Síndrome de Wiskott-Aldrich.

A síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) (OMIM #301000) é uma doença ligada ao cromossomo X caracterizada por microtrombocitopenia, eczema e imunodeficiência. A incidência da doença é de aproximadamente 1 em 250.000 nascimentos do sexo masculino.

História da doença

Em 1937, Wiskott descreveu pela primeira vez três irmãos com manifestações de trombocitopenia, melena, eczema e infecções frequentes. Em 1954, Aldrich sugeriu um padrão de herança ligado ao cromossomo X para a doença, com base na descrição de vários pacientes do sexo masculino de uma mesma família. Em 1994, o gene cujas mutações levam à doença foi mapeado em dois laboratórios (Derry, Kwan). Apesar de mais de 200 famílias com a síndrome de Wiskott-Aldrich terem sido descritas até o momento, os mecanismos patogênicos da doença não foram totalmente decifrados.

Patogênese da síndrome de Wiskott-Aldrich

A WAS é atualmente uma doença que envolve um único gene, mapeado por clonagem posicional e denominado WASP (Proteína da Síndrome de Wiskott-Aldrich). O gene está localizado em Xp11.23 e consiste em 12 éxons.

A proteína WASP é expressa exclusivamente em células hematopoiéticas. Sua função não é totalmente conhecida, mas presume-se que a WASP desempenhe o papel de mediadora na ativação de sinais celulares e na subsequente reorganização do esqueleto celular.

Mutações no gene WASP abrangem todo o espectro: mutações sem sentido, sem sentido, deleções, inserções, mutações no sítio de splicing e grandes deleções. A distribuição das mutações ao longo do gene é desigual, embora tenham sido encontradas mutações em todos os 12 éxons do gene. Algumas mutações estão localizadas em "pontos críticos" (C290T, G257A, G431A) – essas mutações ocorrem em múltiplas famílias.

A trombocitopenia é encontrada em todos os pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich: a contagem de plaquetas geralmente é inferior a 50.000/μl e o volume plaquetário é reduzido para 3,8-5,0 tl. Os estudos disponíveis sugerem que a trombocitopenia na síndrome de Wiskott-Aldrich se deve principalmente ao aumento da destruição plaquetária.

Sintomas da síndrome de Wiskott-Aldrich

A gravidade das manifestações da doença em pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich varia de trombocitopenia intermitente com manifestações hemorrágicas mínimas a doença grave com síndromes infecciosas e autoimunes pronunciadas. Assim, até o momento, não foi possível estabelecer uma correlação clara entre a gravidade da doença e o tipo de mutação. Discrepâncias entre vários grupos de pesquisadores podem ser explicadas pela falta de uma classificação clara da síndrome de Wiskott-Aldrich e, como resultado, os pesquisadores classificam pacientes com gravidade semelhante da doença de forma diferente. No entanto, em geral, a maioria das mutações sem sentido no exon 2 é acompanhada por um curso leve da doença, enquanto mutações sem sentido e SRS levam à síndrome de Wiskott-Aldrich grave.

Sintomas da síndrome de Wiskott-Aldrich

Classificação da síndrome de Wiskott-Aldrich

Atualmente, não existe um sistema de classificação único para a síndrome de Wass. O mais comumente utilizado é o sistema de pontuação descrito na revisão de Ochs em 1998. Esse sistema se baseia na premissa de que todos os pacientes com síndrome de Wass apresentam microtrombocitopenia e que a maioria, senão todos, desenvolve algum grau de imunodeficiência. Ausência de histórico de eczema ou eczema leve tratável e infecções leves, infrequentes e sem complicações correspondem a um curso leve de síndrome de Wass (pontuação 1-2). Eczema grave, infecções recorrentes que não respondem ao tratamento, doenças autoimunes e malignidades são características da chamada síndrome de Wass clássica, que recebe pontuações de 3 a 4 (moderada) e 5 (grave).

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Diagnóstico da síndrome de Wiskott-Aldrich

Como a síndrome de Wiskott-Aldrich apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas, o diagnóstico deve ser considerado em todos os meninos com sangramento, trombocitopenia congênita ou trombocitopenia precoce. Infecções e distúrbios imunológicos podem estar ausentes ou, inversamente, pronunciados. Alguns pacientes podem desenvolver doenças autoimunes.

De acordo com o consenso diagnóstico adotado pela ESID (Sociedade Europeia de Imunodeficiências), o critério absoluto para o diagnóstico de WAS é a detecção de uma diminuição significativa na concentração da proteína WASP nas células sanguíneas e/ou a detecção de uma mutação genética.

Diagnóstico da síndrome de Wiskott-Aldrich

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Tratamento da síndrome de Wiskott-Aldrich

A primeira escolha para o tratamento da síndrome de Wass é o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). As taxas de sobrevida para pacientes com síndrome de Wass após o TCTH de irmãos HLA idênticos chegam a 80%. O transplante de doadores HLA idênticos não aparentados é mais eficaz em crianças menores de 5 anos. Em contraste com o TCTH de um doador HLA idêntico, os resultados do TCTH de doadores parcialmente compatíveis (haploidênticos) não têm sido tão impressionantes, embora muitos angorás relatem sobrevida de 50 a 60%, o que é bastante aceitável dado o prognóstico ruim da doença sem o TCTH.

A esplenectomia reduz o risco de sangramento, mas está associada a um risco aumentado de septicemia. A esplenectomia resulta em um aumento no número de plaquetas circulantes e no seu tamanho.

Tratamento da síndrome de Wiskott-Aldrich