Nefrite hereditária (síndrome de Alport) em crianças

Nefrite hereditária (síndrome de Alport) - determinada geneticamente não-imune herdada glomerulopatia exibindo hematúria (por vezes proteinúria), diminuição progressiva da função renal em desenvolvimento de insuficiência renal crónica é muitas vezes associada com surdez neurossensorial e deficientes visuais.

Pela primeira vez, a doença foi descrita em 1902 pela LGGuthrie, que observou uma família em várias gerações, das quais a hematúria foi observada. Em 1915, membros da mesma família AFHurst descreveram o desenvolvimento da uremia. Em 1927, A Alport identificou primeiramente a surdez em vários parentes com hematúria. Nos anos 50 do século passado, lesões oculares foram descritas em tal doença. Em 1972, em pacientes com hematúria hereditária, examinando morfológicamente o tecido renal, Hinglais et al. Revelou expansão desigual e deslaminação de membranas basais glomerulares. Em 1985, identificou-se a base genética da nefrite hereditária - uma mutação no gene do colágeno tipo IV (Fiengold et al., 1985).

A investigação da natureza genética da doença permitiu concluir que as diferenças nas manifestações fenotípicas da nefrite hereditária (com ou sem perda auditiva) são devidas ao grau de expressão do gene mutante. Assim, no presente, todas as variantes clínicas são consideradas como manifestações de uma doença e o termo "nefrite hereditária" é sinônimo do termo "síndrome de Alport". 

De acordo com estudos epidemiológicos, a nefrite hereditária ocorre em uma frequência de 17 por 100.000 crianças.

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Causas da síndrome de Alport

A base genética da doença é uma mutação no gene a-5 da cadeia de colágeno do tipo IV. Este tipo é universal para as membranas basais do rim, coclear, cápsula da lente, retina e córnea do olho, o que é comprovado em estudos usando anticorpos monoclonais contra esta fração de colágeno. Recentemente, eles indicam a possibilidade de usar sondas de DNA para o diagnóstico pré-natal de nefrite hereditária.

A importância de testar todos os membros da família usando sondas de DNA para identificar portadores do gene mutante é enfatizada, o que é de grande importância na realização de aconselhamento genético médico de famílias com esta doença. No entanto, até 20% das famílias não têm parentes com doença renal, o que sugere uma alta incidência de mutações espontâneas no gene anormal. A maioria dos pacientes com nefrite hereditária em famílias tem indivíduos com doença renal, perda auditiva e patologia da visão; casamentos relacionados entre pessoas que têm um ou mais antepassados, uma vez que o casamento de indivíduos relacionados aumenta a probabilidade de obter os mesmos genes de ambos os pais. Autosomais dominantes e autossômicos recessivos e dominantes, ligados ao cromossomo X da via de transmissão são estabelecidos.

As crianças são mais propensas a distinguir três variantes da nefrite hereditária: síndrome de Alport, nefrite hereditária sem perda auditiva e hematúria benigna familiar.

Síndrome de Alport - nefrite hereditária com dano auditivo. A base é um defeito combinado na estrutura do colágeno da membrana basal dos glomérulos dos rins, das estruturas da orelha e do olho. O gene da síndrome clássica de Alport está localizado no locus 21-22 q do braço longo do cromossomo X. Na maioria dos casos, é herdada pelo tipo dominante ligado ao cromossomo X. A este respeito, nos homens, a síndrome de Alport é mais difícil, porque nas mulheres a função do gene mutante é compensada por um alelo saudável do segundo cromossomo intacto.

A base genética do desenvolvimento de nefrite hereditária são mutações nos genes das cadeias alfa do colágeno tipo IV. São conhecidas seis cadeias a de colágeno de tipo IV tipo G: os genes das cadeias a5 e a6 (Co4A5 e Co4A5) estão localizados no braço longo do cromossomo X na zona 21-22q; genes das cadeias a3 e a4 (Co4A3 e Co4A4) - no cromossomo 2-nd; genes das cadeias a1 e a2 (Co4A1 e Co4A2) - no 13º cromossomo.

Na maioria dos casos (80-85%), um tipo de herencia de doença ligada ao X está associado ao dano ao gene Co4A5 devido a deleção, mutações pontuais ou distúrbios de empilhamento. Atualmente, são encontradas mais de 200 mutações do gene Kol4A5, responsáveis pela violação da síntese de 5 cadeias de colágeno tipo IV. Neste tipo de herança, a doença manifesta-se em crianças de ambos os sexos, mas em meninos é mais difícil.

