Síndrome de múltiplos tumores endócrinos

O termo "síndrome de múltiplos tumores endócrinos" (SMEO) doenças nas quais tumor revelados origem neuro-ectodérmica (adenomas ou cancros) e / ou a hiperplasia (difusa, nódulos) em mais do que dois órgãos endócrinos combinado. 

Causas síndrome de múltiplos tumores endócrinos

A maioria dos casos de síndromes de múltiplos tumores endócrinos ocorrem em famílias com expressão autossômica dominante de certos genes, por isso são também chamadas de síndromes de tumores endócrinos familiares (SSMEO).

A primeira hipótese sobre o envolvimento de muitos órgãos endócrinos na síndrome foi expressa por N. Erdheim em 1904. Ele descreveu o paciente com um adenoma da glândula pituitária e hiperplasia das glândulas paratireóides. Além disso, foram descritas várias combinações de tumores de glândulas endócrinas. 

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Sintomas síndrome de múltiplos tumores endócrinos

Até à data, existem 3 tipos principais de SSSEO: I, IIa e IIb, III.

Os principais sintomas clínicos da síndrome de múltiplos tumores endócrinos

I (síndrome de Vermeer)	II		III
	IIa (Síndrome Simples)	II
Tumores de glândulas paratireóides (solitárias, raramente múltiplas) ou hiperplasia de todas as glândulas Tumores de Ostrovye (insulinoma, gluconoma, gastrinoma, VIPoma, etc.) Tumores (somatotropinoma, prolactinoma, corticotropinoma, etc.)	Câncer de tireóide medular Feohromocitoma Hiperparatiroidismo (50% dos casos)	Câncer de tireóide medular Feohromocitoma Hiperparatiroidismo (raramente) Neurônios das mucosas Patologia dos músculos e esqueleto Neuropatia	Hiperpatriose Feohromocitoma Carcinoide do duodeno

Síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo I

Este grupo de doenças inclui pacientes principalmente com a forma familiar de hiperparatiroidismo. Neste síndrome detectado hiperplasia das glândulas paratiróide em combinação com um tumor do pâncreas e / ou glândula pituitária que podem segregam gastrina em excesso, insulina, glucagon, VIP, PRL, GH, ACTH, causando o desenvolvimento de manifestações clínicas relevantes. Vários lipomas e carcinomas podem ser combinados com a síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo I. O hiperparatiroidismo é a endocrinopatia mais expressa na síndrome de tumores endócrinos múltiplos de tipo I e é observada em mais de 95% dos pacientes. Menos comuns são gastrinomas (37%) e prolactinomas (23%). Ainda mais raramente, em 5% dos casos, desenvolveram insulinoma, somatotropinoma, tumor pituitário produtor de ACTH, OMPI, carcinoides, etc.

Uma característica do hiperparatiroidismo na síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo I é a sua recorrência rápida após a ressecção inicial das glândulas paratireóides. O hiperparatiroidismo é frequentemente a primeira manifestação da síndrome. A detecção da hiperplasia da glândula paratireóidea em pacientes com hiperplasia da glândula paratireóide é o motivo do rastreio para identificar outros distúrbios neuroendocrínicos (patologia do pâncreas endócrino e da glândula pituitária). Nesta síndrome, um hiperparatiroidismo raramente é visto aos 15 anos de idade. Hiperplasia de glândulas paratireóides de origem humoral, como nos últimos anos mostrou-se que o plasma desses pacientes contém um fator que estimula o crescimento de células paratireóides in vitro. Verificou-se também que sua atividade mitogênica é, em média, 2500% maior do que o plasma de pessoas saudáveis e é muitas vezes maior que em pacientes com casos esporádicos de um hiperparatireoidismo. Verificou-se que esse fator tem a ver com as principais causas de crescimento de fibroblastos e está obviamente implicado na hiperplasia de células epiteliais das glândulas paratireóides. E, possivelmente, a formação de tumores no pâncreas e glândula pituitária.

