Síndroma de Gilbert

A síndrome de Gilbert é uma doença hereditária transmitida de forma autossômica dominante. Esta síndrome recebeu o nome em homenagem ao médico parisiense Augustin Gilbert.

Na síndrome de Gilbert, a ligação da bilirrubina ao ácido glicurônico no fígado diminui para 30% do normal. A bile contém predominantemente monoglicuronídeo de bilirrubina e, em menor grau, diglicuronídeo. Macacos-de-cheiro-bolivianos servem como modelo experimental para esta doença.

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Causas da síndrome de Gilbert

A síndrome de Gilbert é baseada em um defeito genético - a presença de um dinucleotídeo TA adicional na região promotora (A(TA)^TAA) do gene que codifica UDFGT 1*1, que leva à formação da região (A(TA)^TAA). Esse defeito é herdado de forma autossômica recessiva; portanto, para o desenvolvimento da doença, o paciente deve ser homozigoto para esse alelo. Acredita-se que o alongamento da sequência promotora interrompa a ligação do fator de transcrição IID, o que leva à diminuição da formação da enzima UDFGT 1. No entanto, a diminuição da síntese enzimática por si só não é suficiente para o desenvolvimento da síndrome de Gilbert; outros fatores também são necessários, como hemólise latente e transporte prejudicado de bilirrubina no fígado. Portanto, na síndrome de Gilbert, também é observado um leve comprometimento da excreção de bromsulfaleína (BS) e tolbutamida (um fármaco que não está sujeito a conjugação).

A patogênese da doença baseia-se na deficiência da enzima glucuroniltransferase nos hepatócitos, que conjuga a bilirrubina com o ácido glucurônico. Isso leva à diminuição da captação e conjugação da bilirrubina do sangue, ao desenvolvimento de hiperbilirrubinemia não conjugada e ao aparecimento de icterícia.

Macroscopicamente, o fígado não apresenta alterações na síndrome de Gilbert. O exame histológico e histoquímico de amostras de biópsia revela deposição de pigmento marrom-dourado (semelhante à lipofuscina) nos hepatócitos, obesidade, glicogênese nuclear, ativação das células de Kupffer, distrofia proteica dos hepatócitos e fibrose dos campos portais. Nos estágios iniciais, esses sinais da doença podem não se manifestar, mas aparecem naturalmente em estágios mais avançados da doença.

A síndrome de Gilbert é observada em 1% a 5% da população, sendo 10 vezes mais frequente em homens do que em mulheres. A doença geralmente é detectada na adolescência e na juventude (mais frequentemente entre 11 e 30 anos). A expectativa de vida na síndrome de Gilbert não é menor do que em pessoas saudáveis, portanto, não é necessário tratamento e o paciente precisa apenas ser tranquilizado. A hiperbilirrubinemia persiste por toda a vida, mas não há aumento na mortalidade.

Em muitos pacientes, a síndrome de Gilbert é diagnosticada pela primeira vez após hepatite viral aguda (forma pós-hepatite da doença).

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Sintomas da síndrome de Gilbert

O estado geral dos pacientes costuma ser satisfatório. As principais queixas são o aparecimento de icterícia, dor leve e sensação de peso no hipocôndrio direito, sintomas dispépticos (náuseas, gosto amargo na boca, perda de apetite, arrotos), inchaço, frequentemente distúrbios intestinais (constipação ou diarreia), manifestações astenovegetativas (humor deprimido, fadiga, sono insatisfatório, tontura). As queixas acima, assim como o aparecimento de icterícia, são provocadas por situações estressantes (estresse emocional, esforço físico intenso), episódios de infecção na nasofaringe ou no trato biliar.

Icterícia é o principal sintoma da síndrome de Gilbert e apresenta as seguintes características:

• pode ser intermitente (ocorre periodicamente após exposição a fatores provocadores - trauma mental, esforço físico, erros alimentares, consumo de álcool, medicamentos, etc.) ou crônica;
• o grau de gravidade da icterícia varia: em muitos pacientes ela se manifesta apenas como icterícia da esclera, enquanto em vários pacientes pode haver uma coloração amarelada opaca difusa bastante pronunciada da pele e membranas mucosas visíveis ou apenas coloração parcial das palmas das mãos, pés e axilas;
• em alguns casos, observa-se xantelasma das pálpebras, pigmentação facial e manchas pigmentares dispersas na pele;
• Em alguns casos, a icterícia pode estar ausente, embora o nível de bilirrubina no sangue esteja elevado.

Aumento do fígado é observado em 25% dos pacientes, com o fígado projetando-se abaixo do arco costal em 1-4 cm, sua consistência é normal e a palpação é indolor.

Um baço aumentado pode ocorrer em 10% dos pacientes.

