Meningite criptocócica

A inflamação das meninges pode ser causada não apenas por bactérias, vírus e protistas, mas também por infecções fúngicas. A meningite criptocócica é causada por fungos de levedura encapsulados Cryptococcus neoformans, que é um patógeno oportunista de humanos. [ 1 ] Foi denominada doença de Busse-Buschke devido à sua primeira descrição por Otto Busse e Abraham Buschke em 1894. [ 2 ]

De acordo com a CID-10, o código da doença é G02.1 (na seção sobre doenças inflamatórias do sistema nervoso central) e também B45.1 na seção sobre micoses (ou seja, doenças fúngicas).

Epidemiologia

Oito em cada dez casos de meningite criptocócica ocorrem em pessoas infectadas com HIV/AIDS.

De acordo com dados publicados na revista The Lancet Infectious Diseases na primavera de 2017, o fungo causa cerca de 220.000 casos de meningite criptocócica a cada ano entre pessoas com HIV ou AIDS, e mais de 180.000 morrem. A maioria dos casos de meningite criptocócica ocorre na África Subsaariana.

Segundo estatísticas da OMS, em 2017, foram registrados 165,8 mil casos de meningite criptocócica na África, 43,2 mil em países asiáticos, 9,7 mil na América do Norte e do Sul e 4,4 mil casos da doença em países europeus.

Causas meningite criptocócica

As causas deste tipo de meningite são a infecção pelo fungo Cryptococcus neoformans (classe Tremellomycetes, gênero Filobasidiella), que vive no meio ambiente: no solo (incluindo poeira), em madeira em decomposição, nos excrementos de pássaros (pombos) e morcegos, etc. A infecção ocorre pelo ar - pela inalação de basidiósporos aerossóis do fungo, embora na maioria das pessoas com imunidade suficiente ao desenvolvimento da doença, C. neoformans não leve e continue sendo um microrganismo oportunista intracelular facultativo (que não pode infectar outras pessoas). Leia também - Criptococos - agentes causadores da criptococose [ 3 ]

Via de regra, a meningite criptocócica se desenvolve em indivíduos infectados pelo HIV (no estágio IVB) – como uma infecção secundária, bem como em pessoas com sistema imunológico com mau funcionamento em outras doenças acompanhadas de imunossupressão de longo prazo. [ 4 ]

A meningite criptocócica é considerada uma forma cerebral ou extrapulmonar de criptococose, que se desenvolve após a disseminação hematogênica de C. neoformans do trato respiratório e pulmões para o cérebro e medula espinhal.[ 5 ]

Fatores de risco

Os fatores que aumentam o risco de desenvolver meningite criptocócica incluem:

• período neonatal (período do recém-nascido) e prematuridade dos bebês;
• enfraquecimento do sistema imunológico em doenças oncológicas (incluindo leucemia, melanoma múltiplo, linfossarcoma), em pacientes com infecção pelo HIV e AIDS;
• diabetes;
• hepatite viral e outras doenças do complexo imune;
• anemia falciforme;
• quimioterapia na presença de diagnóstico oncológico;
• exceder o nível permitido de radiação ionizante;
• longos períodos de tratamento com antibióticos ou esteroides;
• instalação de cateteres e derivações intravasculares;
• transplante de medula óssea ou de órgãos internos.

Patogênese

Os criptococos, protegidos das células imunes humanas por uma cápsula polissacarídica (que inibe a fagocitose), secretam proteases, urease, fosfolipase e nuclease – enzimas capazes de destruir células hospedeiras. [ 6 ]

E a patogênese da criptococose reside no fato de que essas enzimas danificam as células por meio da lise das membranas, modificando moléculas, interrompendo as funções das organelas celulares e alterando o citoesqueleto. [ 7 ]

As serina proteases fúngicas destroem as ligações peptídicas das proteínas celulares, clivam as imunoglobulinas e as proteínas das células efetoras imunes e a replicação do C. neoformans ocorre dentro dos fagócitos mononucleares (macrófagos), o que facilita a sua propagação. [ 8 ]

Além disso, ao atravessarem as células endoteliais e serem transportados para dentro de macrófagos infectados, os criptococos rompem a integridade da barreira hematoencefálica (BHE). O fungo se espalha pela corrente sanguínea para o líquido cefalorraquidiano e, em seguida, para as membranas moles do cérebro, formando “colônias” de células fúngicas no tecido cerebral na forma de pseudocistos gelatinosos. [ 9 ]

Sintomas meningite criptocócica

Os primeiros sinais de meningite criptocócica são febre (a temperatura sobe para +38,5-39°C) e fortes dores de cabeça.

