Síndrome do tumor endócrino múltiplo

O termo “síndrome do tumor endócrino múltiplo” (MES) inclui doenças nas quais tumores de origem neuroectodérmica (adenomas ou cânceres) e/ou hiperplasia (difusa, nodular) são detectados em mais de dois órgãos endócrinos.

Causas da síndrome do tumor endócrino múltiplo.

A maioria dos casos de síndromes de tumores endócrinos múltiplos ocorre em famílias com expressão autossômica dominante de certos genes, por isso também são chamadas de síndromes de tumores endócrinos múltiplos familiares (FMETS).

A primeira sugestão sobre o envolvimento de múltiplos órgãos endócrinos na síndrome foi feita por H. Erdheim em 1904. Ele descreveu um paciente com adenoma hipofisário e hiperplasia das glândulas paratireoides. Posteriormente, várias combinações de tumores de glândulas endócrinas foram descritas.

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Sintomas da síndrome do tumor endócrino múltiplo.

Atualmente, existem 3 tipos principais de SSMEO: I, IIa e IIb, III.

Os principais sintomas clínicos da síndrome do tumor endócrino múltiplo

Eu (síndrome de Wermer)	II		III
	IIa (síndrome de Sipple)	IIb
Tumores das glândulas paratireoides (solitários, raramente múltiplos) ou hiperplasia de todas as glândulas Tumores de ilhotas (insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, VIPoma, etc.) Tumores (somatotropinoma, prolactinoma, corticotropinoma, etc.)	Câncer medular de tireoide Feocromocitoma Hiperparatireoidismo (50% dos casos)	Câncer medular de tireoide Feocromocitoma Hiperparatireoidismo (raro) Neuromas das membranas mucosas Patologia muscular e esquelética Neuropatia	Hiperparatireoidismo Feocromocitoma Carcinoide do duodeno

Síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo I

Este grupo de doenças inclui pacientes principalmente com a forma familiar de hiperparatireoidismo. Esta síndrome é caracterizada por hiperplasia de todas as glândulas paratireoides em combinação com um tumor do pâncreas e/ou da hipófise, que pode secretar gastrina, insulina, glucagon, VIP, PRL, STH, ACTH em excesso, causando o desenvolvimento das manifestações clínicas correspondentes. Múltiplos lipomas e carcinomas podem ser combinados com a síndrome de tumores endócrinos múltiplos tipo I. O hiperparatireoidismo é a endocrinopatia mais expressa na síndrome de tumores endócrinos múltiplos tipo I, e é observado em mais de 95% dos pacientes. Menos comuns são gastrinomas (37%) e prolactinomas (23%). Ainda menos comuns, em 5% dos casos, são insulinoma, somatotropinoma, tumor hipofisário produtor de ACTH, VIPomas, carcinoides, etc.

Uma característica do hiperparatireoidismo na síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo I é sua rápida recidiva após a ressecção inicial das glândulas paratireoides. O hiperparatireoidismo é frequentemente a primeira manifestação da síndrome. A detecção de hiperplasia das glândulas paratireoides em pacientes é um motivo para triagem a fim de identificar outros distúrbios neuroendócrinos (detecção de patologia do pâncreas endócrino e da glândula pituitária). Nessa síndrome, o hiperparatireoidismo isolado raramente se manifesta antes dos 15 anos de idade. A hiperplasia das glândulas paratireoides é de origem humoral, pois nos últimos anos foi demonstrado que o plasma desses pacientes contém um fator que estimula o crescimento de células da paratireoide in vitro. Também foi descoberto que sua atividade mitogênica é, em média, 2500% maior do que a do plasma de pessoas saudáveis e muitas vezes maior do que a de pacientes com casos esporádicos de hiperparatireoidismo isolado. Descobriu-se que esse fator está relacionado às principais causas do crescimento de fibroblastos e aparentemente também está envolvido na hiperplasia de células epiteliais das glândulas paratireoides e, possivelmente, na formação de tumores no pâncreas e na hipófise.

