Leucemia em crianças

Leucemia infantil é um termo geral para tumores malignos originados de células hematopoiéticas, responsáveis por aproximadamente 1/3 de toda a morbidade oncológica em crianças. A morbidade oncológica (leucemia, linfomas e tumores sólidos) na Ucrânia é de cerca de 15 casos por ano a cada 10.000 crianças e adolescentes, o que, em números absolutos, representa mais de 15.000 crianças recém-diagnosticadas com a doença por ano.

A incidência de leucemia em diferentes regiões varia de 4 a 5 por 100.000 crianças menores de 15 anos de idade, com pico na idade de 3,5 a 4 anos. 75% dos pacientes são crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA); 15 a 20% - com leucemia não linfoblástica aguda (LLNA); 1 a 3% - com leucemia mieloide crônica (LMC); o restante - com variantes não identificáveis de leucemia aguda (AL).

Leucemia aguda é um grupo heterogêneo de doenças tumorais do sistema sanguíneo (hemoblastoses), nas quais ocorre dano primário à medula óssea por células tumorais de origem hematopoiética, com supressão da hematopoiese normal e infiltração de vários tecidos e órgãos por células tumorais.

A primeira descrição de um paciente com leucemia foi feita pelo médico francês Alfred Velpeau, que em 1827 tratou um florista de 63 anos com fraqueza severa, febre, hepatoesplenomegalia e cálculos no trato urinário. Velpeau notou a semelhança do sangue desse paciente com aveia líquida e sugeriu que a doença estava associada a alguns "glóbulos brancos". O termo "leucemia" (traduzido do grego como "sangue branco") foi introduzido na circulação científica em 1856 pelo patologista alemão Rudolf Virchow. Como Virchow não conseguiu explicar a causa do aumento acentuado no número de glóbulos brancos (leucócitos), ele simplesmente descreveu o quadro que observou no sangue periférico. Após a obtenção de alguns dados sobre a patogênese da doença na década de 1920, cientistas soviéticos (Ellerman, Kassirsky) propuseram novos termos para descrevê-la – "leucemia" e "hemoblastose", que, na opinião deles, correspondiam melhor à essência da doença, visto que a leucemia não ocorre em todos os pacientes e a doença em si não está associada ao sangue, mas à medula óssea. Em outras línguas europeias, o termo tradicional virchowiano "leucemia" ainda é preservado.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologia da leucemia em crianças

A incidência de leucemia aguda na infância é de 2 a 5 casos por 100.000 crianças por ano. A leucemia linfoblástica aguda (LLA) ocorre em 75 a 85% dos casos de leucemia em crianças, tornando-se a doença oncológica mais comum na infância. A LLA ocorre com mais frequência em crianças de 2 a 5 anos. Meninos têm uma probabilidade ligeiramente maior de adoecer do que meninas (1,3:1).

A leucemia não linfoblástica aguda (LLNA) ocorre com uma frequência de 0,6 a 0,8 casos por 100.000 crianças e representa 18 a 20% de todas as leucemias em crianças. Em adultos, a LLNA é a forma mais comum de leucemia, representando 70% dos casos. A idade média das pessoas afetadas é de 60 anos. Em crianças, a LLNA é mais comum nos primeiros anos de vida, mais frequentemente em meninos.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Causas da leucemia em crianças

Sabe-se que a leucemia aguda é uma doença "clonal". Uma mutação que ocorre em uma célula hematopoiética leva à falha de sua diferenciação na fase mais imatura (os chamados blastos), com sua subsequente proliferação. Nesse caso, forma-se um tumor maligno que substitui a medula óssea e impede a hematopoiese normal. As células tumorais (blastos) deixam a medula óssea para o sangue e se espalham por todo o corpo com seu fluxo, causando infiltração leucêmica em vários tecidos e órgãos. A penetração dos blastos através da barreira hematoencefálica, com subsequente infiltração das membranas e da substância cerebral por células blásticas, é chamada de neuroleucemia.

Todas as células tumorais possuem características bioquímicas, morfológicas e imunológicas comuns, o que comprova sua origem comum a partir de uma célula mutada. A principal questão é quais são as causas dessa mutação somática, bem como a incapacidade dos sistemas de defesa do corpo de resistir ao processo tumoral.

