Mieloleucemia crónica em crianças

A leucemia mieloide crônica em crianças (LMC) é uma forma de leucemia crônica caracterizada pelo aumento e proliferação clonal desregulada de células mieloides na medula óssea, que se manifesta na formação de um tumor constituído na fase crônica de granulócitos maduros e seus precursores.

A doença está associada à formação do chamado cromossomo Filadélfia - translocação t(9;22), com a formação de um gene quimérico BCR/ABL.

A leucemia mieloide crônica em crianças foi descrita no início do século XIX como a primeira entre outras doenças oncohematológicas. Em meados do século XX, a LMC tornou-se a primeira doença oncológica cuja base molecular da patogênese foi decifrada e, no final do século XX, foi uma das primeiras para as quais foi desenvolvida a chamada terapia pontual (alvo), quando o fármaco atua seletivamente no alvo molecular na célula tumoral, desencadeando os processos de reprodução descontrolada.

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Epidemiologia da leucemia mieloide crônica em crianças

A leucemia mieloide crônica é comum em todas as faixas etárias, mas é mais comum em crianças mais velhas e adultos. É mais comum em pessoas de 50 a 60 anos. A incidência é de 1 a 2 por 100.000 habitantes por ano, e os homens são mais frequentemente afetados do que as mulheres. Em crianças, a incidência de LMC é de 0,1 a 0,5 por 100.000 crianças, representando 3 a 5% de todas as formas de leucemia. É mais comum em crianças com mais de 10 anos de idade.

A incidência de leucemia mieloide crônica é de 0,12 por 100.000 crianças por ano, ou seja, a leucemia mieloide crônica é responsável por 3% de todas as leucemias em crianças.

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Causas da leucemia mieloide crônica em crianças

A causa da leucemia mieloide crônica em crianças é desconhecida. O único fator de risco descrito para LMC é a radiação ionizante. Por exemplo, um aumento na incidência de LMC foi relatado em sobreviventes do bombardeio atômico de Hiroshima e Nagasaki em 1945, bem como em pacientes com espondiloartrite que receberam radioterapia.

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Como a leucemia mieloide crônica se desenvolve em crianças?

A leucemia mieloide crônica em crianças é a primeira doença oncológica na qual um defeito genético conhecido como cromossomo Filadélfia foi comprovado. Essa aberração recebeu o nome do local de sua descoberta – a cidade de Filadélfia, EUA, onde, em 1960, foi vista e descrita pela primeira vez por Peter Nowell (Universidade da Pensilvânia) e David Hungerford (Fox Chase Cancer Center).

Como resultado dessa translocação, partes dos cromossomos 9 e 22 são conectadas. Nesse caso, parte do gene BCR do cromossomo 22 é conectada ao gene da tirosina quinase (ABL) do cromossomo 9. Um gene BCR/ABL anormal é formado, cujo produto é uma tirosina quinase anormal – uma proteína com peso molecular de 210 kDa (designada como p210). Essa proteína ativa uma cascata complexa de enzimas que controlam o ciclo celular, acelerando assim a divisão celular e inibindo os processos de restauração (reparação) do DNA. Isso leva à instabilidade do genoma celular, tornando-o suscetível a novas mutações.

Sintomas de leucemia mieloide crônica em crianças

Os sintomas da leucemia mieloide crônica em crianças variam dependendo da fase da doença em que o paciente se encontra. A fase crônica é assintomática por um longo período. Sua única manifestação pode ser um baço aumentado. O diagnóstico durante esse período pode ser feito por meio de um exame de sangue geral. Os pacientes apresentam fraqueza, aumento da fadiga, dor e uma sensação de peso no hipocôndrio esquerdo, que aumenta especialmente após as refeições. Às vezes, observa-se falta de ar, associada a uma diminuição da excursão dos pulmões, que é limitada por um baço grande. O aumento do fígado na fase crônica da LMC é secundário a um baço aumentado e não é observado em todos os pacientes.

A fase de aceleração (aceleração, progressão da doença) difere clinicamente pouco da fase crônica. O volume do baço aumenta rapidamente. A basofilia no sangue pode se manifestar clinicamente por reações associadas à liberação de histamina (coceira na pele, sensação de calor, fezes moles). Esta fase é caracterizada por aumentos periódicos da temperatura corporal, com tendência a doenças infecciosas. Ao final da fase, pode ocorrer dor nos ossos e articulações.