A patologia pancreática na síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo I consiste na proliferação multifocal de células neuroendócrinas das ilhotas de Langerhans e seus precursores ductais. Em aproximadamente % dos casos, as células beta com hiperprodução de insulina e desenvolvimento de hipoglicemia estão principalmente envolvidas no processo patológico. Os insulomas podem ser múltiplos e secretar não apenas insulina, mas também glucagon, somatostatina, polipeptídeo pancreático (II), etc. Quando outras células neuroendócrinas das ilhotas de Langerhans estão envolvidas no processo patológico, as manifestações clínicas são variadas e dependem do tipo de hormônio eutópico ou ectópico produzido pelas células neoplásicas. Quando há formação excessiva de gastrina, desenvolvem-se úlceras pépticas do estômago (síndrome de Zollinger-Ellison), quando há excesso de VIP - diarreia aquosa (síndrome de Werner-Morrison) e quando há excesso de glucagon - síndrome do glucagonoma. Existem casos conhecidos de formação ectópica de STH-RH por esses tumores, levando ao desenvolvimento do quadro clínico de acromegalia. Nesses pacientes, o teste de STH-RH é negativo: o STH-RH administrado ou seu análogo não afeta o nível de STH no sangue, o que é um critério diagnóstico diferencial confiável que permite diferenciar a formação ectópica de STH-RH.

Danos à glândula pituitária (alterações hiperplásicas ou adenomas) se desenvolvem em 1/3 dos pacientes com síndrome de tumor endócrino múltiplo tipo I. Nesse caso, também podem ocorrer sinais clínicos de insuficiência hipofisária ou síndromes causadas por excesso de vários hormônios hipofisários.

Para identificar famílias com síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo I, é realizado um rastreio anual dos seus membros, que inclui a determinação dos níveis séricos de cálcio e de hormona paratiroideia no sangue para a deteção precoce de lesões nas glândulas paratiroideias. Deve ser realizado um radioimunoensaio de gastrina e de outras hormonas pancreáticas no sangue para o diagnóstico precoce de lesões no aparelho das ilhotas pancreáticas. Para a deteção precoce de lesões na adeno-hipófise, é aconselhável determinar os níveis de PRL e de outras hormonas hipofisárias, bem como realizar um exame radiológico da sela túrcica.

Síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo IIa

Caracteriza-se pela presença de câncer medular de tireoide, feocromocitoma e hiperplasia ou tumores das glândulas paratireoides em pacientes. A combinação de câncer medular de tireoide com feocromocitoma foi descrita pela primeira vez em detalhes por Sipple (1961), de modo que essa variante da síndrome do tumor endócrino múltiplo é chamada de síndrome de Sipple. Também é herdada de forma autossômica dominante com alta penetrância, mas com expressão variável. A mutação, na maioria dos casos de síndrome do tumor endócrino múltiplo tipos IIa e IIb, é reduzida a uma deleção do braço curto do cromossomo 20.

O hiperparatireoidismo ocorre em uma proporção significativa de pacientes (aproximadamente 50% dos casos) e costuma ser o primeiro sintoma clínico da doença. A hiperplasia das glândulas paratireoides às vezes é detectada mesmo na ausência de sinais clínicos de disfunção, durante cirurgia para câncer medular de tireoide. A hipercalcemia grave nesses pacientes é rara e, como na síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo I, é acompanhada pela formação de cálculos renais.

Câncer medular de tireoide de origem em células C, frequentemente acompanhado ou precedido por hiperplasia de células C. Este tumor produz amiloide e vários polipeptídeos. Menos frequentemente, esses tumores secretam serotonina, o que causa o desenvolvimento da síndrome carcinoide, ACTH com o desenvolvimento da síndrome de Itsenko-Cushing. Diarreia causada pela secreção de VIP pelo tumor ocorre em 32% dos pacientes com câncer medular de tireoide. Os cânceres medulares de tireoide são malignos, principalmente tumores bilaterais (ao contrário dos casos esporádicos), frequentemente metastatizando para os linfonodos cervicais e mediastinais, pulmões e fígado. Os marcadores tumorais típicos são calcitonina e histaminase. Altos níveis de calcitonina, antígeno carcinoembrionário (CEA), histaminase, etc., são determinados no sangue dos pacientes.