Na grande maioria dos casos, é impossível encontrar qualquer fator etiológico na doença em um paciente específico. Apenas alguns fatores de risco podem ser discutidos de forma confiável. Sabe-se que a incidência de LLA em crianças aumentou acentuadamente no Japão após os bombardeios de Hiroshima e Nagasaki. No entanto, atualmente não há evidências do efeito de baixas doses de radiação (por exemplo, raios X) no desenvolvimento de leucemia aguda. O uso de radioterapia, quimioterapia, em particular medicamentos como etoposídeo, teniposídeo, ciclofosfamida (ciclofosfamida), cloridrato de procarbazina (procarbazina) para o tratamento de qualquer doença oncológica leva ao desenvolvimento de leucemia aguda (geralmente LLA) em alguns pacientes após 2 a 9 anos, que tem propriedades especiais. Esse fato tornou possível distinguir a LLA secundária como uma variante separada da leucemia aguda de acordo com a classificação moderna.

A LLA de células B está associada à infecção causada pelo vírus Epstein-Barr. O papel de outros vírus, em particular os retrovírus que causam leucemia em animais de laboratório e também são responsáveis pelo desenvolvimento de leucemia T em adultos, na gênese da leucemia aguda em crianças não foi comprovado.

A leucemia aguda ocorre significativamente mais frequentemente em pessoas que sofrem de certas doenças genéticas. Estas são, em primeiro lugar, doenças de reparo do DNA, como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, síndrome de Nijmegen e outras. Nas imunodeficiências primárias (ataxia-telangiectasia de Louis-Barr, agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X, imunodeficiência combinada grave, etc.), a imunidade antitumoral sofre em primeiro lugar, o que leva ao desenvolvimento de neoplasias malignas. A leucemia aguda também ocorre com mais frequência do que a média na população em crianças com outras doenças genéticas, como a síndrome de Down.

O que causa leucemia em uma criança?

Sintomas de leucemia em uma criança

Os sintomas clínicos da leucemia aguda em crianças são altamente variáveis e consistem em sintomas decorrentes da substituição tumoral da medula óssea (e a consequente interrupção da hematopoiese normal), bem como sintomas de infiltração de órgãos e tecidos por blastos (células tumorais). Ao avaliar o estado clínico do paciente, distinguem-se as seguintes síndromes.

Síndrome anêmica: fraqueza generalizada, fadiga rápida, pele pálida, sopro sistólico no ápice do coração, como consequência de anemia associada à formação insuficiente de hemácias na medula óssea. Isso leva ao desenvolvimento de hipóxia hemática.

Síndrome hemorrágica, que se manifesta de acordo com o tipo de sangramento microcirculatório (petéquias-manchadas). Suas manifestações variam em gravidade: desde pequenas petéquias e equimoses na pele e mucosas até grandes hemorragias subcutâneas, sangramento intenso das mucosas (nasal, gastrointestinal, renal, uterina). As principais características das hemorragias são a assimetria da lesão e a conexão com o agente causador da lesão, de acordo com o local e o momento da ocorrência. A causa do sangramento na leucemia é a trombocitopenia, associada ao desaparecimento ou supressão de megacariócitos e à produção insuficiente de plaquetas na medula óssea, que é completamente substituída por células tumorais.

Síndrome hiperplásica: aumento do fígado e do baço (hepatoesplenomegalia), dos linfonodos (linfadenopatia), aparecimento de infiltrados leucêmicos na pele (leucemias), em vários tecidos e órgãos (cloromas ou - um termo mais moderno - sarcomas mieloides). Dor óssea é um sintoma comum associado à infiltração blástica da medula óssea, osteoporose e estiramento do periósteo. Os linfonodos aumentados geralmente são indolores, densos, "frios", não fundidos aos tecidos circundantes. À palpação do fígado e do baço, é determinada uma borda pétrea; pode haver dor devido ao estiramento da cápsula do órgão.

Doenças infecciosas frequentes ocorrem devido a uma interrupção na produção de leucócitos pela medula óssea. Nesse caso, a criança adoece com infecções bacterianas, fúngicas e virais graves, sem qualquer causa aparente para seus entes queridos. A presença de vários focos infecciosos em áreas não relacionadas é típica (por exemplo, pneumonia e panarício, otite e furunculose).

Intoxicação tumoral: aumento desmotivado da temperatura corporal sem focos visíveis de infecção, perda de apetite, perda de peso, astenia do sistema nervoso central.

Os sintomas neurológicos da leucemia em crianças podem indicar a disseminação do processo leucêmico para o sistema nervoso central (neuroleucemia). O quadro clínico depende da localização do processo; a lesão pode frequentemente ser completamente assintomática. Os sinais clínicos mais característicos são dor de cabeça, tontura e aumento do apetite com ganho de peso. Podem ocorrer dores musculares nas extremidades, cãibras, vômitos, rigidez dos músculos occipitais, sintomas de Kerning e Brudzinsky e sintomas focais.

Junto com os sinais descritos, característicos de todos os tipos de leucemia aguda em geral, suas diversas variantes também apresentam características clínicas próprias, que, no entanto, não contradizem os sinais gerais da doença.

