Doença granulomatosa crónica

A doença granulomatosa crônica é um distúrbio hereditário causado por um defeito no sistema de formação do ânion superóxido em neutrófilos em resposta à estimulação por microrganismos. Esse distúrbio é baseado em alterações geneticamente programadas na estrutura ou deficiência da enzima NADPH oxidase, que catalisa a redução do oxigênio à sua forma ativa, o superóxido. O superóxido é o principal componente da explosão respiratória, que destrói microrganismos. Devido ao defeito genético, a morte intracelular de bactérias e fungos capazes de produzir sua própria catalase (catalase-positivas - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.) é bloqueada. Dependendo da gravidade do defeito, existem 4 tipos principais de doença granulomatosa crônica: ausência completa de formação (forma ligada ao X - 75% dos casos), deficiência parcial, defeito estrutural que leva à disfunção ou regulação da formação da NADPH oxidase. A localização e a natureza dos rearranjos gênicos subjacentes à doença, bem como as características clínicas das variantes, são conhecidas.

A incidência da doença granulomatosa crônica varia de 1:1.000.000 a 1:250.000 da população (1 em 200.000-250.000 nascidos vivos). Afeta principalmente meninos, com muito menos frequência meninas.

História de doença granulomatosa crônica

Dois anos após a descrição de aamaglobulinemia por Bruton em 1952, Janeway et al. (1954) descreveram cinco crianças com infecções graves, recorrentes e potencialmente fatais causadas por Staphylococcus aureus, Proteus ou Pseudomonas aeruginosa. Observou-se um aumento nos níveis séricos de imunoglobulina. Em 1957, dois relatos independentes (Landing e Shirkey e Good et al.), e posteriormente Berendes e Bridges, também em 1957, descreveram vários meninos com linfadenite purulenta, hepatoesplenomegalia, doença pulmonar grave, lesões cutâneas purulentas e hipergamaglobulinemia. A resposta específica de anticorpos foi normal e o aumento na concentração de gamaglobulina correspondeu à gravidade do processo infeccioso. A mortalidade precoce de todas as crianças, apesar do tratamento intensivo, serviu de base para Bridges et al. Em 1959, essa síndrome foi denominada "granulomatose fatal da infância". Em 1967, Jonston e McMurry descreveram 5 meninos e resumiram 23 pacientes previamente descritos com uma síndrome clínica de hepatoesplenomegalia, infecções purulentas recorrentes e hipergamaglobulinemia. Todos os pacientes eram meninos, 16 dos quais tinham um ou mais irmãos com sintomas clínicos semelhantes, indicando herança ligada ao cromossomo X da doença. Jonston e McMurry propuseram denominar essa síndrome de "granulomatose crônica fatal". No mesmo ano, Quie et al. descreveram anormalidades na morte bacteriana intracelular em neutrófilos e, desde então, o termo "doença granulomatosa crônica" tem sido utilizado. Curiosamente, em francês, essa doença é chamada de "granulomatose septique chronique", que significa "granulomatose séptica crônica".

Patogênese da doença granulomatosa crônica

A doença granulomatosa crônica se desenvolve como resultado de um defeito na enzima NADPH oxidase, que catalisa a "explosão respiratória" que normalmente acompanha a fagocitose em todas as células da série mieloide. A "explosão respiratória" leva à formação de radicais livres de oxigênio, que desempenham um papel crítico na destruição intracelular de bactérias e fungos patogênicos. Devido à interrupção da digestão dos microrganismos com a fagocitose preservada, ocorre a disseminação hematogênica da infecção por neutrófilos. Como resultado, pacientes com doença granulomatosa crônica sofrem de infecções recorrentes graves causadas por patógenos intracelulares. Além disso, nesse contexto, pacientes com doença granulomatosa crônica desenvolvem granulomatose difusa de órgãos internos (esôfago, estômago, sistema biliar, ureter, bexiga), que frequentemente é a causa de sintomas obstrutivos ou dolorosos.

A enzima NADPH oxidase consiste em 4 subunidades: gp91-phox e p22-phox, que compõem o citocromo b558, e 2 componentes citosólicos - p47-phox e p67-phox. A doença granulomatosa crônica pode ser causada por um defeito em qualquer um desses componentes. Uma mutação no gene gp91-phox, localizado no braço curto do cromossomo X (Xp21.1), leva ao desenvolvimento de uma variante da doença ligada ao cromossomo X e é encontrada em 65% de todos os pacientes com doença granulomatosa crônica. Os 35% restantes dos casos de doença granulomatosa crônica são herdados de forma autossômica recessiva (AR). O gene que codifica a subunidade p47-phox está localizado no cromossomo 7 a 23 (25% de AR CGD), o p67-phox está localizado no cromossomo lq25 (5% de AR CGD) e o p22-phox está localizado no cromossomo 16q24 (5% de AR CGD).

Sintomas da Doença Granulomatosa Crônica

Manifestações clínicas da doença renal crônica - como regra, durante os primeiros 2 anos de vida, as crianças desenvolvem infecções bacterianas ou fúngicas recorrentes e graves. A frequência e a gravidade variam dependendo da variante da doença granulomatosa crônica. As meninas adoecem em idade mais avançada e o curso da doença é moderado a leve. O principal sinal clínico é a formação de granulomas. Os pulmões, a pele, as membranas mucosas e os linfonodos são os principais afetados. Abscessos hepáticos e sub-hepáticos, osteomielite, abscessos perianais e fístulas são característicos. Meningite, estomatite e sepse podem ocorrer. A pneumonia causada por B. cepatia é aguda, com alta probabilidade de morte se tratada incorretamente com antibióticos; infecções fúngicas, especialmente aspergilose, também são extremamente perigosas e têm um curso crônico de longo prazo com linfadenite, hepatoesplenomegalia, colite, danos aos rins, bexiga e esôfago.

Sintomas da Doença Granulomatosa Crônica

Diagnóstico da doença granulomatosa crônica

O principal critério diagnóstico para doença granulomatosa crônica é o teste NBT (NitroBlue Tetrazolium) ou o teste de quimioluminescência de neutrófilos. Os métodos são altamente sensíveis, mas exigem testes e interpretação cuidadosos dos resultados para evitar erros diagnósticos. Em variantes mais raras da doença, extratos de neutrófilos são testados quanto ao conteúdo de citocromo b ₅₅₈ por meio de imunoblotting ou análise espectral. Os métodos mais precisos, porém menos acessíveis, são os de biologia molecular para o diagnóstico de doença granulomatosa crônica com a determinação de defeitos estruturais nos genes correspondentes.

Diagnóstico da doença granulomatosa crônica

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Tratamento da doença granulomatosa crônica

Com diagnóstico oportuno, prevenção adequada e tratamento adequado, crianças com doença granulomatosa crônica podem ter uma qualidade de vida satisfatória. Em casos graves e com risco de incapacidade, um método de tratamento radical é o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. A decisão de realizá-lo depende de muitos fatores e é tomada coletivamente; esse tratamento é realizado em clínicas altamente especializadas. Abordagens para terapia gênica estão sendo desenvolvidas, mas até o momento este é um método puramente experimental.

Tratamento da doença granulomatosa crônica