Diagnóstico de síndromes causadas por aberrações de cromossomos sexuais

Sexo nos seres humanos é determinado por um par de cromossomas - X e Y. As células femininas conter dois cromossomas X, nas células de homens - um cromossoma X e do cromossoma Y Y. Um - um dos mais pequenos em um cariótipo, apenas alguns genes são encontrados na mesma, não está relacionada com a regulação do sexo. O cromossomo X, ao contrário, é um dos maiores do grupo C, contém centenas de genes, a maioria dos quais não tem nada a ver com a determinação do sexo.

Devido ao facto de um dos dois cromossomas X em cada célula somática de uma mulher é geneticamente inactivada nos primeiros estádios embrionários de desenvolvimento (corpo Barr), organismos do sexo masculino e feminino estão em relação ao número de genes que funcionam, ligados ao sexo, uma vez que os machos têm um cromossoma X e, por conseguinte , um conjunto de genes para o cromossomo X. Nas mulheres, independentemente do número de cromossomos X no genoma, um permanece ativo e os outros estão inativados. O número de touros de Barr é sempre um menos do que o número de cromossomos X.

A inativação do cromossomo X é importante para a prática clínica. É este o fator que determina as anomalias no número de cromossomos X clinicamente relativamente mais benignos do que as anomalias dos autossomos. Em uma mulher com três cromossomos X, o desenvolvimento mental e físico pode ser normal, em contraste com pacientes com aberrações autossômicas (síndrome de Down, trissomia 13 e 18), manifestando sintomas clínicos muito graves. Da mesma forma, a ausência de um dos autosomas é letal, enquanto a ausência de um dos cromossomos X, embora acompanhada pelo desenvolvimento de uma síndrome específica (Shereshevsky-Turner), pode ser considerada como uma condição relativamente benigna.

A inativação do cromossomo X também pode explicar a heterogeneidade do quadro clínico em heterozigotos para doenças recessivas ligadas ao X. Em mulheres heterocigotas para os genes da hemofilia ou distrofia muscular, às vezes uma tendência ao sangramento ou fraqueza muscular, respectivamente. De acordo com a hipótese de Lyon, a inativação do cromossomo X - um evento aleatório, de modo que cada mulher, em média inativada 50%% materna e 50 de paternal cromossomo X. O processo aleatório está sujeito a uma distribuição normal, para que em casos raros podem ser inativados quase todas as placas-mãe ou, pelo contrário, quase todos seu pai cromossomo X. Se um alelo normal for inadvertidamente inativado na maioria das células de um determinado tecido de uma mulher heterozigótica, o sintoma da doença será o mesmo que para um homem homozigoto.

Síndrome Shereshevsky-Turner (disgênese gonadal). No coração do desenvolvimento da doença é a violação da discrepância entre os cromossomos sexuais, como resultado de que existe monossomia completa ou parcial sobre o cromossomo X. Manifestações clínicas típicas estão associadas ao cariotipo 45, X0. Muitos recém nascidos são marcados por um edema linfático marcado da superfície dorsal das mãos e pés, bem como a superfície posterior do pescoço, o último quase patognomônico para a síndrome de Shereshevsky-Turner. Para meninas de idade mais avançada e adultos, baixo crescimento, pterígio do pescoço, cofre de barril, nevus múltiplos, coarctação da aorta, amenorréia, subdesenvolvimento das glândulas mamárias e órgãos genitais externos são características.

Em vários casos, uma versão em mosaico da síndrome de Shereshevsky-Turner é revelada, ou seja, algumas células do corpo contém um conjunto de cromossomos 45, X0, a outra parte - 46, XX ou 45, X0 / 47, XXX. O fenótipo em tais casos varia desde a síndrome típica de Shereshevsky-Turner até quase normal, muitas mulheres são férteis. O cariotipagem permite diagnosticar uma doença.

Às vezes, em pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner, quando o cariotipagem, um dos cromossomos X encontra-se com uma forma normal e o outro forma um anel. Esta variante se desenvolve devido à perda de fragmentos dos braços curto e longo.

Em alguns pacientes, um dos cromossomos X é normal e o segundo é representado por um isocromosoma ao longo do braço longo. O último é formado como resultado da perda de braços curtos com a subsequente formação de um novo cromossomo contendo apenas ombros longos.

Em várias famílias, os meninos tinham muitos sinais de síndrome de Shereshevsky-Turner, mas os cariótipos dessas crianças eram normais, ou seja, 46, XY. O fenótipo da síndrome de Shereshevsky-Turner em meninos com um cariotipo normal foi chamado de síndrome de Noonan. Esta síndrome é caracterizada por algumas diferenças fenotípicas da síndrome de Shereshevsky-Turner: os pacientes têm maior crescimento, seu desenvolvimento sexual é normal, são férteis, a estenose da artéria pulmonar é mais freqüentemente detectada do que a coarctação da aorta, o atraso mental geralmente não é pesado.