Os sintomas clínicos também incluem náuseas e vômitos, convulsões, rigidez do pescoço, aumento da sensibilidade dos olhos à luz e distúrbios de consciência e comportamento. [ 10 ]

Como observam os especialistas, o desenvolvimento da síndrome meníngea é mais lento do que na infecção bacteriana das meninges.

Complicações e consequências

As complicações e consequências da meningite fúngica causada por criptococo são:

• aumento significativo da pressão intracraniana;
• danos isolados aos nervos cranianos com paresia/paralisia do nervo facial e alterações atróficas no nervo óptico (levando a problemas oftalmológicos);
• a disseminação do processo inflamatório para os tecidos do subcórtex e hemisférios cerebrais - meningoencefalite criptocócica;
• desenvolvimento de abscesso cerebral (criptococoma);
• derrame no espaço subdural (sob a dura-máter do cérebro);
• lesão da medula espinhal;
• alterações mentais e diminuição das funções cognitivas.

Diagnósticos meningite criptocócica

Além do histórico médico e do exame físico, o diagnóstico da infecção por C. neoformans na meningite inclui necessariamente exames de sangue: clínicos gerais e bioquímicos, análise do soro sanguíneo para anticorpos contra proteínas de C. neoformans e hemocultura.

É realizada uma punção lombar e uma análise do líquido cefalorraquidiano para antígeno e uma análise bacterioscópica (cultura bacteriana) do líquido cefalorraquidiano. [ 11 ]

O diagnóstico instrumental é realizado por meio de radiografia de tórax e ressonância magnética do cérebro.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui meningite e meningoencefalite de etiologia bacteriana e viral, danos cerebrais por fungos Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis ou amebas (incluindo Naegleria fowleri).

Tratamento meningite criptocócica

O tratamento etiológico visa erradicar os criptococos, para o qual são utilizados medicamentos antifúngicos.

O regime de tratamento inclui a administração intravenosa (gotejamento, via cateter venoso central ou por infusão peritoneal) do antibiótico antifúngico poliênico Anfotericina B (Amphocyl) em combinação com o antifúngico Flucitosina (5-fluorocitosina) ou Fluconazol, que possui efeito fungicida e fungistático. A dosagem desses medicamentos é calculada de acordo com o peso corporal do paciente.

O monitoramento constante da condição do paciente é necessário, uma vez que a Anfotericina B tem efeito tóxico nos rins, e os efeitos colaterais da Flucitosina podem incluir supressão da função hematopoiética da medula óssea, parada respiratória ou cardíaca, desenvolvimento de lesões cutâneas na forma de necrólise epidérmica, etc.

De acordo com as recomendações publicadas na atualização de 2010 da IDSA (Sociedade de Doenças Infecciosas da América), o tratamento não mudou nos últimos dez anos. O tratamento antifúngico de primeira linha baseia-se na indução, consolidação e manutenção dos três tipos de pacientes a seguir: [ 12 ]

Doenças relacionadas ao HIV

• Terapia de indução
  • Anfotericina B desoxicolato (0,7-1,0 mg/kg/dia) + flucitosina (100 mg/kg/dia por via oral) por 2 semanas (Evidência A1)
  • Anfotericina B lipossomal (3-4 mg/kg/dia) ou complexo lipídico anfotericina B (5 mg/kg/dia; monitorar a função renal) + flucitosina (100 mg/kg/dia) por 2 semanas (Evidência B2)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7 a 1,0 mg/kg/dia) ou anfotericina B lipossomal (3 a 4 mg/kg/dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/dia, para pacientes que não toleram flucitosina) por 4 a 6 semanas (Evidência B2)
• Alternativas à terapia de indução
• Anfotericina B desoxicolato + fluconazol (Evidência B1)
• Fluconazol + flucitosina (Evidência B2)
• Fluconazol (Evidência B2)
• Itraconazol (Evidência C2)
• Fluconazol (400 mg/dia) por 8 semanas (Dados A1)
• Fluconazol (200 mg/dia) por 1 ou mais anos (Evidência A1)
• Itraconazol (400 mg/dia) por 1 ou mais anos (Evidência C1)
• Anfotericina B desoxicolato (1 mg/kg/semana) por 1 ou mais anos (Evidência C1)
• Terapia de consolidação
• Terapia de suporte
• Alternativas à terapia de manutenção

