Sintomas da doença granulomatosa crónica

Pacientes com doença granulomatosa crônica sofrem de infecções bacterianas e fúngicas recorrentes e graves que afetam principalmente os órgãos em contato com o ambiente externo (pulmões, trato gastrointestinal, pele e linfonodos que drenam esses órgãos). Outros órgãos podem ser afetados pela disseminação hematogênica da infecção, mais comumente o fígado, os ossos, os rins e o cérebro.

Os primeiros sintomas em 2/3 dos pacientes com doença granulomatosa crônica aparecem no primeiro ano de vida (linfadenite, pneumonia, abscessos retais e osteomielite), lesões cutâneas purulentas (às vezes desde o nascimento) e complicações do trato gastrointestinal (vômitos devido à obstrução da parte antral do estômago por granuloma, sangramento repetido no contexto de colite crônica), embora casos posteriores de início das manifestações clínicas da doença também tenham sido descritos. A. Lun et al. observaram uma mulher de 43 anos com um quadro clínico típico de doença granulomatosa crônica, incluindo aspergilose e formação de granuloma intestinal, na qual os primeiros sinais da doença se desenvolveram aos 17 anos. O exame genético da paciente revelou uma mutação no gene gp91-phox com ionização não randomizada do cromossomo X.

As manifestações clínicas podem ser muito variáveis; algumas crianças com doença granulomatosa crônica podem sofrer de várias das complicações listadas acima, enquanto outras podem apresentar manifestações mínimas da doença. Em alguns casos, as primeiras manifestações da doença granulomatosa crônica podem ser confundidas com outras condições, como estenose pilórica, alergia à proteína do leite de vaca e anemia ferropriva. Ao examinar crianças com doença granulomatosa crônica, pode-se frequentemente notar um atraso no desenvolvimento físico e anemia, especialmente na forma da doença ligada ao cromossomo X. Geralmente, crianças com a forma da doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X adoecem mais cedo e de forma muito mais grave do que crianças com herança autossômica recessiva, especialmente com deficiência de p47-phox.

Staphylococcus aureus, fungos Aspergillus, flora intestinal gram-negativa e Burkholderia cepacia (anteriormente chamada de Pseudomonas cepacia) são os patógenos mais comuns que causam complicações infecciosas na DGC. A maioria desses micróbios produz catalase. A catalase destrói o peróxido de hidrogênio formado durante a própria atividade vital do micróbio, impedindo assim que o neutrófilo "pegue emprestado" radicais livres para matá-los. Ao mesmo tempo, microrganismos catalase-negativos, como os estreptococos, morrem nos neutrófilos de pacientes com doença granulomatosa crônica, destruídos por seus próprios produtos metabólicos – o peróxido de hidrogênio.

Infecções fúngicas são detectadas em 20% dos pacientes com doença granulomatosa crônica, principalmente aspergilose.

A lesão pulmonar é a complicação infecciosa mais comum encontrada em pacientes de todas as faixas etárias com doença granulomatosa crônica. Trata-se de pneumonias recorrentes, lesão dos linfonodos hilares, pleurisia, empiema pleural, abscessos pulmonares causados por Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., bactérias gram-negativas intestinais (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

O patógeno responsável pelo desenvolvimento da inflamação nem sempre é possível de ser identificado no escarro; portanto, quando alterações radiográficas nos pulmões são detectadas, é prescrita terapia antibacteriana empírica, abrangendo o espectro de microrganismos descrito acima. Geralmente, trata-se de uma combinação de aminoglicosídeos com ceftazidima. Caso não haja resposta ao tratamento empírico, métodos diagnósticos mais invasivos são utilizados (broncoscopia, biópsia pulmonar por agulha fina, biópsia pulmonar a céu aberto), pois quando microrganismos como, por exemplo, Nokardia são detectados, é necessária terapia antibacteriana específica. Um dos patógenos mais importantes de complicações pulmonares em pacientes com doença granulomatosa crônica é a Burkholderia cepacia e as bactérias relacionadas B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei e B. pickettii. Essas bactérias são incomumente virulentas em pacientes com doença granulomatosa crônica e são uma das principais causas de pneumonia fatal neles. A maioria das bactérias Burkholderia é resistente a caminoglicosídeos e ceftazidima. Além disso, culturas de escarro de pacientes infectados com Burkholderia frequentemente crescem muito lentamente, o que permite que o patógeno se prolifere no corpo do paciente até que se desenvolva choque endotóxico. Nos casos em que o patógeno pode ser identificado antes da disseminação do processo, altas doses de trimetoprima-sulfametoxazol intravenoso são eficazes.