Todos os pacientes com síndrome de Shereshevsky-Turner requerem cariotipagem para excluir o mosaicismo com a presença de uma linha celular com o cromossomo Y, isto é, cariótipo 46, XY / 45, X0. Nesses casos, parte dos pacientes são expostos à intersexualidade. Devido ao alto risco de desenvolver gonadoblastoma em tais pacientes, eles são mostrados remoção profilática de gônadas na infância.

A síndrome da trissomia X (47, XXX). Em mulheres com essa síndrome, três cromossomos X são detectados durante o cariotipagem e nas células epiteliais cervicais, dois corpos da Barra podem ser encontrados no estudo da cromatina sexual. Para os pacientes caracterizados por uma ligeira diminuição da inteligência, a fertilidade é frequentemente preservada (possivelmente o nascimento de crianças saudáveis com cariotipos normais), em alguns casos, um transtorno de fala é detectado.

Na prática clínica, as mulheres também observam anomalias cromossômicas mais raras X: 48, XXXX e 49, XXXXX. Não há fenótipo específico nesses pacientes, e o risco de atraso mental e malformações congênitas aumenta com o aumento do número de cromossomos X.

A síndrome de Klinefelter (47, ХХY) refere-se a tipos bastante amplos de anormalidades cromossômicas (observadas em 1 de 700 meninos recém nascidos). Típico para pacientes são de alto crescimento, físico equinodal, ginecomastia. A maturação sexual ocorre na hora habitual. A maioria dos homens tem inteligência normal, mas é infértil (provavelmente todos os pacientes 47, XXY são estéreis).

Existem variantes da síndrome de Klinefelter com 3, 4 e até 5 cromossomos X (o intelecto diminui à medida que seu número aumenta). Em alguns pacientes, o cariotipo 46, XX, em tais casos, há uma transferência de uma pequena parte do cromossomo Y para um dos cromossomos X ou um autômato. A translocação nem sempre pode ser detectada com o cariotipagem, o diagnóstico é confirmado com sondas de DNA específicas para o cromossomo Y. O mosaico da síndrome de Kleinfelter é muito raro.

Síndrome 47, XYY. As manifestações clínicas da síndrome são menores, são possíveis distúrbios da fala. No caso do cariotipagem, dois cromossomos de Y são detectados em pacientes.

Retardo mental ligado ao X (síndrome do cromossomo X frágil). Existem muitos genes mutantes ligados ao X que causam atraso mental sem malformações congênitas (predominantemente em homens). Em alguns destes pacientes com cariotipagem cromossomas X tem a característica estrutural: o braço longo perto da extremidade acentuadamente estreitada, e, em seguida, também expandir-se rapidamente, como resultado da extremidade do braço longo do cromossoma ligado com o resto da "haste" fina. Ao preparar preparações cromossômicas este "talo" geralmente quebra, então, para sua detecção, é necessário usar um método especial de cultivo celular.

Intersexualidade. A intersexualidade é determinada geneticamente. Quando a estrutura dos genitais externos é dupla, é necessário realizar o cariotipagem. Usando o método citogenético, é possível identificar três causas principais de intersexualidade.

• Anormalidades cromossômicas.
• Masculinização 46, XX (pseudohermafrodismo feminino).
• Masculinização insuficiente 46, XY (pseudohermafroditismo masculino).

Anormalidades cromossómicas Sex incluem várias formas de mosaicismo (com ou sem a participação do cromossoma Y), a síndrome de disgenesia gonadal (cariótipo 46, XX e 46, XY) e hermafroditismo verdadeiro (linfócitos do cariótipo frequentemente 46, XX, e nas células de gónadas mosaico). A dualidade dos genitais também é possível com a trissomia 13 e 18 e as anomalias de outros autossomos.

A causa mais comum do pseudohermafroditismo feminino é a forma virilizante congênita de hiperplasia do córtex adrenal (síndrome adrenogenital). A síndrome adrenogenital é um grupo de distúrbios causados por insuficiência de enzimas de biossíntese de hormônios no córtex adrenal herdado de autossômico recessivo. A causa da masculinização do feto também pode ser androgênio exógeno (por exemplo, na presença de uma tumor grávida que secreta andrógenos).

A causa do pseudohermafroditismo masculino pode ser a insuficiência de certas enzimas na hiperplasia congênita do córtex adrenal, o que leva à formação de andrógenos inativos incapazes de fornecer um fenótipo masculino em um feto masculino. Além disso, existe um grupo de síndromes de resistência aos andrógenos, decorrentes de defeitos genéticos (geralmente ligados a X) que codificam receptores de andrógenos (por exemplo, síndrome de feminização testicular).

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