Doenças relacionadas ao transplante

• Terapia de indução
  • Anfotericina B lipossomal (3-4 mg/kg/dia) ou complexo lipídico anfotericina B (5 mg/kg/dia) + flucitosina (100 mg/kg/dia) por 2 semanas (Evidência B3)
• Alternativas à terapia de indução
• Anfotericina B lipossomal (6 mg/kg/dia) ou anfotericina B complexa lipídica (5 mg/kg/dia) por 4-6 semanas (Evidência B3)
• Anfotericina B desoxicolato (0,7 mg/kg/dia) por 4-6 semanas (Evidência B3)
• Fluconazol (400 a 800 mg/dia) por 8 semanas (Evidência B3)
• Fluconazol (200 a 400 mg/dia) por 6 meses a 1 ano (Evidência B3)
• Terapia de consolidação
• Terapia de suporte

Doenças não relacionadas ao HIV/transplante

• Terapia de indução
  • Anfotericina B desoxicolato (0,7 a 1,0 mg/kg/dia) + flucitosina (100 mg/kg/dia) por 4 ou mais semanas (Evidência B2)
  • Desoxicolato de anfotericina B (0,7–1,0 mg/kg/dia) por 6 semanas (Evidência B2)
  • Anfotericina B lipossomal (3-4 mg/kg/dia) ou complexo lipídico de anfotericina B (5 mg/kg/dia) em combinação com flucitosina, 4 semanas (Evidência B3)
  • Anfotericina B desoxicolato (0,7 mg/kg/dia) + flucitosina (100 mg/kg/dia) por 2 semanas (Evidência B2)
• Terapia de consolidação
• Fluconazol (400 a 800 mg/dia) por 8 semanas (Evidência B3)
• Fluconazol (200 mg/dia) por 6 a 12 meses (Evidência B3)
• Terapia de suporte

A combinação de anfotericina B e flucitosina demonstrou ser a mais eficaz na eliminação da infecção e apresentou maior benefício de sobrevida do que a anfotericina isoladamente. No entanto, devido ao seu custo, a flucitosina frequentemente não está disponível em ambientes com recursos limitados, onde a carga da doença é alta. Combinações de anfotericina B e fluconazol foram estudadas e apresentaram resultados superiores em comparação com a anfotericina B isoladamente.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Sem tratamento, o curso clínico progride para confusão, convulsões, diminuição do nível de consciência e coma.

Cefaleia refratária a analgésicos pode ser tratada com descompressão espinhal após avaliação neuroimagem adequada com TC ou RM. O volume máximo seguro de LCR que pode ser drenado com uma única punção lombar não é claro, mas até 30 ml são frequentemente removidos com verificação da pressão a cada 10 ml de remoção.[ 16 ]

Prevenção

A prevenção da infecção pelo fungo Cryptococcus neoformans é necessária, em primeiro lugar, nos casos de sistema imunológico fraco. [ 17 ] Recomenda-se evitar locais empoeirados e trabalhar com terra, e as pessoas infectadas pelo HIV devem receber terapia antirretroviral contínua.

Previsão

Sem tratamento, o prognóstico para qualquer meningite fúngica é ruim.

O prognóstico inicial depende de preditores de mortalidade como os seguintes [ 18 ], [ 19 ]:

• A pressão de abertura do líquido cefalorraquidiano é superior a 25 cm H2O.
• Baixa contagem de glóbulos brancos no líquido cefalorraquidiano
• Deficiência sensorial
• Diagnóstico tardio
• Títulos elevados de antígenos no líquido cefalorraquidiano
• Taxa de eliminação da infecção
• A quantidade de levedura no LCR excede 10 mm3 ⁽ prática comum no Brasil) [ 20 ]
• Pacientes não relacionados ao HIV e fatores prognósticos nestes pacientes, além dos já mencionados:
  • Marcadores de uma resposta inflamatória fraca
  • Sem dores de cabeça
  • Malignidade hematológica primária
  • Doença renal ou hepática crônica

A mortalidade varia de país para país, dependendo dos recursos disponíveis. Ela permanece alta nos Estados Unidos e na França, com taxas de mortalidade em 10 semanas variando de 15% a 26%, sendo ainda mais elevadas em pacientes não infectados pelo HIV devido ao diagnóstico tardio e às respostas imunológicas disfuncionais. Por outro lado, em países com poucos recursos, a mortalidade aumenta de 30% para 70% em 10 semanas devido à apresentação tardia e à falta de acesso a medicamentos, monitores de pressão arterial e monitoramento otimizado.