A fase de crise blástica (fase terminal, blástica) é semelhante à leucemia aguda em suas manifestações clínicas. Desenvolve-se uma síndrome de intoxicação pronunciada. A síndrome anêmica está associada à eritropoiese insuficiente. A síndrome hemorrágica causada por trombocitopenia manifesta-se por sangramento do tipo microcirculatório (petéquias-manchadas) - múltiplas petéquias, equimoses, sangramento das membranas mucosas. A síndrome hiperplásica manifesta-se por aumento da massa do fígado e do baço, infiltração blástica em vários órgãos e tecidos, linfadenopatia e dor óssea. Um fígado aumentado, comparável a um baço aumentado, é observado na LMC apenas na fase de crise blástica; em períodos anteriores, o baço sempre excede o fígado em volume. É por isso que um fígado aumentado pode ser um dos sintomas desfavoráveis da doença.

Tipo juvenil de leucemia mieloide crônica

Geralmente aparece em crianças menores de 2 a 3 anos e é caracterizada por uma combinação de síndromes anêmicas, hemorrágicas, de intoxicação e proliferativas. Na anamnese e, frequentemente, na admissão à clínica, observam-se erupções cutâneas eczematosas. A análise sanguínea revela graus variados de anemia (com tendência à macrocitose), trombocitopenia, aumento da VHS e leucocitose com uma mudança acentuada para mieloblastos (de 2 a 50% ou mais), com a presença de todas as formas de transição (promielócitos, mielócitos, neutrófilos jovens e bastonetes), monocitose pronunciada. A leucocitose geralmente varia de 25 a 80 x 10/l. Na medula óssea - aumento da celularidade, supressão do germe megacariocítico; a porcentagem de células blásticas é pequena e corresponde à do sangue periférico, mas todas apresentam sinais de anaplasia. Os sinais laboratoriais característicos da forma juvenil incluem também a ausência do cromossomo Ph' na cultura de células da medula óssea e um alto nível de hemoglobina fetal (30-70%), o que distingue esta forma do tipo adulto de leucemia mieloide em crianças. Em algumas crianças, é detectada a ausência de um dos 7º pares de cromossomos.

Leucemia mieloide crônica de início na idade adulta

Às vezes, o diagnóstico é feito durante exames de rotina, como exames de sangue em crianças em idade escolar, ou seja, a doença se desenvolve gradualmente. A leucemia mieloide crônica em adultos é duas vezes mais comum que a juvenil. Acredita-se que aproximadamente 40% dos pacientes com leucemia mieloide crônica não apresentem sintomas clínicos no momento do diagnóstico, sendo diagnosticados apenas hematologicamente. 20% dos pacientes apresentam hepatoesplenomegalia e 54% apresentam apenas esplenomegalia. Às vezes, a leucemia mieloide crônica começa com perda de peso, fraqueza, febre e calafrios. A leucemia mieloide crônica se divide em três fases:

1. lento, crônico (dura cerca de 3 anos);
2. aceleração (dura cerca de 1-1,5 anos), mas com tratamento adequado a doença pode retornar à fase crônica;
3. final (exacerbação terminal, fase de rápida aceleração, com duração de 3 a 6 meses e geralmente terminando em morte).

Durante o período de aceleração do quadro clínico e hematológico expandido da doença, geralmente são observados mal-estar geral, aumento da fadiga, fraqueza, aumento do abdômen, dor no hipocôndrio esquerdo e dor à percussão óssea. O baço geralmente é muito grande. A hepatomegalia é menos pronunciada. A linfadenopatia geralmente é mínima. Os exames de sangue revelam anemia moderada, contagem de plaquetas normal ou aumentada e hiperleucocitose (geralmente mais de 100 x 109 ^/ l). A fórmula leucocitária é dominada por promielócitos e mielócitos, mas também existem mieloblastos (cerca de 5-10%) e metamielócitos, formas em faixa e segmentadas, ou seja, não há gaping leucêmico. Existem muitas formas de séries eosinofílicas e basofílicas, linfopenia e aumento da VHS. Na medula óssea, em um contexto de aumento da celularidade, observa-se um ligeiro aumento de elementos blásticos, reações metamielocíticas e mielocíticas pronunciadas. Durante a cariotipagem, um pequeno cromossomo adicional é encontrado no grupo do 22º par em 95% dos pacientes – o chamado cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph') – resultado de uma translocação equilibrada de material entre o 9º e o 22º cromossomos. Durante essa translocação, um proto-oncogene é transferido, e é esse gene que causa o desenvolvimento da leucemia mieloide crônica. O cromossomo Ph' é encontrado em 5% das crianças com leucemia linfoblástica aguda e em 2% com LMA.

