau de fibrose, para identificar possíveis sinais de displasia, que podem ser sinais precoces de transformação.

A determinação de antígenos do principal complexo de histocompatibilidade (HLA-tipagem) no paciente e seus familiares (irmãos e pais) é realizada entre as medidas diagnósticas primárias para determinar o potencial doador de células-tronco hematopoiéticas.

Entre os estudos necessários para CML incluem exame ultra-sonográfico dos órgãos da cavidade abdominal e espaço retroperitoneal, eletrocardiografia, radiografia de tórax.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial de LMC é realizado com reações de leucêmides neutrofílicas, que são freqüentemente encontradas em pacientes com infecções bacterianas graves. Ao contrário da LMC, a fase aguda da inflamação nunca aumenta o nível de basófilos, leucocitose menos pronunciada. Além disso, para pacientes com reações leucêmicas, o aumento do baço é pouco característico. Para realizar o diagnóstico diferencial da doença mieloproliferativa e da reação da leucemia neutrofílica nos casos mais difíceis discutíveis, recomenda-se a determinação da fosfatase alcalina nos neutrófilos (é revelada na reação do leucemóide).

Uma conclusão final sobre a presença ou ausência de um paciente com LMC pode ser feita com base em pesquisa genética, determinação da presença do cromossomo Filadélfia e do gene BCR / ABL.

O diagnóstico diferencial de CML com outras CMPs é realizado em adultos. Em relação à raridade casuística de outros KMMP na população infantil, a CML é diferenciada apenas com a leucemia mielomonocítica juvenil (JMML). Esta é uma doença bastante rara (freqüência de 1,3 por 1.000.000 de crianças por ano, ou 2-3% das leucemias infantis). Ocorre em crianças de 0 a 14 anos (em 75% dos casos - até 3 anos). Tal como acontece com a CML, a proliferação descontrolada de germe de granulócitos prossegue, desenvolve-se hepatoesplenomegalia.

Na literatura doméstica até recentemente, a YUMML foi considerada como uma variante da CML. No entanto difere YUMML curso maligno fundamentalmente diferente, instabilidade para o tratamento de CML e extremamente mau prognóstico. Classificação da OMS em 2001 foi atribuída a um grupo especial doenças YUMML mieloproliferativa / mielodisplásicas, para os quais, em conjunto com a proliferação descontrolada de origem de células mielóides são caracterizados por sinais de displasia - defeitos diferenciação de células de medula óssea. Em contraste com o CML no YUMML, não existe um cromossomo Filadélfia (ou gene BCR / ABL). Para YMML, a monocitose no sangue periférico (mais de 1x109 / l) é característica. O número de explosões na medula óssea no YUMML é inferior a 20%. Para confirmar o diagnóstico YUMML também necessários dois ou mais dos seguintes critérios: um maior nível de hemoglobina fetal, a presença de granulócitos imaturos em leucocitose sangue periférico mais de 10x10 ⁹ / L, a detecção de aberrações cromossómicas (na maioria das vezes - monossomia 7), hipersensibilidade dos progenitores mielóides à acção de factores estimuladores de colónias ( GM-CSF) in vitro.

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Tratamento da leucemia mielóide crônica em crianças

Os princípios de dieta e regime, organização de cuidados para pacientes são os mesmos que na leucemia aguda. A esplenectomia não está indicada. Em casos de crises de explosão, o tratamento é realizado de acordo com os programas de leucemia mielóide aguda. A variante juvenil é muito mais resistente à terapia e o esquema de seu tratamento não é elaborado. Prescreva tratamento de acordo com os esquemas de VAMP, CAMP e outros.

As primeiras tentativas de tratar a leucemia mielógena crônica em crianças foram feitas no século XIX. O único remédio foi o arsênico, com o qual foi possível encurtar o tumor por um curto período de tempo, reduzir o tamanho do baço e reduzir a leucocitose. No século XX. Os principais medicamentos para o tratamento da LMC tornaram-se hidroxiureia, citarabina, mielosano, interferão. Com sua ajuda, foi possível obter não só hematológicos (ausência de sintomas clínicos e sinais de doença na análise geral de sangue e medula óssea), mas também a remissão citogenética (ausência de mutação BCR / ABL). No entanto, as remissões foram de curta duração, e o desaparecimento do gene mutante foi observado em uma pequena porcentagem de casos. O objetivo principal dessa terapia foi transferir da fase acelerada para a fase crônica, aumentar a duração da fase crônica, prevenir a progressão da doença.

A introdução do método de transplante alogênico de células estaminais hematopoiéticas (TSCC) possibilitou o sucesso significativo no tratamento da LMC. Foi demonstrado que a realização de TSCS de um doador relacionado ao HLA-compatível (irmão ou irmã) no início da fase crônica da doença possibilita a obtenção de uma cura em 87% das crianças. Os resultados são um pouco pior para o TSCS de um dador não relacionado e (ou) HLA-incompatível, durante o tratamento na fase de crise de aceleração ou explosão, e também em uma data posterior do momento do diagnóstico e contra o tratamento conservador.

O método TSCS permite não só substituir o sistema hematopoiético hematopoiético do paciente por um saudável, mas também prevenir a recorrência da doença, utilizando a ativação da imunidade antitumoral com base no fenômeno imunológico de "transplante versus leucemia". Deve-se notar, no entanto, que o uso deste método deve ser proporcional ao risco de complicações do próprio procedimento TSCC, muitas vezes levando à morte.