A linfadenopatia generalizada é mais típica em diversas variantes da LLA, bem como nas variantes M4 e M5 da LMA. Na LLA T-linear, há lesão mais frequente dos órgãos linfoides do mediastino (timo e linfonodos), cuja complicação é a obstrução das vias aéreas e a síndrome de compressão da veia cava superior (edema da metade superior do corpo). A LLA B-linear madura é caracterizada pelo rápido crescimento da massa tumoral, e a síndrome hiperplásica se manifesta mais frequentemente pelo aumento do tecido linfoide na região da cabeça e pescoço.

Na variante M2 da LPA, os cloromas ocorrem com mais frequência do que em outros tipos de leucemia. Nas variantes M4 e M5 da LPA, a hiperplasia gengival é mais frequentemente observada. Na leucemia promielocítica aguda (leucemia t(15; 17) ou M3 de acordo com FAB), ocorre síndrome hemorrágica grave, associada principalmente à coagulopatia e, portanto, acompanhada por um sangramento do tipo hematoma. Manifestações da síndrome da coagulação intravascular disseminada também podem começar com a manifestação da doença na variante M4 da LPA. A variante M4 é caracterizada por uma presença mais frequente de dano inicial ao sistema nervoso central - neuroleucemia. Artralgia, serosite e anemia hemolítica são características da leucemia eritroblástica no quadro clínico. A variante megacarioblástica da ONLL é caracterizada por mielofibrose e osteosclerose, o que complica muito a biópsia por punção da medula óssea e torna problemática a interpretação do exame morfológico da punção.

Sintomas de leucemia em crianças

Classificação da leucemia

Já em 1889, Ebstein sugeriu o polimorfismo da leucemia e propôs dividi-la em aguda e crônica, e Naegeli, em 1900, em linfoide e mieloide. Com o aprofundamento do conhecimento sobre a natureza da doença, o surgimento de novos métodos de exame de pacientes e a comparação dos resultados dos tratamentos, que antes pareciam ser variedades semelhantes da mesma forma de leucemia, torna-se cada vez mais claro o quão grande e heterogêneo um grupo de doenças se esconde sob o nome "leucemia".

A classificação franco-americana-britânica (FAB), proposta em 1976, ainda é amplamente aceita no mundo. Ela prevê a divisão das leucemias agudas de acordo com as características morfológicas das células tumorais. Distinguem-se entre leucemia linfoblástica aguda e leucemia não linfoblástica aguda.

Leucemia linfoblástica aguda (LLA).

• L1 - LLA com morfologia de linfoblastos pequenos.
• L2 - LLA com grande morfologia de linfoblastos polimórficos.
• L3 - LLA com morfologia de grandes linfoblastos polimórficos com vacúolos.

Leucemia não linfoblástica aguda (LAN).

• M0 - leucemia indiferenciada.
• Ml - leucemia mieloblástica sem maturação.
• M2 - leucemia mieloblástica com maturação.
• M3 - leucemia promielocítica.
• M4 - leucemia mielomonocítica e leucemia mielomonocítica com eosinofilia (M4eo).
• M5 - leucemia monoblástica (M5a) e leucemia monocítica (M5b).
• MB - eritromielose.
• M7 - leucemia megacarioblástica.

Infelizmente, verificou-se que as características morfológicas das células tumorais não nos fornecem informações completas sobre as variedades, o prognóstico esperado e nem sempre nos permitem orientar a escolha das táticas de tratamento para um paciente específico. Portanto, em 2001, a Organização Mundial da Saúde (OMS) propôs uma nova classificação de leucemia aguda, que deveria conciliar clínicos e morfologistas. Leucemia não linfoblástica aguda (LLNA).

ONLL com anormalidades genéticas características:

• ONLL com translocação do cromossomo 8 para o cromossomo 21, resultando na formação do gene AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL com inversão ou translocação do cromossomo 16 (inv 16(p 13q22) ou t( 16; 16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL com translocação do cromossomo 15 para o cromossomo 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL com várias anomalias do cromossomo 11 (11 r23).
• ONLL com displasia multilinhagem:
• ONLL no contexto de doença pré-leucêmica (síndrome mielodisplásica ou doença mieloproliferativa);
• ONLL sem doença pré-leucêmica comprovada, mas com displasia de pelo menos 50% das células, mostrando sinais de várias linhas de diferenciação mieloide.
• A LLNA associada à terapia é uma LLNA secundária. Este tipo se desenvolve em pacientes que já receberam quimioterapia para alguma outra doença oncológica.
• A ONLL, não incluída nos três grupos anteriores, é classificada de acordo com os critérios morfológicos da classificação RAV, onde se distinguem 8 subtipos. Neste grupo, distinguem-se as variantes que ocorrem separadamente (extremamente raras) na infância:
  • leucemia basofílica aguda;
  • panmielose aguda com mielofibrose;
  • sarcoma mieloide.