A exacerbação terminal da leucemia mieloide crônica ocorre como uma crise blástica aguda com síndrome hemorrágica e intoxicação: coloração da pele cinza-terrosa, linfadenopatia generalizada, dano ósseo, hipertermia, nem sempre associada à infecção.

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Classificação da leucemia mieloide crônica

De acordo com a classificação moderna adotada pela Organização Mundial da Saúde em 2001, a leucemia mieloide crônica em crianças está incluída no grupo de doenças mieloproliferativas crônicas (DMC), que também inclui leucemia neutrofílica crônica, síndrome hipereosinofílica (leucemia eosinofílica crônica), policitemia verdadeira, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática crônica e DMC não classificada, que são extremamente raras na infância. Trata-se de doenças clonais (tumorais) nas quais o substrato tumoral consiste em células maduras, diferenciadas e funcionalmente ativas de origem mieloide. Nesse caso, não há sinais de displasia ou insuficiência hematopoiética (anemia, trombocitopenia ou leucopenia). As principais manifestações da doença estão associadas principalmente à síndrome hiperplásica (hepatoesplenomegalia, infiltração tumoral de órgãos), aumento do número de certas células (dependendo do tipo de hepatite C crônica) em um exame de sangue geral (eritrócitos, plaquetas, neutrófilos, eosinófilos).

A principal característica de toda DPCM é um curso crônico, cuja duração não pode ser determinada em cada caso específico. A doença pode progredir, com sintomas de displasia hematopoiética aparecendo em um ou mais germes. A maturação das células sanguíneas é interrompida, surgem novas mutações, novos clones tumorais imaturos, o que leva a uma transformação gradual da DPCM em síndrome mielodisplásica e, posteriormente, em leucemia aguda. Um curso mais "benigno" também é possível com a substituição da medula óssea por tecido conjuntivo (mielofibrose) e metaplasia mieloide do baço.

Os mecanismos de desenvolvimento da leucemia mieloide crônica em crianças são bem estudados. Três fases são distinguidas durante o curso da LMC:

• fase crônica;
• fase de aceleração;
• crise de explosão.

A fase crônica apresenta todas as características da DPM crônica. A hiperplasia da granulocitopoiese e da megacariocitopoiese na medula óssea manifesta-se por alterações no exame de sangue geral, como leucocitose com desvio para a esquerda, acompanhada de trombocitose. No quadro clínico durante esse período, o aumento do baço é o mais característico.

Os critérios para a transição para a fase de aceleração são:

• o aparecimento em um exame de sangue geral de células blásticas >10% mas <30%;
• a soma de blastos e promielócitos no exame de sangue geral é >20%;
• o número de basófilos no exame de sangue geral é >20%;
• diminuição da contagem de plaquetas para menos de 100.000/μl, não relacionada à terapia;
• aumento do tamanho do baço em 50% em 4 semanas;
• aberrações cromossômicas adicionais (como o 2º cromossomo Filadélfia, o desaparecimento do cromossomo Y, trissomia 8, isocromossomo 17, etc.).

Os critérios para a transição para a fase de crise explosiva são:

• o número de células blásticas no exame de sangue geral e/ou na medula óssea excede 30%;
• infiltração blástica de órgãos e tecidos fora da medula óssea, fígado, baço ou gânglios linfáticos.

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Diagnóstico de leucemia mieloide crônica em crianças

Na maioria dos casos, a leucemia mieloide crônica em crianças pode ser suspeitada com base em um hemograma completo. A anamnese e as manifestações clínicas geralmente não são muito específicas. Durante o exame, deve-se dar a maior atenção à avaliação do tamanho do baço e do fígado. As alterações no hemograma completo na LMC variam em diferentes períodos da doença.

