Síndrome de Turner: manifestações e tratamento

A síndrome de Turner é uma condição cromossômica em indivíduos com fenótipo feminino, caracterizada pela ausência completa ou parcial de um cromossomo X. Isso resulta em uma constelação característica de características: baixa estatura, insuficiência ovariana com amenorreia, defeitos cardíacos congênitos, anormalidades esqueléticas e risco aumentado de doenças autoimunes e metabólicas. O conhecimento atual enfatiza a necessidade de um tratamento multidisciplinar ao longo da vida, com ênfase no rastreamento de órgãos-alvo e no manejo hormonal oportuno. [1]

O fenótipo varia muito devido à diversidade cariotípica: a variante clássica 45,X, formas em mosaico de 45,X com clones 46,XX ou 46,XY, isocromossomos e cromossomos X em anel. O mecanismo chave para baixa estatura e uma série de características esqueléticas é considerado deficiência do gene SHOX, localizado na região pseudoautossômica, que foi confirmada por estudos antropométricos genéticos e clínicos. [2]

Nos últimos anos, os padrões de atendimento foram significativamente atualizados: a diretriz de consenso de 2024 descreve algoritmos de diagnóstico, estratificação de risco cardíaco, terapia hormonal, estratégias reprodutivas, suporte neurocognitivo e caminhos de cuidado da criança ao adulto. Este roteiro tornou-se a base da prática moderna. [3]

Atenção especial é dada às complicações cardiovasculares, principalmente à dilatação da raiz aórtica e ao risco de dissecção aórtica, bem como à segurança da gravidez e aos programas de doação de óvulos. Recomendações práticas para avaliação de risco e contraindicações à gravidez em indivíduos com síndrome de Turner serão especificadas com mais detalhes pelas sociedades reprodutivas em 2024. [4]

Código de acordo com CID-10 e CID-11

Na Décima Revisão da Classificação Internacional de Doenças, a síndrome de Turner é classificada na categoria Q96, com subcategorias adicionais para vários cariótipos, incluindo a variante clássica e o mosaicismo. Isso garante a padronização do diagnóstico, a consideração dos subtipos clínicos e a codificação precisa nos prontuários médicos. [5]

Na Classificação Internacional de Doenças, Décima Primeira Revisão, a síndrome de Turner é classificada como uma "anomalia numérica do cromossomo X", onde é representada por um código separado e vinculada às descrições clínicas do fenótipo e anomalias associadas. Isso facilita a comparação do cariótipo, do fenótipo e das estratégias de tratamento. [6]

Tabela 1. Códigos CID para a síndrome de Shereshevsky-Turner

Classificação	Código	Nome
CID-10	Q96	Síndrome de Turner, incluindo subcategorias para cariótipos e mosaicismo
CID-10	Q96.9	Síndrome de Turner, não especificada
CID-11	LD50,0	Síndrome de Turner
CID-11	LD50.*	Bloco "Anomalias numéricas do cromossomo X" (um guia para condições relacionadas)
[7]

Epidemiologia

A incidência entre recém-nascidas do sexo feminino é estimada em aproximadamente 1 em 2.000–2.500 nascidos vivos, mas as estimativas reais dependem da cobertura do rastreio e da proporção de formas leves diagnosticadas posteriormente. É uma das anomalias cromossómicas sexuais mais comuns em mulheres. [8]

Grandes pesquisas populacionais relatam uma prevalência geral de aproximadamente 3,2 por 10.000 para todos os desfechos gestacionais e de aproximadamente 1,9 por 10.000 quando considerados apenas nascidos vivos e natimortos. Uma proporção significativa é interrompida no início da gravidez, o que explica a discrepância entre as taxas pré-natais e pós-natais.[9]

A monossomia X é o achado cromossômico mais comum em abortos espontâneos precoces, e apenas cerca de 1% dos embriões com monossomia X completa chegam ao termo, destacando a alta mortalidade intrauterina.[10]