A patologia do pâncreas em tumor síndrome endócrina múltipla tipo I é a proliferação das células neuroendócrinas multifocais de ilhotas de Langerhans e precursores ductais. Aproximadamente em% dos casos, principalmente células beta com hiperprodução de insulina e desenvolvimento de hipoglicemia estão envolvidas no processo patológico. Insuloma podem ser múltiplos e secretar não apenas insulina, mas também de glucagon, somatostatina, o polipéptido pancreático (II), e outros. Com o envolvimento no processo patológico outras células das ilhotas neiroendokrinnyh de manifestações clínicas de Langerhans são diversos e dependem do tipo de eutópico e hormona ectópica que gera células neoplásicas . Na formação de quantidades excessivas de gastrina desenvolver úlcera péptica (síndrome de Zollinger-Ellison) com excesso de VIP - diarréia aquosa (síndrome de Werner-Morrison), e em excesso de glucagon - síndrome glucagonoma. Existem casos de formação ectópica desses tumores de STG-RH, levando ao desenvolvimento de um quadro clínico de acromegalia. Nestes pacientes, uma amostra com STH-RH negativo: introduziu STG-GT ou um seu análogo não afecta o nível de hormona do crescimento no sangue, que é um critério de diagnóstico diferencial fiável que permite diferenciar formação ectópica de GH-RH.

O dano à glândula pituitária (alterações hiperplásicas ou adenomas) se desenvolve em 1/3 dos pacientes com síndrome de tumores endócrinos múltiplos do tipo I. Neste caso, pode haver sinais clínicos de insuficiência pituitária ou síndromes causados por um excesso de vários hormônios pituitários.

Para identificar famílias com a síndrome de tumores endocrinos múltiplos de tipo I, é realizada uma triagem anual de seus membros, que inclui a determinação dos níveis séricos de cálcio e do hormônio paratireóide no sangue para detecção precoce de dano nas glândulas paratireóides. É necessário realizar uma determinação radioimunológica da concentração de gastrina e outros hormônios pancreáticos no sangue para o diagnóstico precoce das lesões do aparelho de ilhotas do pâncreas. Para a detecção precoce de lesões da adenohipófise, é aconselhável determinar os níveis de PRL e outros hormônios pituitários, bem como realizar um estudo de raio-x da região da sela turca.

Síndrome de tumores endócrinos múltiplos de tipo IIa

Caracteriza-se pela presença em pacientes com câncer de tireóide medular, feocromocitoma e hiperplasia ou tumores de glândulas paratireóides. A combinação de câncer de tireóide medular com feocromocitoma foi descrita pela primeira vez em detalhes por Sippl (1961), portanto, esta variante da síndrome de múltiplos tumores endócrinos é chamada de síndrome de Sipple. Ele também é herdado de tipo autossômico dominante com alta penetrância, mas com expressão diferente. A mutação na maioria dos casos da síndrome de múltiplos tumores endócrinos de tipo IIa e IIb é reduzida à exclusão do braço curto do cromossomo 20.

O hiperparatiroidismo ocorre em uma proporção significativa de pacientes (aproximadamente 50% dos casos) e é freqüentemente o primeiro sintoma clínico da doença. A hiperplasia da glândula paratireóide às vezes é vista, mesmo na ausência de sinais clínicos de comprometimento da função, durante a cirurgia de câncer de tireóide medular. A hipercalcemia grave   nestes pacientes é rara e, como na síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo I, é acompanhada pela formação de cálculos renais.

Câncer de tireóide medular de origem C-célula, muitas vezes é acompanhado ou precedido por hiperplasia de células C. Este tumor produz polipéptidos amilóides e vários. Mais raramente, esses tumores secretam serotonina, o que provoca o desenvolvimento de síndrome carcinoide, ACTH com o desenvolvimento da síndrome de Itenko-Cushing. 32% dos pacientes com câncer de tireóide medular têm diarréia devido à secreção do tumor por VIP. Os cânceres medulares da tireóide são tumores malignos, principalmente bilaterais (em contraste com casos esporádicos), muitas vezes metástases nos linfonodos cervicais e mediastinais, nos pulmões e no fígado. Os marcadores tumorais típicos são calcitonina e histamina. No sangue de pacientes, determinam-se níveis elevados de calcitonina, antígeno carcinoembrionário (KEA), histamina, etc.