As mutações nos loci dos genes Co4A3 e Co4A4, responsáveis pela síntese das cadeias a3 e a4 do colágeno tipo IV, são herdadas de forma autossômica. De acordo com a pesquisa, o tipo de herança autossômica dominante é observado em 16% dos casos de nefrite hereditária, autossômica recessiva - em 6% dos pacientes. Existem cerca de 10 mutações dos genes de Co4A3 e Co4A4.

O resultado de mutações é uma violação dos processos de montagem de colágeno tipo IV, levando a uma ruptura em sua estrutura. O colágeno tipo IV é um dos principais componentes da membrana basilar glomerular, do aparelho coclear e da lente do olho, cuja patologia será revelada na clínica de nefrite hereditária.

O colágeno tipo IV, que faz parte da membrana basal glomerular, consiste principalmente em duas cadeias de al-cadeia (IV) e uma cadeia a2 (IV), e também contém cadeias a3, a4, a5. Na maioria das vezes, com a herança ligada ao X, a mutação do gene Co4A5 é acompanhada pela ausência de cadeias a3, a4, a5 e a6 na estrutura do colágeno tipo IV, e aumenta o número de cadeias σ1 e α2 na membrana basal glomerular. O mecanismo desse fenômeno não está claro, presume-se que a causa são as alterações pós-transcrição no mRNA.

A3 falta, a4-, e cadeias A5 do tipo de estrutura da membrana de colagénio IV porão dos resultados glomérulos no afinamento e fragilidade das fases iniciais da síndrome de Alport, que se manifesta clinicamente maioria hematúria (por vezes hematúria ou proteinúria, apenas a proteinúria), perda e lenticone auditiva. A progressão da doença leva a um espessamento e ruptura da permeabilidade da membrana basal nas fases tardias da doença, com o crescimento nestes tipos de colagénio V e VI, que se manifesta no aumento da proteinúria e redução da função renal.

A natureza da mutação subjacente à nefrite hereditária determina em grande parte a sua manifestação fenotípica. Quando supressões de cromossomas X com mutação simultânea e genes Sol4A6 Sol4A5 responsáveis pela síntese de cadeias de A5 e A6 de colagénio tipo IV, combinado com síndrome de Alport esófago leiomiomatose e genitais. De acordo com os dados da pesquisa, a mutação do gene Co4A5 associado à deleção mostra uma grande severidade do processo patológico, uma combinação de dano renal com manifestações extrarrenais e desenvolvimento precoce de insuficiência renal crônica, em comparação com a mutação do caule desse gene.

Morfologicamente, microscopia eletrônica revela o desbaste e a delaminação das membranas basais glomerulares (especialmente a lâmina densa) e a presença de grânulos densamente eletrónicos. A lesão do glomérulo pode ser não uniforme no mesmo paciente, da lesão focal mínima do mesangium à glomerulosclerose. A glomerulite na síndrome de Alport é sempre imune-negativa, o que a distingue da glomerulonefrite. Característica são o desenvolvimento da atrofia do canal, infiltração de linfótipositos, a presença de "células de espuma" com inclusões de lipídios - lipofagi. Com a progressão da doença, revela-se um espessamento e destruição marcada das membranas basais dos glomérulos.

Certas mudanças no estado do sistema imunológico são reveladas. Em doentes com nefrite hereditária, observa-se uma diminuição do nível de Ig A e uma tendência para aumentar a concentração de IgM no sangue, o nível de IgG pode ser aumentado nos estádios iniciais do desenvolvimento da doença e diminuir em termos tardios. Talvez um aumento na concentração de IgM e G seja um tipo de resposta compensatória em resposta a um déficit de IgA.

A atividade funcional do sistema de linfócitos T é reduzida; há uma diminuição seletiva nos linfócitos B responsáveis pela síntese de Ig A, a ligação fagocítica da imunidade é violada, principalmente devido à violação da quimiotaxia e digestão intracelular em neutrófilos

No estudo da biópsia renal em pacientes com síndrome de Alport por microscopia eletrônica, as alterações ultra-estruturais observadas glomerular membrana basal: desbaste, e padrões de desdobramento violação membrana basal glomerular com a mudança na sua espessura e contornos irregulares. Nos estágios iniciais da nefrite hereditária, o defeito determina o desbaste e fragilidade das membranas basais glomerulares.