A idade do diagnóstico apresenta três picos: o primeiro ano de vida, a adolescência e a idade adulta, quando são detectadas baixa estatura, puberdade tardia ou ausente, amenorreia hipergonadotrófica e manifestações cardíacas e metabólicas. Isso exige vigilância entre pediatras, clínicos gerais e ginecologistas. [11]

Tabela 2. Marcos epidemiológicos

Indicador	Significado
Frequência entre nascidos vivos	1 em cada 2.000-2.500 meninas [12]
Prevalência entre todos os resultados da gravidez	3,2 por 10.000 nascidos vivos do sexo feminino [13]
A proporção de recém-nascidos a termo com monossomia X completa	cerca de 1% [14]

Razões

A principal causa é a não disjunção dos cromossomos sexuais ou a perda do cromossomo X nos estágios iniciais da embriogênese, o que resulta na ausência completa de um cromossomo X ou na perda parcial de seus braços. Esses eventos geralmente são esporádicos. [15]

A diversidade cariotípica inclui a variante clássica 45,X, mosaicismo com clones 46,XX ou 46,XY, isocromossomo X de braço longo e cromossomo X em anel; a gravidade do fenótipo e o perfil de risco variam dependendo da perda de regiões críticas e da proporção de linhas celulares.[16]

A presença de material Y nas gônadas aumenta o risco de gonadoblastoma, o que requer vigilância oncológica especial e discussão de estratégias preventivas. A detecção de material Y é possível por meio de métodos de hibridização fluorescente e painéis citogenéticos moleculares. [17]

Estudos sobre a origem do cromossomo X “retido” mostram uma predominância de origem materna nos nascidos vivos e uma maior probabilidade de interrupção precoce da gravidez com o cromossomo X paterno retido, refletindo mecanismos biológicos de sobrevivência embrionária. [18]

Fatores de risco

Poucos fatores de risco comportamentais ou ambientais específicos foram identificados: a maioria dos casos ocorre esporadicamente, sem qualquer influência da idade materna, ao contrário das trissomias. Isso é importante para aconselhar as famílias e prevenir sentimentos de "culpa" nos pais. [19]

O desenvolvimento do mosaicismo e dos rearranjos estruturais do X pode determinar a suavidade do fenótipo, a detecção tardia e uma maior probabilidade de função ovariana residual, mas isso não pode ser previsto antes da cariotipagem. [20]

Ao planejar uma gravidez em mulheres com síndrome de Turner, os principais fatores de risco são os parâmetros cardiovasculares, principalmente o tamanho da aorta e o tipo de defeitos cardíacos, em vez do risco genético da própria mãe para o feto. Isso requer estratificação cardíaca antes da concepção. [21]

A presença de material Y nas gônadas aumenta o risco de gonadoblastoma, o que altera as táticas de vigilância e pode exigir intervenções profiláticas quando indicadas. As decisões são tomadas individualmente em um centro especializado. [22]

Patogênese

A deficiência do gene SHOX é responsável pela baixa estatura e por muitas características esqueléticas, incluindo quarto metacarpo curto, cúbito valgo, alterações no punho e deformidades no antebraço. Esse mecanismo explica a eficácia da terapia com hormônio do crescimento em muitos pacientes. [23]

A disgenesia gonadal com depleção do pool folicular resulta em amenorreia hipergonadotrópica, puberdade tardia ou ausente e infertilidade na maioria dos pacientes; as formas em mosaico podem apresentar função ovariana residual e perda posterior de fertilidade.[24]

Anormalidades no desenvolvimento do sistema linfático fetal (por exemplo, higroma cístico) são a base de características fenotípicas típicas - pescoço em forma de asa e linfedema periférico em recém-nascidos - e também aumentam o risco de resultados pré-natais adversos. [25]

Anomalias cardíacas, incluindo coarctação da aorta e válvula aórtica bicúspide, representam um risco aumentado de dilatação e dissecção aórtica em anos posteriores, exigindo vigilância especializada e imagens periódicas.[26]