Para o diagnóstico de câncer de tireóide medular, é utilizada a determinação do nível de cálcio no sangue em condições basais e nas condições de realização de amostras com pentagastrina e com administração intravenosa de cálcio. Estes compostos estimulam a liberação de calcitonina e permitem o diagnóstico de hiperplasia de células C e MTC. O teste mais informativo com pentagastrina (na proporção de 0,5 μg / kg em 5-10 ml de solução fisiológica), administrado por via intravenosa por 60 segundos. O sangue para exame é tomado antes do teste nos minutos 2, 5, 10, 15, 20 e 30 após a injeção.

Carga com cálcio: cloreto de cálcio em 50 ml de solução salina fisiológica a uma concentração final de 3 mg / kg de peso corporal como uma injeção intravenosa lenta durante 10 min. O sangue para determinar o nível de calcitonina é tomado antes, no final da injeção e após 5, 10 e 20 minutos. Em uma varredura, o câncer de tireóide medular geralmente aparece como um nó ou foco frio. Como feocromocitoma, carcinoma medular da tiroide pode por vezes absorver  ¹³¹ 1-metilyodbenzilguanidin que, por um lado, indica a sua capacidade para produzir catecolaminas, por outro lado - para os quais este medicamento pode ser utilizado para fins de diagnóstico e terapêuticas, em tais formas de realização, o cancro medular glândula tireoidea. O tratamento de pacientes com câncer de tireóide medular é cirúrgico. A tireoidectomia total com remoção de linfonodos regionais é mostrada.

Os feocromocitomas na síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo IIa são freqüentemente (em 70% dos pacientes) múltiplos, bilaterais. Mesmo no caso de tumores unilaterais na glândula adrenal oposta, a hiperplasia das células da camada da medula, que por sua vez é a origem da origem do tumor ou tumores, ocorre frequentemente. Os feocromocitomas são encontrados em famílias com síndrome de tumores endócrinos múltiplos de tipo II em aproximadamente 50% dos casos e em 40% das famílias em que o câncer de tireóide medular foi detectado. Os feocromocitomas são principalmente adrenalina segregada, em contraste com casos esporádicos nos quais o principal hormônio produzido pelo tumor é a norepinefrina. Os feocromocitomas de dois lados da localização adrenal podem ser combinados com a paracangliomia do órgão de Zukkerkandl. Grande parte do feocromocitoma na síndrome de múltiplos tumores endócrinos de tipo IIa é benigna. Suas manifestações clínicas variam muito e, na maioria dos casos, não permitem que sejam diagnosticados rapidamente. A maior parte dos pacientes não apresenta paroxismos clássicos em combinação com crises hipertensivas. Muitos se queixam de fadiga rápida, episódios de taquicardia e transpiração. Para fins de diagnóstico, que utilizam os métodos convencionais para a determinação do nível de catecolaminas no sangue e na urina, com a medição da relação de adrenalina / noradrenalina, bem como testes de provocação com inibição (clonidina) e estimulação (pentolaminom e histamina) a libertação de catecolaminas. No entanto, para evitar complicações graves, estas não são amplamente utilizadas. Além disso, a clonidina tem uma utilização limitada para os feocromocitomas de detecção na síndrome tipo endócrina múltipla II tumores devido ao facto de esses tumores, em contraste com os casos esporádicos, produzem principalmente adrenalina, noradrenalina e não, que inibe principalmente secreção de clonidina. Também é utilizado um simples teste provocativo não-invasivo com esforço físico, que pode ser usado em pacientes de qualquer idade e condição física. É produzido usando exercício físico submáximo em um ergômetro elétrico de bicicleta, que aumenta gradualmente até o paciente começar a sentir desconforto e fácil fadiga. Neste momento, mede a freqüência cardíaca, pressão arterial, ECG. O sangue para exame é tomado antes de iniciar a amostra após um pequeno-almoço leve através de um cateter venoso, após 30 minutos de repouso e imediatamente depois de parar o trabalho em uma posição propensa. Em pacientes com feocromocitoma, um aumento no nível de adrenalina é estatisticamente significativamente maior do que em pessoas sem feocromocitoma. O mesmo é característico para a relação de adrenalina-  dopamina. A tomografia computadorizada permite identificar um feocromocitoma com diâmetro superior a 1 cm, enquanto o  ¹³¹ 1-metil iodo-benzilguanidina permite a determinação de metástases de feocromocitoma. Tratamento cirúrgico, como regra, adrenalectomia bilateral.