A leucemia bifenotípica aguda é diferenciada separadamente, na qual as células tumorais apresentam sinais morfológicos, citoquímicos e imunológicos de linhas de diferenciação mieloide e linfoide ou, simultaneamente, sinais lineares B e T. As chamadas variantes bilineares, quando o tumor consiste em vários clones independentes de células blásticas, também estão incluídas neste grupo de leucemia aguda.

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é dividida em variantes de acordo com as características imunológicas dos linfoblastos que respondem à falha em vários estágios de diferenciação em linfócitos T ou B.

Opções T-lineares:

• pró-T;
• pré-T;
• T. maduro.

Opções B-lineares:

• pró-B;
• pré-pré-B (ou geral);
• pré-B;

F é uma variante de célula B madura que tem morfologia de célula b3 de acordo com FAB.

Além disso, distingue-se LLA com anormalidades genéticas características.

• LLA com cromossomo Filadélfia t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ ABL.
• TODOS com translocação t(4;l 1 )(q21;q23) MLL/AF4.
• TODOS com translocação t(12;21) TEL/AM L.

A classificação da OMS permite a identificação mais precisa de vários grupos terapêuticos e a determinação do prognóstico da doença. Variantes de ONLL com t(8;21), t(15;17), inv 16 e variantes morfológicas aproximadamente correspondentes de acordo com FAB (M2, M3, M4eo) são caracterizadas por um prognóstico relativamente favorável durante a poliquimioterapia. Ao mesmo tempo, variantes de ONLL com llq23 MLL, ONLL secundária e ONLL com displasia multilinear são caracterizadas por um prognóstico extremamente ruim, apesar da quimioterapia conduzida de acordo com protocolos modernos.

Na LLA, o prognóstico menos favorável é observado em casos de LLA com cromossomo Filadélfia e LLA infantil t(4;11), que ocorre no primeiro ano de vida. Ao mesmo tempo, a LLA t(12;21) e as variantes hiperdiploides, nas quais o número de cromossomos nas células tumorais é aumentado, respondem relativamente bem ao tratamento.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Como reconhecer leucemia em crianças?

O diagnóstico baseia-se no quadro clínico característico, dados anamnésicos e exames laboratoriais. Se houver suspeita de leucemia aguda, é necessário realizar um hemograma completo com cálculo obrigatório da contagem de leucócitos. As principais características do hemograma completo para leucemia aguda também serão sinais que indicam depressão da hematopoiese normal - anemia, trombocitopenia, agranulocitose (diminuição dos níveis de hemoglobina, eritrócitos, plaquetas e neutrófilos). Ao calcular a contagem de leucócitos, a lacuna leucêmica é característica - o aparecimento de precursores iniciais de granulócitos (blastos, mieloblastos, promielócitos), que normalmente estão ausentes no sangue periférico, e neutrófilos segmentados maduros na ausência de precursores tardios, que podem estar presentes em uma reação leucemoide (neutrófilos em bastonetes, metamielócitos). O aparecimento de células blásticas na fórmula leucocitária na presença de anemia, trombocitopenia e agranulocitose torna o diagnóstico de leucemia aguda óbvio já durante um exame de sangue geral; no entanto, para confirmar o diagnóstico e determinar o tipo de leucemia aguda, é necessária uma biópsia de medula óssea.

O exame da medula óssea geralmente é realizado por meio de uma biópsia por punção da espinha ilíaca ântero-posterior superior. Às vezes, é realizada uma punção do terço superior do esterno (punção esternal) e, em crianças nas primeiras semanas de vida, uma punção do calcâneo ou da tuberosidade da tíbia. Isso produz medula óssea vermelha líquida, que é submetida a testes morfológicos, citoquímicos, imunológicos e genéticos para determinar o tipo de leucemia aguda. Ao realizar uma biópsia, o princípio do teste de referência (realização de análises semelhantes em laboratórios diferentes e independentes) deve ser sempre utilizado.

O exame morfológico (citológico) da medula óssea consiste na contagem do número de células hematopoiéticas (mielocariócitos) com coloração padrão. O mielograma é o resultado dessa contagem e apresenta a porcentagem da população de células da medula óssea. O critério para o diagnóstico de leucemia aguda é a presença de mais de 30% de células leucêmicas (blásticas) (critério da OMS - mais de 20%). O exame morfológico também determina as características estruturais das células blásticas, que, juntamente com suas características citoquímicas, fundamentam a classificação RAB da leucemia.