Sintomas

Na infância, são comuns linfedema nas mãos e nos pés, pescoço largo, linha capilar baixa, orelhas de implantação baixa e defeitos cardíacos, especialmente obstrutivos do lado esquerdo. Baixo peso ao nascer e dificuldades de alimentação também são comuns. [27]

Na infância e na puberdade, os principais sintomas são retardo de crescimento e puberdade ausente ou marcadamente tardia; otite média frequente e perda auditiva progressiva, má oclusão e anormalidades posturais são possíveis. Triagem auditiva direcionada e avaliação ortopédica são necessárias. [28]

Na idade adulta, prevalecem o hipogonadismo, a infertilidade, os distúrbios metabólicos, a hipertensão, as doenças da tireoide, o aumento do risco de doença celíaca e a osteopenia com aumento da fragilidade óssea sem suporte hormonal e nutricional adequado. [29]

A gravidade e a amplitude dos sintomas dependem do cariótipo: nas variantes em mosaico, o fenótipo é frequentemente mais brando, mas os riscos cardíacos e metabólicos permanecem, pelo que é necessária a mesma triagem de rotina. [30]

Classificação, formas e estágios

A classificação clínica é baseada no cariótipo: 45,X clássico, variantes em mosaico 45,X com 46,XX ou 46,XY, isocromossomo do braço longo do X e cromossomo X em anel. Essas variantes diferem na frequência de defeitos associados e na probabilidade de função ovariana residual. [31]

Em cardiologia, a estratificação de risco baseia-se no tamanho da aorta ascendente e na sua relação com a área corporal, o que determina a frequência dos exames de imagem, as restrições de exercício e as decisões reprodutivas. Isto é fundamental para a prevenção de eventos potencialmente fatais. [32]

Em endocrinologia, distinguem-se as seguintes fases: o período pré-puberal com ênfase no crescimento, o período de indução puberal, a idade reprodutiva e o monitoramento pós-reprodutivo com terapia hormonal de suporte para proteção óssea e cardiovascular. Essa abordagem auxilia no planejamento da terapia e do monitoramento. [33]

A presença de material Y é distinguida como um grupo clínico-genético separado devido ao risco de oncologia gonadal e à possível necessidade de intervenções preventivas para indicações individuais em centros especializados. [34]

Tabela 3. Principais variantes cariotípicas e características fenotípicas

Variante do cariótipo	Descrição	Características típicas
45,X	Monossomia X completa	Maior risco de defeitos cardíacos e baixa estatura
45,X/46,XX	Mosaicismo	Quanto mais brando o fenótipo, maior a probabilidade de menarca espontânea
45,X/46,XY	Mosaicismo	Risco de gonadoblastoma, decisões oncológicas necessárias
Isocromossomo Xq, anel X	Mudanças estruturais	Riscos variáveis, dependendo da perda de áreas
[35]

Complicações e consequências

Cardíaco: valva aórtica bicúspide, coarctação da aorta, dilatação da aorta ascendente e risco de sua dissecção, especialmente com aumento do diâmetro ou da razão da área corporal. Ecocardiografia regular e, se indicada, ressonância magnética são o padrão de tratamento para prevenção de desastres. [36]

Endócrino e metabólico: hipotireoidismo autoimune, doença celíaca, tolerância à glicose diminuída e diabetes mellitus, dislipidemia, osteopenia e osteoporose com deficiência de estrogênio e vitamina D, que requer triagem e correção sistêmica. [37]

Otorrinolaringológicas e nefrológicas: otites recorrentes, perda auditiva neurossensorial, bem como anomalias estruturais dos rins e do trato urinário, para as quais o diagnóstico ultrassonográfico é recomendado no início da observação. [38]

Reprodutiva: a maioria apresenta falência ovariana e infertilidade; a gravidez nesta condição acarreta riscos maternos aumentados, principalmente para a aorta, sendo, portanto, permitida somente após avaliação cardíaca rigorosa e sob acompanhamento especializado. [39]