O rastreio para a síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo II inclui três componentes: anamnese (uma história detalhada de vida por 2-3 gerações), exame do paciente, incluindo a detecção de sinais de presença de tumores da glândula tireoidea, tecido cromafino, etc. Manifestações da síndrome em suas várias variantes; exame laboratorial do paciente e sua família imediata.

Síndrome de tumores endócrinos múltiplos tipo IIb

Nos sintomas clínicos, a síndrome é semelhante à síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo IIa, mas difere geneticamente dele. Aparece em pessoas de idade mais jovem, as glândulas paratireóides raramente são afetadas. Os pacientes geralmente têm normocalcemia e um nível normal de hormônio paratireóide imune (PTH). Ao mesmo tempo, o nível de PTH não diminui com a administração intravenosa de cálcio, o que não é observado em pacientes com síndrome de tumores endocrinos múltiplos de tipo II.

A principal diferença da síndrome de múltiplos tumores endócrinos de tipo IIb é a presença de múltiplas mucosas neuícas da cavidade oral, lábios, pálpebras, que muitas vezes são detectadas na infância. Eles são especialmente distintamente visíveis na ponta e na superfície lateral da língua na forma de nódulos múltiplos de até 1 cm de diâmetro. Os neurônios são formados quase em todo o LCG completo, até o ânus. Muitos pacientes com esta síndrome apresentam aparência de marfan e outras manifestações esqueléticas e musculares: pé de cavalo, deslizamento da cabeça femoral, cifose, escoliose, deformação do tórax anterior. Todas essas alterações fenotípicas conferem aos pacientes uma aparência distinta. O prognóstico com esta síndrome é pior do que na síndrome de múltiplos tumores endócrinos de tipo IIa, devido à natureza agressiva do crescimento tumoral. Em pacientes com síndrome de múltiplos tumores endócrinos do tipo IIB, as manifestações clínicas associadas à presença de câncer de tireóide medular geralmente são importantes. O último nestes casos é a causa mais comum de morte de pacientes.

Uma visão é expressa que existe uma síndrome do tipo III de múltiplos tumores endócrinos que combina uma série de doenças: feocromocitoma, doença de Recklinghausen, carcinoide duodenal. Existem também dados sobre síndromes mistos de múltiplos tumores endócrinos. Com essas síndromes, um componente específico específico de um dos tipos claros da síndrome de múltiplos tumores endócrinos é combinado com os elementos do outro. Assim, existem famílias nas quais um tumor pancreático islâmico é combinado com um feocromocitoma que emana da medula adrenal e, nesses casos, a doença é herdada por um tipo autossômico dominante. Os adenomas da glândula pituitária podem ser combinados com paragangliomas. Em alguns desses pacientes, as glândulas paratireóides estão envolvidas no processo patológico. Nestes casos, a hipercalcemia é detectada. Os adenomas hipofisários também podem ser combinados com outras variantes de síndromes de tumores endócrinos múltiplos de tipo IIa e IIb.

Combinados vários síndromes múltiplos tumores endócrinos confirmar a teoria da existência de uma única células progenitoras de todas as células APUD-sistema, embora não se possa excluir a possibilidade de que o crescimento de células malignas desdiferenciação ocorre, durante a qual as células de tumor começa a produzir polipéptidos diferentes.

Previsão

A detecção atempada de indivíduos com múltiplos tumores endócrinos em suas várias manifestações e tratamento cirúrgico adequado melhora o prognóstico da doença e prolonga a vida dos pacientes.

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