Para diagnosticar o câncer medular de tireoide, o nível de cálcio no sangue é determinado em condições basais e sob condições de testes com pentagastrina e administração intravenosa de cálcio. Esses compostos estimulam a liberação de calcitonina e permitem o diagnóstico de hiperplasia de células C e CMT. O teste mais informativo é com pentagastrina (na proporção de 0,5 mcg/kg em 5-10 ml de solução fisiológica), administrada por via intravenosa durante 60 segundos. O sangue para o estudo é coletado antes do teste no 2º, 5º, 10º, 15º, 20º e 30º minuto após o início da injeção.

Carga de cálcio: cloreto de cálcio em 50 ml de solução salina normal até uma concentração final de 3 mg/kg de peso corporal por injeção intravenosa lenta ao longo de 10 min. O sangue é coletado antes, no final da injeção e após 5, 10 e 20 min para determinar os níveis de calcitonina. O câncer medular de tireoide geralmente aparece em uma varredura como um nódulo ou lesão fria. Assim como os feocromocitomas, os cânceres medulares de tireoide podem, às vezes, absorver ¹³¹ 1-metiliodobenzilguanidina, o que, por um lado, indica sua capacidade de produzir catecolaminas e, por outro, indica que esse fármaco pode ser usado para fins diagnósticos e terapêuticos em tais variantes do câncer medular de tireoide. O tratamento de pacientes com câncer medular de tireoide é cirúrgico. A tireoidectomia total com remoção dos linfonodos regionais é indicada.

Feocromocitomas na síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo IIa são frequentemente (em 70% dos pacientes) múltiplos e bilaterais. Mesmo no caso de tumores unilaterais, a glândula adrenal oposta frequentemente apresenta hiperplasia das células da medula, que por sua vez é a fonte do tumor ou tumores. Feocromocitomas são detectados em famílias com síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo II em aproximadamente 50% dos casos e em 40% das famílias com câncer medular de tireoide. Os feocromocitomas secretam principalmente adrenalina, diferentemente dos casos esporádicos, nos quais o principal hormônio produzido pelo tumor é a noradrenalina. Feocromocitomas adrenais bilaterais podem estar associados ao paraganglioma do órgão de Zuckerkandl. Uma proporção significativa de feocromocitomas na síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo IIa é benigna. Suas manifestações clínicas variam muito e, na maioria dos casos, não permitem seu diagnóstico rápido. A maioria dos pacientes não apresenta paroxismos clássicos em combinação com crises hipertensivas. Muitos se queixam de fadiga rápida, ataques de taquicardia e sudorese. Para fins diagnósticos, são utilizados métodos geralmente aceitos para determinar o nível de catecolaminas no sangue e na urina com a medição da relação adrenalina/noradrenalina, bem como testes provocativos com inibição (clonidina) e estimulação (histamina e pentolamina) da liberação de catecolaminas. No entanto, para evitar complicações graves, estes últimos não são amplamente utilizados. Além disso, a clonidina tem uso limitado para detectar feocromocitomas na síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo II devido ao fato de que esses tumores, ao contrário dos casos esporádicos, produzem predominantemente adrenalina, não noradrenalina, cuja secreção é principalmente inibida pela clonidina. Um teste de provocação de exercício não invasivo simples também é usado, o qual pode ser usado em pacientes de qualquer idade e condição física. É realizado por meio de exercício submáximo em bicicleta ergométrica elétrica, que é aumentado gradualmente até que o paciente comece a sentir desconforto e fadiga leve. Nesse momento, a frequência cardíaca, a pressão arterial e o ECG são medidos. O sangue para o estudo é coletado antes do início do teste, após um café da manhã leve, por meio de um cateter venoso, após 30 minutos de repouso e imediatamente após a interrupção do trabalho em decúbito dorsal. Em pacientes com feocromocitoma, o aumento dos níveis de adrenalina é estatisticamente significativamente maior do que em indivíduos sem feocromocitoma. O mesmo se aplica à relação adrenalina- dopamina. A tomografia computadorizada permite detectar feocromocitoma com diâmetro superior a 1 cm, e ^{a 131} 1-metiliodobenzilguanidina permite determinar metástases de feocromocitoma. O tratamento é cirúrgico, geralmente adrenalectomia bilateral.