A diluição das membranas glomerulares é um sinal mais favorável e é mais comum nas meninas. Uma característica microscópica eletrônica mais constante na nefrite hereditária é a clivagem da membrana basal, e a gravidade de sua destruição se correlaciona com a gravidade do processo.

Sintomas da síndrome de Alport em crianças

Os primeiros sintomas da síndrome de Alport na forma de síndrome urinária isolada são mais frequentemente detectados em crianças dos três primeiros anos de vida. Na maioria dos casos, a doença é detectada por acidente. A síndrome urinária é revelada durante o exame preventivo da criança, antes de entrar na instituição infantil ou durante ARVI. Em caso de aparência de patologia na urina durante ARVI. Na nefrite hereditária, ao contrário da glomerulonefrite adquirida, não existe um período latente.

Na fase inicial da doença, o bem-estar da criança sofre pouco, a característica é a persistência e persistência da síndrome urinária. Um dos principais sinais é a hematúria de graus variados, observada em 100% dos casos. O aumento do grau de hematúria é observado durante ou após infecções do trato respiratório, esforço físico ou após vacinação preventiva. A proteinúria na maioria dos casos não excede 1 g / dia, no início da doença pode ser instável, à medida que o processo avança, a proteinúria aumenta. Periodicamente, o sedimento urinário pode ter leucocitúria com predominância de linfócitos, o que está associado ao desenvolvimento de mudanças intersticiais.

Mais tarde, há uma violação das funções parciais dos rins, agravando a condição geral do paciente: intoxicação, fraqueza muscular, hipotensão arterial, deficiência auditiva (especialmente em meninos), às vezes deficiência na visão. A intoxicação manifesta-se como palidez, fadiga, dores de cabeça. No estágio inicial da doença, a perda auditiva na maioria dos casos é detectada apenas por audiografia. A perda auditiva na síndrome de Alport pode ocorrer em diferentes períodos da infância, mas a maioria das vezes a perda de audição é diagnosticada na faixa etária de 6 a 10 anos. A perda auditiva em crianças começa em altas freqüências, atingindo um grau considerável de condução aérea e óssea, passando da surdez sonora para a dor de recepção de som. A perda auditiva pode ser um dos primeiros sintomas da doença e pode preceder a síndrome urinária.

Em 20% dos casos, os pacientes com síndrome de Alport apresentam alterações nos olhos. As anomalias mais comuns da lente: spherofokiya, lentikonus anterior, posterior ou mista, uma variedade de cataratas. Em famílias com síndrome de Alport, há uma incidência significativa de miopia. Um número de pesquisadores constantemente nessas famílias nota mudanças bilaterais perimáculas na forma de granulações esbranquiçadas ou amareladas brilhantes na área do corpo amarelo. Eles consideram este sintoma como um sintoma constante, que possui alto valor diagnóstico na síndrome de Alport. C. S. Chugh et al. (1993), em um estudo oftalmológico, os pacientes com síndrome de Alport apresentaram diminuição da acuidade visual em 66,7% dos casos, lenticonus frontal em 37,8%, manchas na retina em 22,2%, catarata em 20%, ceratocone em 6 , 7%.

Em algumas crianças com nefrite hereditária, especialmente na formação de insuficiência renal, observa-se um atraso significativo no desenvolvimento físico. À medida que a progressão da insuficiência renal desenvolve hipertensão arterial. Nas crianças, é mais frequentemente detectado na adolescência e em grupos etários mais velhos.

Característica é a presença em pacientes com nefrite hereditária de vários (mais de 5-7) estigmas da disembryogênese do tecido conjuntivo. Entre os estigmas do tecido conjuntivo nos pacientes, os mais comuns são o hipertelorismo dos olhos, paladar alto, anormalidades de mordida, forma anormal das aurículas, curvatura do pequeno dedo nas mãos, "fenda em sandal" nos pés. Para a nefrite hereditária caracteriza-se pelo mesmo tipo de direbriogênese do estigma dentro da família, bem como a alta freqüência de disseminação entre parentes de probandos, através das quais a doença é transmitida.

Nas fases iniciais da doença revelou uma redução da função renal isolado parcial: transporte de aminoácidos, electrólitos, funções de concentração acidogênese, outras alterações são estado funcional de ambos as extremidades proximal e distal e nefrónio tem o carácter de distúrbios parciais combinadas. A redução da filtração glomerular ocorre mais tarde, mais frequentemente no período adolescente. À medida que a nefrite hereditária avança, a anemia se desenvolve.

