Síndrome de resistência primária de receptores a glicocorticóides

Síndrome do receptor de resistência primária a glucocorticóides - doença manifesta hipercortisolêmicos ritmo circadiano normal, de secreção de cortisol, o nível elevado de ACTH no sangue, aumentando a excreção de excreção de cortisol livre na ausência de manifestações clínicas da síndrome de Cushing.

Causas síndrome de resistência primária de receptores a glicocorticóides

Pela primeira vez, esta síndrome, intitulada "hipercortisolismo espontâneo sem síndrome de Cushing", foi descrita por Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F., em 1976, de pai e filho.

Um aumento no nível sérico de cortisol foi encontrado em um paciente de 52 anos examinado para hipertensão arterial em associação com alcalose hipocalêmica de uma gênese desconhecida. Além do aumento do cortisol no sangue, observou-se aumento na excreção de 17 CS com urina. Os sinais clínicos da síndrome de Cushing estavam ausentes. A atividade de renina plasmática foi normal, e a liberação de aldosterona na urina foi diminuída. O filho aos 20 anos também encontrou um aumento no cortisol sérico e um aumento na taxa de secreção. O isolamento de 17 CS com urina foi aumentado. A pressão arterial e os eletrólitos estavam dentro dos limites normais. Os sinais clínicos da síndrome de Cushing estavam ausentes. De acordo com os EUA, o tamanho das glândulas adrenais não representava desvios da norma. A gênese da síndrome nos pacientes examinados não ficou clara.

Em 1980 g. K. Kontula et al., Examinar receptores periféricos em pacientes com doenças renais, relataram um paciente com níveis elevados de cortisol no soro (na ausência de síndrome clínica de Cushing), em que o número de receptores de glucocorticóides sobre linfitos foi significativamente reduzida quando a sua afinidade normais .

Em 1982-1983 anos. Chrousos et al. Publicaram os resultados de um exame repetido e detalhado de dois pacientes primeiro descritos com hipercortisolismo. Seis anos após a hipercortisolemia encontrada em pacientes, não houve sinais clínicos da síndrome de Cushing. Os níveis de cortisol sérico, dehidroepiandrosterona, androstenediona e excreção diária de cortisol livre foram aumentados em ambos os pacientes e, mais significativamente, no pai.

17-hidroxiprogesterona e 11-desoxicortisol foram aumentados apenas no pai. O conteúdo de ACTH foi duas vezes maior que o normal em ambos. O teste de dexametasona supressiva foi positivo (ou seja, o nível basal de cortisol diminuiu para o normal) após uma dose única de 3 mg do fármaco no pai e 1,2 mg no filho. Os autores sugeriram que o grau detectado de resistência pituitária à dexametasona correlaciona-se com o grau de gravidade da síndrome. O estudo dos receptores de glucocorticóides em leucócitos e fibroblastos mononucleares indicou número normal, mas reduziu a afinidade pelo cortisol em ambos os pacientes, o que permitiu que os autores aplicassem o termo "resistência primária ao cortisol" para caracterizar esta síndrome.

Recentemente, o termo "resistência primária familiar aos glicocorticóides" é mais freqüentemente usado na literatura, já que a resistência parcial dos receptores de glicocorticóides (GR) à dexametasona também foi descoberta durante a pesquisa.

A síndrome da resistência primária dos receptores aos glicocorticóides é uma doença rara. Até 1999, cerca de 50 casos foram publicados na literatura, que incluem pacientes com manifestações clínicas polimórficas e formas assintomáticas que se manifestam apenas por distúrbios hormonais. A maioria dos casos publicados são formas familiares da doença caracterizada por herança autossômica dominante. No entanto, casos esporádicos da síndrome também são descritos. O estudo de possíveis causas de resistência parcial dos receptores de glucocorticóides ao cortisol, realizado em todos os casos publicados, tanto em probandos quanto em parentes, levou a resultados mistos.

Verificou-se que a síndrome de resistência primária dos receptores aos glicocorticóides pode ser causada por danos quantitativos e / ou qualitativos dos receptores de glicocorticóides na forma de diminuição do número, afinidade, termolabilidade e / ou interrupção da interação do GR nuclear com o DNA. Além disso, a causa pode servir como mutações do gene para receptores de glicocorticóides, o que reduz a ligação de GR ao DNA, bem como a deleção do gene do receptor de glucocorticóides. A mutação pontual e a microdeleção do gene do receptor de glucocorticóides, acompanhada de uma diminuição do número de receptores de glucocorticóides e sua afinidade pela dexametasona, causaram a síndrome de resistência primária aos glicocorticóides. A mutação do gene do receptor de glucocorticóide foi encontrada entre os parentes de quatro das cinco famílias com síndrome de resistência aos glicocorticóides, bem como a presença de uma diminuição da sensibilidade ao cortisol dos receptores pituitário e hipotalâmico.