Em um exame bioquímico de sangue, são determinados a atividade da lactato desidrogenase, os níveis de ácido úrico e os eletrólitos. Esses indicadores são necessários para avaliar a intensidade dos processos de degradação celular, parte integrante de qualquer processo tumoral. São avaliados os indicadores de nitrogênio residual - níveis de ureia e creatinina, bem como a atividade das enzimas hepáticas (ALT, AST, gama-GTP, ALP) e o conteúdo de bilirrubina direta e indireta.

Para estabelecer o diagnóstico final de leucemia mieloide crônica em crianças, é necessário realizar exames de medula óssea – biópsia por punção e trepanobiópsia. O material coletado durante a punção é submetido a estudos citológicos e genéticos.

O mielograma (análise citológica da medula óssea) na fase crônica revela hiperplasia de germes hematopoiéticos granulocíticos e megacariocíticos. Na fase de aceleração, observa-se um aumento no conteúdo de formas imaturas e o aparecimento de blastos, cujo número não excede 30%. O quadro da medula óssea na fase de crise blástica assemelha-se ao da leucemia aguda.

O teste genético da medula óssea deve incluir a cariotipagem (teste citogenético padrão), que envolve a avaliação morfológica dos cromossomos em núcleos em metáfase. Isso pode não apenas confirmar o diagnóstico pela detecção do cromossomo Filadélfia 1 (9;22), mas também de outras aberrações, consideradas um critério para a transição da doença da fase crônica para a fase de aceleração.

Além disso, testes genéticos moleculares usando hibridização in situ (FISH) e reação em cadeia da polimerase multiplex podem detectar não apenas o gene quimérico BCR/ABL, que confirma o diagnóstico de LMC, mas também identificar várias variantes de splicing (características moleculares do gene BCR/ABL — pontos específicos onde os cromossomos 9 e 22 se fundiram).

Juntamente com a biópsia por punção, a biópsia trepano da medula óssea, seguida de exame histológico, é necessária para o diagnóstico de LMC. Isso permite avaliar a celularidade da medula óssea e o grau de fibrose, além de identificar possíveis sinais de displasia, que podem ser sinais precoces de transformação.

A determinação de antígenos do complexo principal de histocompatibilidade (tipificação HLA) no paciente e seus familiares (irmãos e pais) é realizada como parte das medidas diagnósticas primárias para determinar um potencial doador de células-tronco hematopoiéticas.

Os estudos necessários para LMC também incluem exame de ultrassom dos órgãos abdominais e do espaço retroperitoneal, eletrocardiograma e radiografia de tórax.

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Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da LMC é realizado com reações leucemoides neutrofílicas, frequentemente encontradas em pacientes com infecções bacterianas graves. Ao contrário da LMC, o nível de basófilos nunca aumenta na fase aguda da inflamação e a leucocitose é menos pronunciada. Além disso, o aumento do baço não é típico de pacientes com reações leucemoides. Para o diagnóstico diferencial de doença mieloproliferativa e reação leucemoide neutrofílica, nos casos mais complexos e controversos, recomenda-se a determinação da fosfatase alcalina em neutrófilos (detectada na reação leucemoide).

Uma conclusão final sobre a presença ou ausência de LMC em um paciente pode ser feita com base em um estudo genético, determinando a presença do cromossomo Filadélfia e do gene BCR/ABL.

O diagnóstico diferencial da LMC com outras LMC é realizado em adultos. Devido à raridade casuística de outras LMC na população pediátrica, a LMC é diferenciada apenas da leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Esta é uma doença bastante rara (frequência de 1,3 por 1.000.000 de crianças por ano, ou 2-3% das leucemias infantis). Ocorre em crianças de 0 a 14 anos (em 75% dos casos - até 3 anos). Assim como na LMC, ocorre proliferação descontrolada do germe granulocítico, com desenvolvimento de hepatoesplenomegalia.