Novas oportunidades no tratamento da LMC apareceram após a introdução no início do século XXI. Na prática clínica dos inibidores de BCR / ABL-tirosina quinase, o primeiro dos quais (e até agora apenas na Rússia) é imatinib (glivec). Ao contrário dos preparativos para o tratamento conservador que foram selecionados empiricamente, neste caso, um mecanismo de ação molecular é utilizado, visando o elo chave na patogênese da doença, a tirosina quinase BCR / ABL patológica. Esta enzima é reconhecida como um substrato do gene BCR / ABL quimérico, desencadeia os processos de divisão celular descontrolada e mau funcionamento no sistema de reparo de DNA. Esta abordagem no tratamento do câncer é chamada de terapia de ponto (alvo).

O tratamento da leucemia mielóide crônica em crianças com imatinib permite que a maioria dos pacientes atinja resposta hematológica e citogenética persistente cheia. No entanto, ao longo do tempo, alguns pacientes desenvolvem resistência à droga, o que leva a uma rápida progressão da doença. Para superar a resistência ao imatinib, outros inibidores de tirosina quinase (dasatinib / nilotinib, etc.), que estão atualmente na fase de ensaios clínicos, podem ser usados em um futuro próximo. Eles também desenvolvem drogas com outros alvos moleculares na patogênese da CML, o que permitirá tornar a terapia CML multidirecional no futuro. Em 2005, foram publicados os primeiros dados encorajadores sobre a vacinação com uma vacina especial sobre BCR / ABL.

Embora, para alguns pacientes adultos, tenha sido tomada uma decisão para abandonar o TSCC em favor do tratamento com inibidores de tirosina quinase, esta questão não foi finalmente resolvida para crianças devido à duração limitada do imatinib. Para esclarecer o papel dos inibidores da TSCA e da tirosina quinase, bem como outros medicamentos tradicionais para o tratamento de LMC (interferão, hidroxiureia, etc.) em crianças, estudos multicêntricos atualmente em curso permitirão.

O tratamento de pacientes em fase crônica e a fase de aceleração diferem principalmente nas doses dos medicamentos utilizados. Durante a fase da crise de explosão, quando a doença se assemelha ao quadro de leucemia aguda, a poliquimioterapia de alta dose é realizada utilizando o esquema de tratamento de leucemia linfoblástica aguda ou leucemia aguda não linfoblástica (dependendo das células explosivas clonais predominantes). A experiência mundial mostra que, na fase de aceleração ou crise de explosão após o tratamento conservador preliminar, não há alternativa para TSCC. Apesar do fato de que, durante esses períodos do curso da doença, o TSCC produz um efeito significativamente menor em comparação com os resultados da sua aplicação na fase crônica da CML.

Prognóstico para leucemia mielóide crônica em uma criança

O prognóstico da doença depende de muitos fatores, incluindo a idade da manifestação, o tamanho do baço, o número de explosões, plaquetas, eosinófilos e basófilos no sangue periférico. Além disso, atualmente, um fator importante no prognóstico é considerado terapia contínua. Em estudos publicados, a expectativa de vida média após a confirmação do diagnóstico de LMC varia de 42 a 117 meses. Deve-se notar que esses estudos não levaram em conta o uso de inibidores da tirosina quinase para o tratamento da LMC na prática clínica apenas nos últimos anos, o que deverá aumentar drasticamente a expectativa de vida dos pacientes com LMC.

O prognóstico para o tipo juvenil é desfavorável - os pacientes morrem no primeiro ano de tratamento. No tipo de adulto, a duração da doença é de vários anos. Alguns pacientes vivem 10 anos ou mais. Após transplante de medula óssea bem sucedido e terapia de radiação total em ambas as formas de leucemia mielóide crônica, a recuperação é possível.

Observação e recomendações de dispensação

A leucemia mielóica crônica em crianças é uma doença crônica, portanto, todos os pacientes devem ser monitorados pela vida por um hematologista. Os exames de pacientes que recebem terapia com imatinib são realizados uma vez por semana durante os primeiros 3 meses de tratamento, no período subseqüente - 1 vez em 2 semanas. Quando um exame clínico é necessário para avaliar o tamanho do baço, identifique os sintomas da CML e os efeitos colaterais do imatinib. Atribuir um exame geral de sangue, com a determinação do nível de reticulócitos e a fórmula de leucócitos, e um teste de sangue bioquímico com avaliação da atividade da lactato desidrogenase.

O estudo genético molecular de leucócitos de sangue periférico com determinação da quantidade de gene BCR / ABb quimérico é realizado mensalmente. A punção da medula óssea com estudos morfológicos e citogenéticos para o diagnóstico precoce da transição da fase crônica para a fase aceleradora é prescrita 1 vez em 3 meses. A cada seis meses, a trepanobiopsia da medula óssea é necessária para determinar o grau de mielofibrose. A observação no terceiro ano de terapia é ainda realizada de acordo com o efeito clínico-hematológico e molecular-genético do tratamento.

Após o TSCS, os pacientes geralmente são observados em um centro de transplante especializado de acordo com esquemas especialmente desenvolvidos, dependendo do método TSCT usado. Além dos procedimentos de diagnóstico e tratamento necessários para monitorar o estado de remissão para a doença subjacente, avalie a consistência do transplante, o estado infeccioso, a atividade da reação imunológica "enxerto versus o hospedeiro".

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