Assim, para hereditária nefrite estadiamento caracterizado da doença: primeiro estágio latente ou sintomas clínicos escondidos manifestadas por síndrome da bexiga alterações mínimas, em seguida, ocorre processo descompensação gradual com uma diminuição da função renal com sintomas evidentes clínicos (intoxicação, astenia, atraso no desenvolvimento, anemizatsiya). Os sintomas clínicos aparecem geralmente independentemente da estratificação da reação inflamatória.

A nefrite hereditária pode se manifestar em diferentes períodos de idade, o que depende da ação do gene, que até certo momento está em estado reprimido.

Classificação

Existem três variantes de nefrite hereditária

• I variante - manifesta-se clinicamente por nefrite com hematúria, perda auditiva e lesões oculares. O curso da nefrite é progressivo com o desenvolvimento do CRF. O tipo de herança é dominante, ligado ao cromossomo X. Morfologicamente, há uma perturbação da estrutura da membrana basal, seu desbaste e clivagem.
• Variante II - manifesta-se clinicamente por nefrite com hematúria sem perda auditiva. O curso da nefrite é progressivo com o desenvolvimento de insuficiência renal crônica. O tipo de herança é dominante, ligado ao cromossomo X. Morfológicamente, é revelado o desbaste da membrana basal dos capilares glomerulares (especialmente laminadensa).
• III opção - hematúria familiar benigna. O curso é favorável, a insuficiência renal crônica não se desenvolve. O tipo de herança é autossômico dominante ou autossômico recessivo. No tipo de herança autossômica recessiva, as mulheres têm um curso mais grave da doença.

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Diagnóstico da síndrome de Alport

Os seguintes critérios são propostos:

1. a presença em cada família de pelo menos dois pacientes com nefropatia;
2. hematúria como o principal sintoma da nefropatia na probanda;
3. pelo menos um membro da família tem perda auditiva;
4. desenvolvimento de insuficiência renal crônica em um parente e mais.

No diagnóstico de uma variedade de doenças hereditárias e congênitas um lugar importante pertence a uma abordagem integrada para inspeção e, sobretudo, prestar atenção aos dados obtidos na preparação de pedigree da criança. Diagnóstico síndrome de Alport considerada válida nos casos em que o paciente 3 de 4 características típicas: a presença no hematúria família e insuficiência renal crónica, a presença de perda de audição neurossensorial do paciente, patologias de detecção em electrões sinais microscópico caracterização de biópsia clivagem membrana basal glomerular com uma alteração da sua espessura e contornos irregulares.

O exame do paciente deve incluir métodos genéticos clínicos de investigação; estudo direcionado da anamnese da doença; exame geral do paciente levando em consideração critérios diagnósticos. Na fase de compensação, pode-se captar a patologia apenas focalizando tais síndromes como a presença de complicações hereditárias, hipotensão, estigma múltiplo da disembryogênese, alterações na síndrome urinária. No estágio de descompensação, pode haver aparência de sintomas estrarrenais, como intoxicação grave, astenia, atraso no desenvolvimento físico, anemia, manifestação e amplificação com diminuição gradual da função renal. Na maioria dos pacientes com diminuição da função renal, observa-se uma diminuição na função de acido e aminogênese; em 50% dos pacientes observa uma diminuição significativa na função secretora dos rins; limitando o intervalo de flutuações na densidade óptica da urina; uma violação do ritmo de filtração e, em seguida, uma diminuição da filtração glomerular. O estágio da insuficiência renal crônica é diagnosticado em pacientes com um nível de ureia elevado de 3-6 meses e mais no soro sanguíneo (mais de 0,35 g / l), uma diminuição da filtração glomerular para 25% da norma.

O diagnóstico diferencial da nefrite hereditária deve ser realizado principalmente com a forma hematúrgica da glomerulonefrite adquirida. Tem vindo a ganhar cada vez mais glomerulonefrite aguda começando período de 2-3 semanas após uma infecção anterior, funcionalidades extra-renais, incluindo a hipertensão com os primeiros dias (na nefrite hereditária, inversamente, hipotensão), diminuição da taxa de filtração glomerular de início, não violação das funções tubulares parciais, enquanto como com os hereditários estão presentes. A glomerulonefrite adquirida ocorre com hematúria e proteinúria mais pronunciadas, com aumento da ESR. As alterações típicas na membrana basal glomerular característica da nefrite hereditária são de significância diagnóstica.