Até recentemente, a LMMJ era considerada uma variante da LMC na literatura russa. No entanto, a LMMJ é caracterizada por um curso maligno fundamentalmente diferente, instabilidade à terapia da LMC e um prognóstico extremamente desfavorável. Em 2001, a classificação da OMS destacou a LMMJ como um grupo especial de doenças mieloproliferativas/mielodisplásicas que, juntamente com a proliferação descontrolada de células de origem mieloide, são caracterizadas por sinais de displasia – defeitos na diferenciação das células da medula óssea. Ao contrário da LMC, a LMMJ não possui o cromossomo Filadélfia (ou gene BCR/ABL). A LMMJ é caracterizada por monocitose no sangue periférico (mais de 1x109/l). O número de blastos na medula óssea na LMMJ é inferior a 20%. Para confirmar o diagnóstico de JMML, também são necessários 2 ou mais dos seguintes critérios: aumento dos níveis de hemoglobina fetal, presença de granulócitos imaturos no sangue periférico, leucocitose maior que 10x10 ⁹ /l, detecção de aberrações cromossômicas (mais frequentemente monossomia 7), hipersensibilidade de precursores mieloides à ação de fatores estimuladores de colônias (GM-CSF) in vitro.

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Tratamento da leucemia mieloide crônica em crianças

Os princípios da dieta, regime e organização do tratamento dos pacientes são os mesmos da leucemia aguda. A esplenectomia não é indicada. Nas crises blásticas, o tratamento é realizado de acordo com os programas de terapia da leucemia mieloide aguda. A variante juvenil é muito mais resistente à terapia e seu esquema de tratamento ainda não foi desenvolvido. O tratamento é prescrito de acordo com os esquemas de VAMP, CAMP, etc.

As primeiras tentativas de tratar a leucemia mieloide crônica em crianças foram feitas no século XIX. O único medicamento disponível na época era o arsênico, que conseguiu reduzir o tamanho do tumor, o tamanho do baço e a leucocitose por um curto período. No século XX, os principais medicamentos para o tratamento da LMC eram hidroxiureia, citarabina, mielosana e interferon. Com a ajuda deles, foi possível alcançar não apenas remissões hematológicas (ausência de sintomas e sinais clínicos da doença no exame de sangue geral e na medula óssea), mas também citogenéticas (ausência da mutação BCR/ABL). No entanto, as remissões foram de curto prazo, e o desaparecimento do gene mutante foi observado em uma pequena porcentagem de casos. O principal objetivo dessa terapia era passar da fase de aceleração para a fase crônica, aumentar a duração da fase crônica e prevenir a progressão da doença.

A introdução do método de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na prática possibilitou um sucesso significativo no tratamento da LMC. Foi demonstrado que o TCTH de um doador aparentado HLA compatível (irmão ou irmã) no início da fase crônica da doença permite a cura em 87% das crianças. Os resultados são um pouco piores com o TCTH de um doador não aparentado e (ou) HLA incompatível, no tratamento nas fases de aceleração ou crise blástica, bem como em estágios mais avançados a partir do momento do diagnóstico e em tratamento conservador.

O método de TCTH permite não apenas substituir o sistema hematopoiético do paciente afetado pelo tumor por um saudável, mas também prevenir a recidiva da doença por meio da ativação da imunidade antitumoral baseada no fenômeno imunológico "enxerto versus leucemia". Deve-se notar, no entanto, que o benefício do uso desse método deve ser avaliado em relação ao risco de complicações do próprio procedimento de TCTH, que frequentemente levam à morte.

Novas oportunidades no tratamento da LMC surgiram após a introdução dos inibidores da tirosina quinase BCR/ABL na prática clínica no início do século XXI, sendo o primeiro (e até o momento o único na Rússia) o medicamento imatinibe (Gleevec). Diferentemente dos medicamentos para tratamento conservador, selecionados empiricamente, neste caso, eles utilizam um mecanismo de ação molecular voltado para o elo-chave na patogênese da doença – a tirosina quinase BCR/ABL patológica. É essa enzima, reconhecida como substrato do gene quimérico BCR/ABL, que desencadeia os processos de divisão celular descontrolada e uma falha no sistema de reparação do DNA. Essa abordagem para o tratamento de doenças oncológicas é chamada de terapia pontual (alvo).