Abscessos cutâneos e linfadenite são as complicações infecciosas mais comuns da doença granulomatosa crônica, mais frequentemente causadas por S. aureus e organismos gram-negativos, incluindo B. cepatia e Serratia morcescens. Essas infecções requerem antibioticoterapia prolongada e, frequentemente, drenagem para a cura completa.

Abscessos hepáticos e subdiafragmáticos também são uma complicação comum da doença granulomatosa crônica, mais frequentemente causada por S. aureus. Os pacientes geralmente apresentam febre, mal-estar, perda de peso e perda de apetite. Geralmente não há dor, mesmo à palpação do órgão afetado, e frequentemente não há anormalidades laboratoriais na função hepática. Essas condições também respondem à terapia antibacteriana maciça de longo prazo; em casos raros, a cirurgia é indicada.

A complicação infecciosa mais grave da doença granulomatosa crônica é a aspergilose. Os protocolos para o tratamento da aspergilose na doença granulomatosa crônica incluem o uso prolongado de anfotericina B e, se possível, a remoção do aspergiloma. No entanto, o tratamento cirúrgico nem sempre é utilizado, uma vez que a localização da lesão no pulmão, corpo vertebral, costelas e cérebro exclui esse método. Assim, o principal método de tratamento da aspergilose em pacientes com doença granulomatosa crônica é a terapia conservadora de longo prazo (4 a 6 meses) com anfotericina B na dose de 1,5 mg/kg de peso do paciente e sua combinação com antifúngicos griazólicos (itraconazol, voriconazol). Além disso, é importante estabelecer e, se possível, eliminar a fonte de aspergilose no ambiente do paciente, pois é possível reduzir o risco de reinfecção.

Osteomielite e abscessos pararretais também são típicos de pacientes com doença granulomatosa crônica e, como outras complicações infecciosas, requerem terapia antibacteriana e antifúngica intensiva de longo prazo.

Lesões da mucosa incluem estomatite ulcerativa, gengivite, rinite persistente e conjuntivite. Enterite e colite, comuns em pacientes com doença granulomatosa crônica, podem ser difíceis de diferenciar da doença de Crohn. Ament e Ochs (1973) também descreveram fístulas perianais, má absorção de vitamina B12 e esteatorreia. Histiócitos foram encontrados em biópsias da mucosa retal e jejunal na maioria desses pacientes.

Além de complicações infecciosas, doenças autoimunes foram descritas em alguns pacientes com doença granulomatosa crônica. Lúpus sistêmico e discoide foram descritos em pacientes com a doença ligada ao cromossomo X e com a forma autossômica recessiva. Artrite reumatoide juvenil com fator reumatoide positivo foi descrita em uma menina com deficiência de p47.

Pacientes com doença granulomatosa crônica geralmente são mais baixos do que seus pais ou irmãos normais. O atraso no desenvolvimento físico nesses pacientes pode ser secundário a infecções crônicas graves (com aumento da taxa de crescimento durante o período assintomático da doença), ao envolvimento do trato gastrointestinal devido à deficiência nutricional e também pode ser uma característica genética da doença, refletindo um defeito na membrana não apenas das células hematopoiéticas, mas também de outras células em pacientes com doença granulomatosa crônica.

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