Diagnóstico da síndrome de Gilbert

1. Hemograma completo: geralmente sem alterações significativas. Em 1/3 dos pacientes, a hemoglobina pode aumentar para mais de 160 g/l, assim como o número de eritrócitos, enquanto também se observa uma diminuição da VHS.
2. Análise geral de urina: sem patologias, cor da urina inalterada, testes de bilirrubina e urobilina negativos. Alguns pacientes podem apresentar urobilinúria moderada e leve escurecimento da urina durante uma exacerbação da doença.
3. Testes de função hepática: o conteúdo de bilirrubina no sangue está aumentado devido à fração não conjugada (indireta). O nível de bilirrubina no sangue geralmente não excede 85-100 μmol/l, mesmo durante períodos de exacerbação. Em alguns casos, juntamente com um aumento no conteúdo de bilirrubina não conjugada, observa-se um ligeiro aumento no nível de bilirrubina conjugada (direta). Essa forma da síndrome de Gilbert é chamada de alternante e é causada não apenas por uma diminuição na atividade da glicuroniltransferase, mas também por uma violação da excreção de bilirrubina.

Os valores de proteína total e frações proteicas, aminotransferases, fosfatase alcalina, colesterol, ureia, timol e sublimado são geralmente normais. Em alguns pacientes, durante o período de exacerbação, é possível um ligeiro aumento transitório da atividade das aminotransferases e uma ligeira hipoalbuminemia. No entanto, deve-se notar que alterações nos testes de função hepática são geralmente observadas durante um curso prolongado da doença e no desenvolvimento de hepatite crônica persistente (portal).

4. A vida útil dos glóbulos vermelhos é normal.
5. A hepatografia radioisotópica usando rosa bengala marcada com ¹³¹ I revela distúrbios nas funções absortivas e excretoras do fígado.

Testes diagnósticos especiais para a síndrome de Gilbert incluem um teste de jejum (um aumento nos níveis séricos de bilirrubina durante o jejum), um teste de fenobarbital (a administração de fenobarbital, que induz enzimas de conjugação do fígado, causa uma diminuição nos níveis de bilirrubina) e um teste de ácido nicotínico (a administração intravenosa de ácido nicotínico, que reduz a resistência osmótica dos glóbulos vermelhos, causa um aumento nos níveis de bilirrubina).

A cromatografia em camada fina revela uma proporção significativamente maior (em comparação com o normal) de bilirrubina não conjugada na hemólise crônica ou hepatite crônica, o que tem valor diagnóstico. A biópsia hepática revela uma diminuição no conteúdo de enzimas conjugadoras. No entanto, a síndrome de Gilbert geralmente pode ser diagnosticada sem recorrer a esses métodos especiais de pesquisa.

O curso da síndrome de Gilbert é geralmente ondulado, com períodos de exacerbação e remissão. Durante uma exacerbação, icterícia, manifestações subjetivas da doença e hiperbilirrubinemia não conjugada aparecem ou se intensificam. A síndrome de Gilbert persiste por muitos anos; aproximadamente 5 anos após o início da doença, pode desenvolver-se hepatite crônica persistente (portal). Em alguns pacientes, pode ocorrer um processo inflamatório nas vias biliares.

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Critérios diagnósticos para a síndrome de Gilbert

1. Icterícia leve, crônica ou intermitente, que aparece ou se intensifica após situações estressantes psicoemocionais, esforço físico, consumo de álcool ou erros alimentares.
2. Aumento isolado ou predominante do conteúdo de bilirrubina não conjugada (indireta) no sangue.
3. Aumento dos níveis de bilirrubina não conjugada no sangue dos familiares do paciente.
4. Expectativa de vida normal dos eritrócitos, sem sinais de anemia hemolítica (não há micrócitos ou microesferócitos no esfregaço de sangue periférico; reação de Coombs negativa - sem anticorpos para eritrócitos).
5. Resultados positivos do teste de jejum - limitar a ingestão calórica diária total a 400 kcal leva a um aumento de bilirrubina não conjugada no soro sanguíneo ao longo do dia em 2 vezes ou mais. Na anemia hemolítica e outras doenças hepáticas, o jejum parcial de curto prazo não leva a um aumento da hiperbilirrubinemia.
6. Normalização dos níveis de bilirrubina no sangue sob a influência do tratamento com fenobarbital (120-180 mg por dia durante 2-4 semanas), que aumenta a atividade da glucuronil transferase nos hepatócitos.
7. Em biópsias de fígado, a atividade da glucuronil transferase é reduzida.

Os níveis séricos de bilirrubina podem ser reduzidos com fenobarbital, mas como a icterícia geralmente é leve, o benefício estético desse tratamento é limitado a alguns pacientes. Os pacientes devem ser alertados de que a icterícia pode ocorrer após infecções intercorrentes, vômitos repetidos e refeições perdidas. Para fins de seguro de vida, é importante saber que esses pacientes estão no grupo de risco normal.

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Tratamento da síndrome de Gilbert

Não há tratamento etiotrópico para a síndrome de Gilbert. Em caso de exacerbação da doença, recomenda-se repouso no leito ou semi-leito, bastante líquido, dieta hipercalórica e restrição de produtos que contenham conservantes.