Quando consultar um médico

Se um recém-nascido apresentar linfedema de extremidades, pescoço "alado", sopro cardíaco ou estenose obstrutiva esquerda, um exame cardíaco e cariótipo devem ser agendados imediatamente. A verificação precoce agiliza o início da vigilância. [40]

Se forem observados atrasos persistentes no crescimento e características morfológicas esqueléticas na infância, deve-se encaminhar a um endocrinologista pediátrico e geneticista para descartar a síndrome de Turner e condições relacionadas envolvendo danos ao gene SHOX. [41]

Se não houver sinais de puberdade na adolescência ou se a amenorreia primária persistir, são indicados testes hormonais e genéticos, incluindo cariótipo. A indução precoce da puberdade melhora a saúde óssea e psicológica. [42]

Se um paciente adulto estiver planejando uma gravidez, a imagem cardíaca da aorta, a avaliação do índice de tamanho aórtico e a consulta com uma equipe multidisciplinar para determinar a viabilidade da concepção e da estratégia de tratamento são obrigatórias.[43]

Diagnóstico

Etapa 1. Conscientização clínica e exame: avaliação do crescimento, proporções esqueléticas, sinais de linfedema, sopros cardíacos, queixas otorrinolaringológicas e história sexual. Uma probabilidade preliminar da condição é formada. [44]

Etapa 2. Confirmação citogenética: cariótipo padrão com avaliação de pelo menos 30 metáfases como teste de primeira linha, com exame adicional por hibridização fluorescente ou análise de microarray em caso de achados questionáveis ou em mosaico. Se houver fenótipo, o teste é obrigatório. [45]

Etapa 3. Imagem de órgãos-alvo: ecocardiografia no diagnóstico, depois de acordo com o gráfico de risco; ressonância magnética da aorta se indicada; ultrassonografia renal no início da observação; triagem audiológica e avaliação oftalmológica. [46]

Etapa 4. Perfil laboratorial: gonadotrofinas, estradiol, hormônio estimulante da tireoide e anticorpos tireoidianos, anticorpos antitransglutaminase tecidual, parâmetros do metabolismo de carboidratos e perfil lipídico, enzimas hepáticas e vitamina D para avaliar riscos sistêmicos e via de tratamento. [47]

Tabela 4. Cronograma básico de triagem para síndrome de Turner

Esfera	No começo	Próximo
Coração e aorta	Ecocardiografia; ressonância magnética se indicado	Periodicidade por risco, mais frequentemente com aumento do tamanho da aorta
Rins	Ultrassom	De acordo com as leituras
Audição	Audiologia	Acompanhamento regular durante o atendimento na infância e na idade adulta
Glândula tireoide	Hormônio estimulante da tireoide e anticorpos	Regularmente, de acordo com as recomendações
Doença celíaca	Anticorpos para transglutaminase tecidual	Repita se ocorrerem sintomas ou de acordo com o protocolo
Perfil metabólico	Glicemia, lipídios, enzimas hepáticas, vitamina D	Monitoramento regular
[48]

Diagnóstico diferencial

A síndrome de Noonan pode imitar malformações cardíacas e de pescoço 'alado', mas tem um substrato genético diferente e características faciais diferentes; o cariótipo geralmente é normal, portanto a citogenética é essencial. [49]

A deficiência do gene SHOX sem síndrome de Turner é caracterizada por baixa estatura e deformidades no antebraço, mas não apresenta riscos cardíacos e ovarianos típicos; a análise molecular permite a diferenciação entre essas condições. [50]

A insuficiência ovariana primária de outras etiologias causa amenorreia sem fenótipo esquelético típico e sem características cardíacas, o que determina a necessidade de cariótipo em adolescentes e mulheres jovens com amenorreia hipergonadotrópica. [51]

Síndromes com envolvimento do tecido conjuntivo, como a síndrome de Marfan ou a síndrome de Loeys-Dietz, requerem diferenciação na dilatação aórtica; sinais externos característicos e painéis genéticos moleculares são decisivos. [52]