O exame citoquímico baseia-se na detecção de várias linhas de diferenciação de células blásticas, avaliando a presença de vários marcadores bioquímicos (principalmente enzimas) nelas. A alta atividade da mieloperoxidase (MPO) é específica para a linha de diferenciação mieloide e granulocítica. Linfoblastos e megacarioblastos são sempre MP O-negativos. Monoblastos podem ser MPO-positivos ou negativos. A reação aos lipídios com Sudan black é menos específica, geralmente é positiva nas mesmas células que a MPO. Em casos raros, linfoblastos Sudan-positivos são observados. Assim, as variantes MPO- e Sudan-positivas da leucemia incluem as variantes M1, M2, M3 e M4 de acordo com FAB. O marcador da série de diferenciação monocítica e megacariocítica é a esterase não específica (alfa-naftil esterase) inibida por fluoreto de sódio, ou seja, as variantes M4, M5 e M7 de acordo com FAB podem ser consideradas NE-NaP-positivas. A coloração de glicogênio (reação PAS) é utilizada para o diagnóstico diferencial entre leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Nos linfoblastos, a reação PAS apresenta-se como grânulos, enquanto nas células de origem mieloide, observa-se coloração difusa do citoplasma. Existem outros testes citoquímicos, mas este método não permite determinar todos os tipos de leucemia aguda, distinguidos pela classificação da OMS. Sua principal área de aplicação é a leucemia mieloide. Em cada caso específico, o diagnóstico dos diferentes tipos de leucemia aguda só pode ser feito com base em todos os métodos de pesquisa (morfológicos, citoquímicos, imunológicos, genéticos).

Os testes imunológicos são de grande importância, em primeiro lugar, para a determinação de variantes da LLA, bem como para o diagnóstico diferencial com variantes da LMA. O método baseia-se na determinação de marcadores de membrana e citoplasmáticos de células leucêmicas de várias linhas de diferenciação e estágios de maturação, utilizando anticorpos monoclonais marcados. O conjunto de marcadores de células tumorais determinado por este método é denominado imunofenótipo. Nos últimos anos, o método de citometria de fluxo tornou-se o mais amplamente utilizado para avaliar os resultados da imunofenotipagem, permitindo a contagem automática do número de elementos celulares marcados e, assim, a conclusão final no dia da punção da medula óssea. O sistema internacional de clusters de diferenciação (CD) de antígenos leucocitários é utilizado para avaliar o imunofenótipo de células blásticas. Para o diagnóstico de LLA, é importante determinar os chamados marcadores precoces presentes em linfoblastos indiferenciados (CD34, CD10) e antígenos de linhagens de diferenciação de células B (CD19, CD20, CD22) e células T (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8). Com base no imunofenótipo, um diagnóstico final da variante de LLA pode ser feito de acordo com a classificação moderna. No caso de LNA, é necessário determinar antígenos de células-tronco sanguíneas (CD34), mieloblastos e monoblastos (CD13, CD33), megacarioblastos (CD61), eritroblastos (glicoforina A) e outros marcadores presentes em células de diferentes linhagens de diferenciação em diferentes estágios de maturidade.

Os testes genéticos geralmente envolvem a busca pelas anormalidades genéticas mais características e frequentes, necessárias para estabelecer um diagnóstico preciso, de acordo com a classificação da OMS. Para isso, utiliza-se o teste genético molecular, baseado no princípio da reação em cadeia da polimerase (PCR). Mutações específicas (genes quiméricos) são pesquisadas. A PCR permite não apenas diagnosticar vários tipos de leucemia, mas também avaliar os resultados do tratamento, a chamada doença residual mínima (DRM), em uma situação em que uma população de células blásticas que não são distinguíveis durante o teste morfológico permanece na medula óssea. Em alguns casos, utiliza-se o teste citogenético padrão (cariótipo), que permite avaliar todo o conjunto de cromossomos. É indispensável para o diagnóstico de alterações no número de cromossomos, bem como para a busca de aberrações raras. Além disso, utiliza-se o método de hibridização in situ fluorescente (FISH), que permite detectar genes quiméricos com alta precisão usando sondas de DNA, utilizando, por exemplo, preparações citológicas prontas de medula óssea.

Para detectar danos ao sistema nervoso central (neuroleucemia), também é necessário examinar o líquido cefalorraquidiano; para isso, é realizada uma punção lombar. Os níveis de proteína e glicose são determinados, e é realizado um exame citológico do sedimento (citose). A detecção de 5 ou mais células blásticas por microlitro é diagnóstica. Na presença de sintomas neurológicos característicos e na ausência de um número diagnóstico de células tumorais no líquido cefalorraquidiano, uma ressonância magnética ou computadorizada da cabeça é realizada para diagnosticar a neuroleucemia.