O tratamento da leucemia mieloide crônica em crianças com imatinibe permite que a maioria dos pacientes atinja uma resposta hematológica e citogenética completa e estável. No entanto, com o tempo, alguns pacientes desenvolvem resistência ao medicamento, o que leva à rápida progressão da doença. Para superar a resistência ao imatinibe, será possível usar outros inibidores de tirosina quinase (dasatinibe, nilotinibe, etc.), que estão atualmente em fase de ensaios clínicos. Fármacos com outros alvos moleculares na patogênese da LMC também estão sendo desenvolvidos, o que tornará possível tornar a terapia da LMC multidirecional no futuro. Em 2005, foram publicados os primeiros dados encorajadores sobre a vacinação com uma vacina especial que atua sobre BCR/ABL.

Embora alguns pacientes adultos tenham tido a opção de renunciar ao TCTH em favor de inibidores de tirosina quinase, essa questão ainda não foi totalmente resolvida para crianças devido à ação limitada do imatinibe. Estudos multicêntricos em andamento ajudarão a esclarecer o papel do TCTH e dos inibidores de tirosina quinase, bem como de outros medicamentos tradicionais para LMC (interferon, hidroxiureia, etc.) em crianças.

O tratamento de pacientes na fase crônica e na fase de aceleração difere principalmente nas doses dos medicamentos utilizados. Na fase de crise blástica, quando a doença se assemelha à leucemia aguda, a poliquimioterapia em altas doses é administrada utilizando um regime de tratamento para leucemia linfoblástica aguda ou leucemia não linfoblástica aguda (dependendo do clone predominante de células blásticas). A experiência mundial mostra que, na fase de aceleração ou crise blástica, após tratamento conservador preliminar, não há alternativa ao TCTH. Apesar disso, nesses períodos da doença, o TCTH apresenta um efeito significativamente menor em comparação com os resultados de seu uso na fase crônica da LMC.

Prognóstico para Leucemia Mieloide Crônica em Crianças

O prognóstico da doença depende de muitos fatores, incluindo a idade de manifestação, o tamanho do baço, a contagem de blastos, a contagem de plaquetas, a contagem de eosinófilos e a contagem de basófilos no sangue periférico. Além disso, a terapia é atualmente considerada um importante fator prognóstico. Em estudos publicados, o tempo médio de sobrevida após a confirmação do diagnóstico de LMC varia de 42 a 117 meses. É importante ressaltar que esses estudos não levaram em consideração o uso de inibidores da tirosina quinase para o tratamento da LMC, que só recentemente foram introduzidos na prática clínica, o que deve aumentar drasticamente a sobrevida dos pacientes com LMC.

O prognóstico para o tipo juvenil é desfavorável — os pacientes morrem no primeiro ano de tratamento. No tipo adulto, a duração da doença é de vários anos. Alguns pacientes vivem 10 anos ou mais. Após transplante de medula óssea bem-sucedido e radioterapia completa, a recuperação é possível para ambas as formas de leucemia mieloide crônica.

Observação e recomendações ambulatoriais

A leucemia mieloide crônica em crianças é uma doença crônica, portanto, todos os pacientes devem ser monitorados por um hematologista por toda a vida. Pacientes em tratamento com imatinibe são examinados uma vez por semana durante os primeiros 3 meses de tratamento e, posteriormente, a cada 2 semanas. Durante o exame clínico, o tamanho do baço é necessariamente avaliado, os sintomas da LMC e os efeitos colaterais do imatinibe são identificados. Um hemograma completo é prescrito, com determinação do nível de reticulócitos e contagem de leucócitos, e um exame bioquímico de sangue com avaliação da atividade da lactato desidrogenase.

O teste genético molecular de leucócitos do sangue periférico para determinar a quantidade do gene quimérico BCR/ABb é realizado mensalmente. A punção da medula óssea com testes morfológicos e citogenéticos para o diagnóstico precoce da transição da fase crônica para a fase de aceleração é prescrita a cada 3 meses. A trepanobiópsia da medula óssea é necessária a cada seis meses para determinar o grau de mielofibrose. O monitoramento a partir do terceiro ano de terapia é realizado dependendo do efeito clínico, hematológico e genético-molecular do tratamento.

Após o TCTH, os pacientes geralmente são monitorados em um centro de transplante especializado, de acordo com esquemas especialmente desenvolvidos para cada método de TCTH utilizado. Além dos procedimentos diagnósticos e terapêuticos necessários para monitorar o estado de remissão da doença de base, são avaliadas a viabilidade do transplante, o estado infeccioso e a atividade da reação imunológica "enxerto versus hospedeiro".

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