Tratamento

Terapia com hormônio do crescimento. O início precoce é recomendado para deficiência de crescimento, geralmente na idade pré-escolar, com administração subcutânea diária. A faixa de dose típica é de 0,045 a 0,050 mg/kg/dia, com possibilidade de titulação até 0,067 mg/kg/dia em casos de resposta subótima; a velocidade de crescimento e o fator de crescimento semelhante à insulina-1 são monitorados.[53]

Oxandrolona adjuvante. Em alguns casos, doses baixas de oxandrolona são adicionadas a meninas com retardo de crescimento grave sob indicações e observação rigorosas, o que pode aumentar o efeito na altura final; a decisão é individualizada após avaliação dos benefícios e riscos. [54]

Indução da puberdade com estradiol. Doses baixas são iniciadas por volta dos 11-12 anos de idade, quando as gonadotrofinas estão elevadas, aumentando gradualmente a dose ao longo de 3-3,5 anos para mimetizar a puberdade natural, proteger o tecido ósseo e otimizar o crescimento. Formas transdérmicas com titulação gradual são preferidas. [55]

Adição de progestogênio. Após a obtenção de uma dose adequada de estradiol e a ocorrência de sangramento de privação, um progestogênio é adicionado para proteger o endométrio em ciclos cíclicos, com o regime selecionado individualmente e a tolerabilidade monitorada. [56]

Terapia hormonal de manutenção em adultos. Para manter a densidade mineral óssea, a saúde vascular e a qualidade de vida, a terapia de reposição de estrogênio-progestogênio é continuada em mulheres com útero, com doses e contraindicações revisadas anualmente. Suporte nutricional com cálcio e vitamina D e treinamento de força são importantes. [57]

Vigilância cardiológica. A imagiologia aórtica periódica baseada no risco individual, no tratamento da hipertensão e na correção dos fatores de risco reduz a probabilidade de dilatação e dissecção; a avaliação aórtica é obrigatória antes da atividade atlética e da gravidez. [58]

Estratégias reprodutivas. Recomenda-se que a maioria das pacientes se submeta a programas de doação de óvulos para conseguir engravidar; antes de tentar a concepção, são obrigatórios a estratificação cardíaca, a avaliação do índice de tamanho aórtico e o manejo multidisciplinar durante a gravidez e o parto. Em casos de alto risco, a gravidez é contraindicada. [59]

Limiares de gravidez. Quando o índice de tamanho da aorta ascendente excede o nível limite estimado, o risco de complicações aumenta acentuadamente, o que serve de base para proibir a gravidez e discutir alternativas parentais; os limiares são especificados de acordo com as recomendações atuais. [60]

Saúde metabólica e óssea. Recomenda-se o controle do peso, uma dieta com proteínas, cálcio e vitamina D adequados, treinamento de força regular, correção oportuna de deficiências e tratamento de distúrbios do metabolismo de carboidratos e dislipidemia de acordo com os padrões. A densitometria é utilizada para monitoramento. [61]

Apoio auditivo, de fala e psicossocial. A correção precoce da perda auditiva, a terapia da fala, o apoio psicológico e as adaptações acadêmicas melhoram a aprendizagem e a qualidade de vida; os adultos precisam de um caminho de monitoramento contínuo com transferência clara dos serviços de assistência à infância. [62]

Tabela 5. Diretrizes de dosagem do hormônio do crescimento

Parâmetro	Faixa
Dose diária inicial	0,045-0,050 mg por kg por dia
Aumento aceitável com resposta fraca	até 0,067 mg por kg por dia
Monitoramento	Taxa de crescimento, fator de crescimento semelhante à insulina-1, glicemia
[63]

Tabela 6. Princípios da indução da puberdade com estradiol

Estágio	Contente
Começar	Baixa dose aos 11-12 anos de idade com gonadotrofinas elevadas
Titulação	Aumento gradual ao longo de 3-3,5 anos
Forma	Transdérmico preferido
Adição de progestogênio	Após estabelecer uma dose adequada de estradiol e sangramento de privação
[64]