Para diagnosticar a neuroleucemia, é necessário procurar ajuda de especialistas (neurologistas e oftalmologistas). Nesse sentido, o exame do fundo de olho é de fundamental importância. Caracteristicamente, as diferenças na coloração das artérias e veias desaparecem. As veias são dilatadas, tortuosas, purulentas, e o fluxo sanguíneo lento nelas assemelha-se ao derramamento de areia em uma ampulheta. As paredes das veias nas seções periféricas são cobertas por uma "manga" esbranquiçada, representando acúmulos paravasais de blastos. Às vezes, são encontrados nódulos esbranquiçados circundados por uma borda avermelhada. Opacificação da retina e expansão dos limites do disco do nervo óptico são frequentemente observados. Às vezes, hemorragias e o consequente descolamento de retina podem ser observados.

O exame ultrassonográfico (US) da cavidade abdominal e do espaço retroperitoneal é realizado em todos os pacientes com suspeita de leucemia aguda. Ele permite identificar lesões leucêmicas focais de órgãos parenquimatosos, linfonodos aumentados e formação de cloromas no tecido visceral. A ultrassonografia dos testículos em meninos é de grande importância para o diagnóstico de suas lesões, visto que frequentemente podem se tornar uma fonte de recidiva no futuro.

A radiografia de tórax é usada para diagnosticar danos nos pulmões e nos órgãos linfoides do mediastino.

A leucemia aguda em crianças é uma doença sistêmica grave que afeta todos os órgãos e sistemas do corpo de uma forma ou de outra. Portanto, para diagnosticar essas lesões, todos os pacientes são submetidos a um exame de sangue bioquímico com determinação obrigatória de nitrogênio residual (ácido úrico, ureia, creatinina), atividade das enzimas hepáticas e pancreáticas (ALT, AST, g-GTP, fosfatase alcalina, LDH, amilase), concentração total de proteínas, bilirrubina direta e indireta, eletrólitos e indicadores de resposta de fase aguda (proteína C reativa, seromucoide). De fundamental importância é a determinação dos indicadores de degradação celular (concentração de potássio, ácido úrico, atividade da LDH), que podem indicar a presença de uma complicação tão grave como a síndrome de lise tumoral aguda, que requer tratamento imediato.

Para determinar distúrbios sistêmicos graves, também são avaliadas as condições do músculo cardíaco (eletrocardiograma, ecocardiograma), do sistema de hemostasia (coagulograma) e do sistema urinário (análise geral de urina). São realizados estudos dos níveis séricos de imunoglobulina, testes sorológicos para uma série de infecções associadas à transfusão (HIV, sífilis, hepatite, SMU), bem como infecções oportunistas (micoplasma, clamídia, herpesvírus, varicela, Epstein-Barr).

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é realizado, em primeiro lugar, com as chamadas reações leucemoides, nas quais ocorrem alterações no exame de sangue geral (células precursoras, leucócitos atípicos e anemia), podendo também haver hepatoesplenomegalia e linfadenopatia. Essas alterações são manifestações reativas da doença (na maioria das vezes, um processo infeccioso).

A mononucleose infecciosa é uma doença causada pelo vírus Epstein-Barr. Caracteriza-se por febre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia generalizada, células mononucleares atípicas no exame de sangue geral, anemia e trombocitopenia.

Infecções generalizadas por citomegalovírus e outras infecções causadas por patógenos oportunistas podem ocorrer com sintomas semelhantes, o que é especialmente típico em crianças pequenas. Em crianças mais velhas, o diagnóstico diferencial com tuberculose frequentemente precisa ser feito.

Em processos sépticos graves, podem ocorrer anemia, trombocitopenia, leucocitose com aparecimento de células precursoras, até blastos, no exame de sangue geral.

Em várias doenças sistêmicas do tecido conjuntivo, principalmente lúpus eritematoso sistêmico e paniculite, a pancitopenia pode ocorrer em combinação com febre, hepatoesplenomegalia e erupção cutânea hemorrágica.

Outras doenças sanguíneas sistêmicas incluem anemia aplástica, leucemia mieloide crônica na fase de crise blástica, etc. A pancitopenia pode acompanhar anemia megaloblástica grave por deficiência de vitamina B12 e folato. Manifestações semelhantes de síndrome hemorrágica e trombocitopenia também ocorrem na púrpura trombocitopênica idiopática, às vezes acompanhadas de anemia pós-hemorrágica e linfadenopatia (de origem infecciosa reativa). A pancitopenia pode acompanhar o curso da crise aplástica, e a anemia e a leucocitose com o aparecimento de precursores precoces – o curso da crise hemolítica em várias anemias hemolíticas.