O diagnóstico diferencial de nefropatia dismetabólica é realizado com insuficiência renal crônica, a família identifica clinicamente múltiplos tipos de doença renal e talvez um espectro de nefropatia de pielonefrite a urolitíase. As crianças freqüentemente têm queixas de dor abdominal e periodicamente com urina, no sedimento de urina - oxalato.

Se você suspeita que um paciente com nefrite hereditária deve ser enviado para esclarecer o diagnóstico em um departamento especializado de nefrologia.

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Tratamento da síndrome de Alport

No regime prevê uma restrição do grande esforço físico, mantenha-se no ar fresco. A dieta é de alta qualidade, com conteúdo suficiente de proteínas de alta qualidade, gorduras e carboidratos, levando em conta a função dos rins. De grande importância é a identificação e reabilitação de focos crônicos de infecção. A partir de drogas, ATP, cocarboxilase, piridoxina (até 50 mg / dia), cloreto de carnitina. Os cursos são realizados 2-3 vezes por ano. Quando a hematúria é prescrita fitoterapia - urtiga, urtiga, cinza amora, yarrow.

Na literatura estrangeira e doméstica, há relatos de tratamento com prednisolona e uso de citostáticos. No entanto, o efeito é difícil de julgar.

Na insuficiência renal crônica, são utilizados hemodiálise e transplante renal.

Não existem métodos de terapia específica (efetiva patogenética) da nefrite hereditária. Todas as medidas médicas visam prevenir e diminuir a redução das funções renais.

A dieta deve ser equilibrada e alta em calorias, levando em consideração o estado funcional dos rins. Na ausência de violações do estado funcional na nutrição da criança deve ser um conteúdo suficiente de proteínas, gorduras e carboidratos. Na presença de sinais de disfunção renal, a quantidade de proteína, carboidratos de cálcio e fósforo deve ser limitada, o que atrasa o desenvolvimento da insuficiência renal crônica.

O estresse físico deve ser limitado, as crianças são aconselhadas a abster-se de fazer esportes.

Evite o contato com pacientes infecciosos, reduza o risco de desenvolver infecções respiratórias agudas. É necessário higienizar os focos de infecção crônica. Não são realizadas vacinas preventivas para crianças com nefrite hereditária, a vacinação só é possível de acordo com indicações epidemiológicas.

A terapia hormonal e imunossupressora na nefrite hereditária é ineficaz. Há indícios de um certo efeito positivo (diminuição do nível de proteinúria e desaceleração na progressão da doença) com o uso prolongado de inibidores de ciclosporina A e ACE por muitos anos.

No tratamento de pacientes que usam drogas que melhoram o metabolismo:

• piridoxina - 2-3 mg / kg / dia em 3 doses divididas por 4 semanas;
• kokarboksilaza - 50 mg por via intramuscular a cada dois dias, apenas 10-15 injeções;
• ATP - 1 ml intramuscularmente a cada dois dias, 10-15 injeções;
• Vitamina A - 1000 U / ano / dia em 1 recepção por 2 semanas;
• vitamina E - 1 mg / kg / dia em 1 recepção por 2 semanas.

Essa terapia melhora a condição geral dos pacientes, reduz a disfunção tubular e é administrada 3 vezes por ano.

Como um imunomodulador pode ser usado levamisole - 2 mg / kg / dia 2-3 vezes por semana com intervalos entre doses de 3-4 dias.

Para os pesquisadores, a oxigenação hiperbárica tem um efeito positivo na gravidade da hematúria e disfunção renal.

O método mais eficaz para tratar a nefrite hereditária é o transplante renal adequado. Não há recorrência da doença no transplante, em uma pequena porcentagem de casos (cerca de 5%), o desenvolvimento de nefrite no rim transplantado associado a antígenos para a membrana basal glomerular é possível.

Uma área promissora é o diagnóstico pré-natal e a terapia de engenharia genética. Experimentos em animais mostram uma alta eficiência na transferência de genes normais responsáveis pela síntese de cadeias a-cola de colágeno IV no tecido renal, após o que se observa síntese de estruturas de colágeno normais.

Previsão

O prognóstico da nefrite hereditária é sempre sério.

Os critérios prognosticamente desfavoráveis para o fluxo de nefrite hereditária são:

• sexo masculino;
• desenvolvimento precoce da insuficiência renal crônica em membros da família;
• proteinúria (mais de 1 g / dia);
• espessamento das membranas basais glomerulares de acordo com a microscopia;
• neurite do nervo auditivo;
• deleção no gene Co4A5.

O prognóstico da hematúria familiar benigna é mais favorável.

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