A triagem para síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo II inclui três componentes: anamnese (histórico de vida detalhado de 2 a 3 gerações); exame do paciente, incluindo identificação de sinais da presença de tumores da tireoide, tecido cromafins, etc.; manifestações da síndrome em suas diversas variantes; exame laboratorial do paciente e de seus parentes imediatos.

Síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo IIb

Em termos de sintomas clínicos, a síndrome é semelhante à síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo IIa, mas é geneticamente diferente. Manifesta-se em indivíduos mais jovens e as glândulas paratireoides raramente são afetadas. Os pacientes geralmente apresentam normocalcemia e níveis normais de hormônio da paratireoide imunorreativo (PTH). No entanto, os níveis de PTH não diminuem com a administração intravenosa de cálcio, o que não é observado em pacientes com síndrome do tumor endócrino múltiplo tipo II.

A principal diferença entre a síndrome de tumores endócrinos múltiplos tipo IIb é a presença de múltiplos neuromas nas membranas mucosas da cavidade oral, lábios e pálpebras, frequentemente detectados já na infância. São especialmente visíveis na ponta e na superfície lateral da língua, na forma de múltiplos nódulos de até 1 cm de diâmetro. Os neuromas se formam em quase toda a extensão do trato gastrointestinal, até o ânus. Muitos pacientes com essa síndrome apresentam aparência semelhante à de Marfan e outras manifestações esqueléticas e musculares: pé equino, deslizamento da cabeça femoral, cifose, escoliose e deformação da região anterior do tórax. Todas essas alterações fenotípicas conferem aos pacientes uma aparência característica. O prognóstico para essa síndrome é pior do que para a síndrome de tumores endócrinos múltiplos tipo IIa, devido à natureza agressiva do crescimento tumoral. Em pacientes com a síndrome de tumores endócrinos múltiplos tipo IIb, as manifestações clínicas associadas à presença de câncer medular de tireoide frequentemente vêm à tona. Esta última, nesses casos, é a causa mais comum de morte dos pacientes.

Há um ponto de vista de que também existe uma síndrome de tumores endócrinos múltiplos do tipo III, que reúne uma série de doenças: feocromocitoma, doença de Recklinghausen, carcinoide do duodeno. Há também dados sobre síndromes mistas de tumores endócrinos múltiplos. Nessas síndromes, um certo componente específico de um dos tipos claros de síndrome de tumores endócrinos múltiplos é combinado com elementos de outro. Assim, existem famílias em que um tumor de ilhotas do pâncreas é combinado com feocromocitoma originário da medula adrenal, e nesses casos a doença é herdada de acordo com o tipo autossômico dominante. Adenomas hipofisários podem ser combinados com paragangliomas. Em alguns desses pacientes, as glândulas paratireoides também estão envolvidas no processo patológico. Nesses casos, a hipercalcemia é detectada. Adenomas hipofisários também podem ser combinados com outras variantes de síndromes de tumores endócrinos múltiplos tipos IIa e IIb.

Várias síndromes combinadas de múltiplos tumores endócrinos apoiam a teoria da existência de uma única célula progenitora para todas as células do sistema APUD, embora seja possível que, durante o crescimento maligno, ocorra a desdiferenciação das células, durante a qual as células tumorais começam a produzir vários polipeptídeos.

Previsão

A detecção oportuna de indivíduos com síndromes tumorais endócrinas múltiplas em suas diversas manifestações e o tratamento cirúrgico adequado melhoram o prognóstico da doença e prolongam a vida dos pacientes.

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