Pancitopenia com detecção de células blásticas na medula óssea pode ocorrer com metástase de tumores sólidos.

A peculiaridade das alterações reativas no exame de sangue geral é a ausência do gap leucêmico característico da leucemia aguda; as células precursoras apresentam morfologia diferente da tumoral. Uma anamnese detalhada e a realização de exames complementares, principalmente sorológicos, podem ser de grande ajuda no diagnóstico diferencial. Em todos os casos duvidosos, recomenda-se a realização de uma biópsia por punção da medula óssea. Vale lembrar que a detecção de uma doença infecciosa não exclui o diagnóstico de leucemia aguda, mas, ao contrário, pode ser um dos sintomas que permitem suspeitar dela.

Diagnóstico de leucemia em uma criança

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Tratamento da leucemia em crianças

O tratamento da leucemia aguda em crianças deve ser realizado apenas em um hospital especializado, onde haja as capacidades técnicas necessárias: laboratório, unidade de terapia intensiva ou enfermaria, equipamentos para transfusões de sangue, pessoal treinado e qualificado.

A base do tratamento da leucemia aguda em crianças é a poliquimioterapia, que, como no tratamento de outras doenças oncológicas, é prescrita pelo protocolo de tratamento. O protocolo é um conjunto de regras que reflete o momento, as doses, o método e as condições de administração de um medicamento quimioterápico específico, define uma lista de estudos obrigatórios tanto para o diagnóstico primário quanto para a avaliação da eficácia da terapia, monitorando a chamada doença residual mínima. O protocolo também define o momento e as condições de observação em dispensário. Dependendo da frequência de ocorrência de uma forma específica de doença oncológica na população, existem protocolos internacionais e nacionais que unem redes inteiras de clínicas hematológicas. Uma dessas clínicas assume a responsabilidade pelo centro de pesquisa para uma determinada forma nosológica de doença oncológica e se dedica à coleta, processamento científico e estatístico de informações sobre o tratamento de cada paciente específico, fornece assistência consultiva, revisão de referências de testes diagnósticos e desenvolve uma atualização do protocolo com base na experiência empírica adquirida e nos desenvolvimentos fundamentais modernos. Outra função importante do centro de pesquisa é a randomização dos pacientes. Pacientes com diagnóstico e quadro clínico semelhantes recebem tratamentos diferenciados em diferentes estágios da terapia. Os resultados dos tratamentos dos grupos selecionados são comparados e os dados obtidos são utilizados para aprimorar o protocolo.

A abordagem moderna inclui o tratamento específico de diversas variantes de leucemia aguda em crianças, dividindo-as em diferentes grupos terapêuticos, de acordo com os fatores de risco, de acordo com uma série de sinais clínicos. Clínicas diferentes utilizam protocolos distintos para o tratamento de diversas formas de leucemia aguda. As combinações de quimioterápicos, as doses e os métodos de administração variam. Em diferentes estágios da terapia da leucemia linfoblástica aguda (LLA), geralmente são utilizados glicocorticoides (prednisolona, dexametasona, metilprednisolona), alcaloides (vincristina), antraciclinas (daunorrubicina), enzimas (beta-asparaginase), antimetabólitos (metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, citarabina), agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida), etc. Para o tratamento da LMA, são usados principalmente antraciclinas (daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona), antimetabólitos (citarabina, purinetol), alcaloides (etoposídeo), etc.

Os princípios clássicos da poliquimioterapia para leucemia aguda em crianças são a implementação de uma terapia passo a passo: indução de remissão, consolidação, terapia de manutenção, prevenção ou tratamento de complicações (por exemplo, neuroleucemia).

O principal objetivo da indução é alcançar a remissão clínica e hematológica - o desaparecimento dos sintomas clínicos da doença e das células blásticas da medula óssea (menos de 5% no mielograma).

A próxima etapa é a consolidação, durante a qual outras combinações de quimioterápicos são geralmente utilizadas, visando combater manifestações mínimas da doença (massa tumoral residual na medula óssea, que não pode ser detectada por exame citológico de rotina e requer o uso de métodos de genética molecular). O desaparecimento da doença residual mínima caracteriza a remissão molecular.

A terapia de manutenção envolve o uso prolongado de quimioterápicos de baixa dosagem, usados para prevenir recidivas precoces da doença. Atualmente, a terapia de manutenção não é usada para todos os tipos de leucemia aguda.