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Patogênese

A patogênese das manifestações clínicas desta síndrome apresenta-se atualmente como segue. A resistência parcial ao cortisol dos receptores de tecido, incluindo os receptores pituitários, leva a uma ruptura do feedback e, portanto, ao aumento compensatório na secreção do cortisol para superar a resistência. O aumento na produção de ACTH estimula a secreção de mineralocorticóides e andrógenos, pelo que o aumento da produção de DOXA e corticosterona causa hipertensão arterial com ou sem presença de alcalose. Talvez o aumento da produção destes esteróides adrenais esteja disponível até o volume de plasma aumentar, o que leva à supressão da secreção de aldosterona e renina sem o desenvolvimento de hipertensão arterial em alguns casos.

O aumento da secreção de 8-androstenediona, DHEA e sulfato de DHEA causa indícios de excesso de andrógenos. Nas mulheres, isso se manifesta como um complexo de sintomas com o desenvolvimento de anknehirsutism, calvície, dis- e oposomenorei, anovulação, infertilidade. Nos homens, os distúrbios da espermatogênese e a infertilidade podem ocorrer como resultado de uma perturbação no feedback entre andrógenos e FSH. A síndrome de resistência primária ao cortisol em um menino de 6 anos é mostrada, o que se manifesta pela puberdade prematura isoestrais.

Um grande número de pacientes tem apenas manifestações hormonais na ausência de sinais clínicos de uma síndrome de resistência primária de receptores a glicocorticóides. Esses pacientes são identificados somente quando os familiares do proband são examinados. Assim, M. Karl et al. Descreveu uma mulher de 26 anos com hirsutismo, calvície e dismenorréia com nível basal de cortisol 1110-1290 nmol / L sem hipertensão e hipocalemia. A clínica da síndrome de Cushing estava ausente. O ritmo circadiano do cortisol foi normal e o nível de ACTH, 8-androstenediona e testosterona aumentaram. Em resposta à hipoglicemia de insulina, obteve-se uma resposta normal de ACTH e cortisol. A hipercortisollemia foi suprimida até 580 nmol / l, tomando 1 mg de dexametasona. No pai e dois irmãos, o único sinal da síndrome de resistência primária dos receptores aos glicocorticóides foi hipercortisoloma.

Assim, a natureza das manifestações clínicas da síndrome de resistência receptores primário para  glucocorticóides  é, em grande parte devido à gravidade da resistência de receptores de glucocorticóides para o cortisol e de ACTH resposta a um maior ou menor grau, estimular a esteroidogénese mineralocorticóide e androgénios. Além disso, a sensibilidade individual aos hormônios desempenha um papel, o que pode variar consideravelmente.

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Diagnósticos síndrome de resistência primária de receptores a glicocorticóides

O diagnóstico da síndrome de resistência primária dos receptores aos glicocorticóides apresenta dificuldades significativas devido ao grande polimorfismo das manifestações clínicas e à ausência de um sinal clínico cardinal da doença. Portanto, o diagnóstico da síndrome foi amplamente aleatório, quando a natureza da doença envolveu a participação na sua gênese de hormônios adrenais. Na maioria das vezes, a síndrome de resistência primária dos receptores aos glicocorticóides pode ser suspeitada ao examinar pacientes com hipertensão arterial em associação com hipocalemia, bem como ao examinar os pacientes - mulheres com sinais de androgenemia.

A confirmação do diagnóstico é aumentar o teor  de cortisol  e mineralocorticóides metabolitos no sangue esteroidogénese (sob níveis normais ou reduzidos de aldosterona) ou androgios supra-renais (desidroepiandrosterona ou um seu sulfato, androstenediona, em conjunto com a testosterona). A característica principal é a presença de hipercortisoloma nos parentes do proband. O ritmo circadiano normal e efeito supressor de dexametasona no cortisol do soro, e se necessário a realização de testes com insulina, CT e MRI permitem excluir outras doenças e condições que não são acompanhadas por sinais clínicos de síndrome de Cushing (a síndroma de ACTH ectópica, que em 60% dos casos não acompanhados por clínico Síndrome de Cushing, tumores do córtex adrenal, resistência dos receptores de glucocorticóides ao cortisol, causada pelo uso terapêutico do fármaco Ru 486).

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Tratamento síndrome de resistência primária de receptores a glicocorticóides

O tratamento da síndrome da resistência primária dos receptores aos glicocorticóides é a administração diária de uma dose supressiva de dexametasona, que pode variar de 1 a 3 mg, dependendo do grau de resistência aos glicocorticóides.

O tratamento com dexametasona ajuda a normalizar ACTH, soro e excretado por dia de cortisol livre, evitando possíveis hiperplasias da glândula adrenal e pituitária. A redução da norma de secreção de cortisol e ACTH elimina o excesso de produção de metabolitos de mineralocorticóides e andrógenos, que é expresso pela eliminação da hipertensão arterial e manifestações clínicas de hiperandrogenismo.