Tabela 7. Riscos reprodutivos e gravidez

Posição	Táticas
Antes da gravidez	Avaliação cardíaca, imagem aórtica, cálculo do índice de tamanho
Alto risco para aorta	O aborto é recomendado e alternativas são discutidas
Gravidez admitida	Gestão em centro especializado de alto risco
Método de concepção	Programas de doação de óvulos conforme indicações
[65]

Prevenção

Não existe prevenção específica para a síndrome de Turner, pois a maioria dos casos é esporádica. É importante fornecer às famílias informações confiáveis sobre as causas e as oportunidades positivas para um monitoramento de qualidade. [66]

A prevenção de complicações é alcançada por meio de triagem de rotina de órgãos-alvo, terapia hormonal oportuna, controle da pressão arterial e do peso corporal, correção de deficiências de vitamina D e cálcio e adesão aos cronogramas de imagem da aorta. [67]

Antes de uma gravidez planeada, é necessária a cardioestratificação pré-grávida, a discussão sobre a admissibilidade da concepção e a escolha de uma estratégia segura para ter um filho, incluindo a utilização de ovócitos doados em casos de contra-indicações à autoestimulação. [68]

Os materiais informativos para pacientes e famílias facilitam a tomada de decisões compartilhadas, aumentam a adesão à triagem e à terapia e melhoram os resultados a longo prazo. [69]

Previsão

No acompanhamento moderno, o crescimento, a saúde óssea e cardiovascular, a qualidade de vida e os resultados educacionais estão a melhorar; no entanto, a mortalidade geral permanece elevada em comparação com a população em geral, principalmente devido a causas cardiovasculares e anomalias congénitas. [70]

O início precoce do hormônio do crescimento e a indução puberal oportuna promovem melhor crescimento, densidade mineral óssea e resultados psicossociais. Isso ressalta o valor do diagnóstico precoce. [71]

O prognóstico da gravidez é determinado pelo risco cardíaco: se os parâmetros aórticos forem desfavoráveis, a gravidez é contraindicada; se aceitável, é possível com tratamento especializado rigoroso. A estratificação adequada contribui fundamentalmente para a segurança. [72]

As formas em mosaico apresentam, em média, um fenótipo mais brando e maior probabilidade de função folicular residual, mas requerem o mesmo rastreio sistémico, uma vez que os riscos não desaparecem completamente. [73]

Perguntas frequentes

É possível "errar" o diagnóstico na infância e detectá-lo mais tarde? Sim, alguns pacientes são diagnosticados na adolescência e na idade adulta devido à baixa estatura e à amenorreia, por isso é importante que os médicos permaneçam vigilantes e solicitem a realização de cariótipos se houver sinais apropriados. [74]

A síndrome de Turner é hereditária? A maioria dos casos é esporádica, sem relação clara com a idade materna; a recorrência em famílias é improvável. O aconselhamento pode ajudar a aliviar a ansiedade dos pais. [75]

Todos os pacientes precisam de terapia hormonal? Sim, em diferentes fases da vida, o hormônio do crescimento é indicado para otimizar o crescimento, e o estrogênio e o progestogênio são indicados para induzir e manter a puberdade e proteger os ossos, com doses individualizadas. [76]

A gravidez espontânea é possível? Em uma minoria de casos, mais frequentemente em formas de mosaico, as gestações espontâneas são possíveis, mas são necessárias avaliação e monitoramento cardíaco rigoroso; na maioria dos casos, são utilizados programas de doação de óvulos. [77]

Quais são os riscos da gravidez sem avaliação cardíaca prévia? O risco de dissecção aórtica e mortalidade materna é maior que a média, portanto, a visualização aórtica, o cálculo do índice de tamanho e a tomada de decisão multidisciplinar são essenciais antes da concepção. [78]

Quais exames devem ser realizados regularmente? Coração e aorta, tireoide, audição, rins, metabolismo de carboidratos e lipídios, vitamina D e densidade óssea — de acordo com um plano personalizado baseado nas diretrizes de 2024. [79]