O tratamento da neuroleucemia é uma tarefa difícil, visto que os quimioterápicos, quando administrados por via oral ou parenteral, penetram mal na barreira hematoencefálica. Em pacientes sem lesão do sistema nervoso central, é necessário realizar a profilaxia da neuroleucemia, que consiste na administração intratecal regular de quimioterápicos durante punções lombares e irradiação craniana profilática. A administração intratecal de quimioterápicos seguida de irradiação também é utilizada para tratar a neuroleucemia. No entanto, neste caso, é instalado um reservatório Ommaya especial, que permite que os quimioterápicos sejam administrados no sistema nervoso central (diretamente nos ventrículos cerebrais) com maior frequência.

Nos últimos anos, atenção especial tem sido dada à inclusão de medicamentos alternativos, como agentes de diferenciação e anticorpos monoclonais, em protocolos de tratamento, juntamente com a quimioterapia. Para o tratamento da leucemia promielocítica aguda [APML 1(15;17)], juntamente com a quimioterapia, um derivado da vitamina A, a tretinoína (ATRA), é usado. Ela não tem efeito citostático, ou seja, não mata as células tumorais, mas permite que elas amadureçam, se diferenciem e, posteriormente, sofram apoptose, como todas as células não tumorais do corpo. O uso de tretinoína no tratamento da APML 1(15;17) tornou possível atingir uma taxa de sobrevida sem precedentes para leucemia mieloide - 85% neste grupo de pacientes.

Além disso, anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximabe) são atualmente utilizados no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA-B) de células maduras, permitindo a fixação de células tumorais para potencializar o efeito dos quimioterápicos sobre elas. Outros agentes de diferenciação estão sendo desenvolvidos em fase de ensaios clínicos: inibidores da tirosina quinase (mesilato de imatinibe), inibidores da histona acetilase (depakine), anticorpos monoclonais anti-CD33 (gemtuzumabe), anti-CD52 (alemtuzumabe), interleucinas e muitos outros.

Uma das principais áreas de desenvolvimento de protocolos terapêuticos é o desenvolvimento de métodos para avaliar a chamada doença residual mínima (DRM) – uma condição na qual uma pequena população de células tumorais permanece, indetectável à microscopia óptica. Nessa situação, a presença de blastos só pode ser determinada por métodos moleculares. É justamente no combate à DRM que toda a terapia se concentra após a conclusão da primeira fase – a indução da remissão. A padronização dos métodos de avaliação da DRM permite uma nova identificação dos grupos de risco de pacientes já em fases subsequentes da poliquimioterapia e uma prevenção mais eficaz da recidiva da doença.

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) (medula óssea, células-tronco do sangue periférico, sangue do cordão umbilical) é utilizado para tratar diversas variantes agudas de leucemia, principalmente recidivas e pacientes primários de grupos de alto risco. As indicações e características do método de TCTH também são determinadas em cada caso específico pelo protocolo de tratamento e dependem da variante aguda da leucemia, do grupo de risco, da disponibilidade de um doador aparentado e do grau de histocompatibilidade do transplante. O principal princípio de ação é a mieloablação (remoção radical da medula óssea do receptor contendo células tumorais), bem como a ativação da imunidade antitumoral baseada no fenômeno "enxerto versus leucemia".

Como a leucemia é tratada em crianças?

Prognóstico da leucemia em crianças

A leucemia aguda em crianças, assim como outras doenças oncológicas, sem tratamento específico, leva à morte em 100% dos casos. Avaliando os resultados da terapia moderna, fala-se de uma taxa de sobrevida em cinco anos, que pode ser geral (excluindo a ocorrência de recidiva) e livre de eventos (levando em consideração os casos de desenvolvimento de recidiva). O principal fator que determina esses indicadores é a biologia do tumor, principalmente sua variante genética, bem como as variantes morfológicas e imunológicas, como mencionado anteriormente. O estado clínico do paciente no momento do diagnóstico também desempenha um certo papel. Nesse caso, a quantidade de leucocitose no sangue periférico, a presença ou ausência de neuroleucemia e a idade do paciente são importantes. Para o grupo geral de pacientes com LLA, a sobrevida livre de eventos é de 70%, para pacientes com LNO - 50%.

A observação ambulatorial e as recomendações são determinadas em cada caso específico pelo protocolo de tratamento e dependem do tipo de leucemia aguda e do grupo de risco. A observação ambulatorial deve ser realizada em um centro hematológico especializado. Seus princípios básicos são: confirmação da remissão da doença, exames regulares, exames de sangue gerais e, se indicado, monitoramento da doença residual mínima, das funções dos órgãos internos e do estado do sistema nervoso central.

Pacientes submetidos a TCTH passam por acompanhamento especial. Esses pacientes precisam monitorar a condição do transplante (testes de quimerismo – a presença de marcadores moleculares do sistema hematopoiético do doador), monitorar a chamada doença "enxerto versus hospedeiro" e avaliar o estado infeccioso (principalmente triagem regular para uma série de infecções virais).