Anemia de Diamond-Blackfan.

A anemia de Diamond-Blackfan é a forma mais conhecida de aplasia parcial de células vermelhas em crianças. A doença recebeu o nome dos autores que descreveram quatro crianças com sinais característicos da doença em 1938.

No total, mais de 500 casos de anemia de Diamond-Blackfan foram registrados, a frequência da síndrome é estimada em 4-10 casos por 1.000.000 de nascimentos, a proporção de meninos para meninas é de cerca de 1:1. Os casos familiares representam 10-20% de todos os casos de anemia de Diamond-Blackfan, incluindo a doença foi diagnosticada em gêmeos monozigóticos. Tanto a herança autossômica dominante quanto a autossômica recessiva foram comprovadas. 80-90% dos casos de anemia de Diamond-Blackfan são diagnosticados durante o primeiro ano de vida e, em 25% dos pacientes, a anemia é detectada ao nascimento. O diagnóstico de anemia de Diamond-Blackfan em crianças mais velhas deve ser feito com cautela, após a exclusão de formas adquiridas de AEP. Aproximadamente 25-30% dos casos de anemia de Diamond-Blackfan estão associados a uma mutação no gene da proteína ribossômica S19, cujo significado para a eritropoiese é desconhecido. Outro locus cromossômico associado ao desenvolvimento da doença é 8p22-p23.

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Causas e patogênese

A anemia de Diamond-Blackfan é uma doença hereditária com herança presumivelmente autossômica recessiva, com igual frequência entre meninos e meninas. Entre os mecanismos de desenvolvimento da doença, destacam-se uma anomalia nas células precursoras eritroides, um defeito em seu microambiente na medula óssea, supressão celular e a presença de inibidores humorais da eritropoiese. Os sinais constantes da doença incluem diminuição do número de unidades eritroides na medula óssea, aumento dos níveis de eritropoietina no sangue e defeito nas células adicionais da medula óssea.

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Sintomas da anemia de Diamond-Blackfan

Os sintomas limitam-se à palidez e a outros sintomas de anemia grave. O aumento do fígado e do baço não é característico da doença, mas posteriormente, como resultado da formação de fibrose e/ou cirrose hepática devido à sobrecarga de ferro e ao curso da hepatite B e C pós-transfusional, a hepatoesplenomegalia torna-se um sintoma típico.

Pacientes com anemia de Diamond-Blackfan são caracterizados por anomalias congênitas do desenvolvimento, mas seu espectro e gravidade diferem significativamente da anemia de Fanconi. A evolução crônica da anemia de Diamond-Blackfan também é característica; remissão espontânea é observada em alguns pacientes, mais frequentemente durante a puberdade. A anemia de Diamond-Blackfan é uma síndrome pré-leucêmica: LMA se desenvolveu em pelo menos 8 pacientes.

Diagnóstico

Critérios diagnósticos para anemia de Diamond-Blackfan:

• anemia normocrômica, frequentemente macrocítica;
• reticulocitopenia profunda;
• medula óssea normocelular com diminuição isolada do conteúdo de precursores eritroides;
• contagem de granulócitos normal ou ligeiramente diminuída;
• contagem de plaquetas normal ou ligeiramente elevada.

O nível de hemoglobina fetal, embora possa estar elevado, não é um sinal diagnóstico. Raramente, em pacientes com anemia de Diamond-Blackfan, desde os primeiros meses de vida, o número de eritroblastos primitivos na medula óssea está aumentado, o que pode ser confundido com blastos leucêmicos, o que leva a um diagnóstico errôneo de leucemia. Com a idade, a celularidade da medula óssea, determinada por biópsia de trefina, pode diminuir significativamente, e alguns pacientes desenvolvem trombocitopenia moderada. Estudos especializados podem revelar uma redução acentuada no número de precursores comprometidos da eritropoiese – unidades formadoras de eritrócitos em explosão e unidades formadoras de colônias de eritrócitos. O nível de eritropoetina em pacientes com anemia de Diamond-Blackfan está acentuadamente aumentado.

A anemia de Diamond-Blackfan deve ser diferenciada de outras formas de PKCA em crianças, principalmente da TED. A documentação de níveis normais de hemoglobina antes da manifestação clínica da anemia e da resolução espontânea da síndrome é um argumento contra a anemia de Diamond-Blackfan.

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Tratamento da anemia de Diamond-Blackfan

O único grupo eficaz de medicamentos no tratamento da anemia de Diamond-Blackfan são os glicocorticosteroides. O tratamento geralmente começa com prednisolona oral na dose de 2 mg/kg por dia. Uma resposta reticulocitária é esperada em 2 semanas, seguida por um aumento nos níveis de hemoglobina. Após os valores de hemoglobina atingirem um platô, a dose de prednisolona deve ser gradualmente reduzida ao mínimo que permita manter o nível de hemoglobina acima de 90 g/l. Muitas vezes, para manter uma resposta hematológica, é suficiente usar doses de cerca de 2,5 a 5 mg por dia ou em dias alternados. Se não houver resposta às doses padrão de prednisolona, justifica-se o uso de doses maiores - 5 mg/kg por dia. Doses maiores podem ser usadas em pulsoterapia por 7 dias, seguidas de um intervalo de 2 semanas. Um total de 3 a 4 pulsoterapias são realizadas. Uma vez alcançada a resposta, os intervalos entre os ciclos podem ser aumentados ou o paciente pode ser transferido para glicocorticosteroides diários em doses padrão com subsequente redução para as doses mínimas eficazes. O uso de doses ultra-altas de metilprednisolona – 30-100 mg/kg –, apesar de sua relativa popularidade, não demonstrou alta eficácia. Em geral, cerca de 70% dos pacientes são sensíveis ao uso de glicocorticosteroides, mas 20% dos que respondem posteriormente tornam-se resistentes a eles. Curiosamente, dos pacientes que inicialmente não responderam aos glicocorticosteroides, alguns respondem a tentativas subsequentes, de modo que o tratamento experimental com glicocorticosteroides deve ser renovado periodicamente (a cada 1-2 anos).

O tratamento de pacientes com anemia de Diamond-Blackfan com fatores de crescimento - interleucina-3 e eritropoietina -, apesar das evidências laboratoriais, demonstrou ser completamente ineficaz. O lugar da ciclosporina na terapia de pacientes com anemia de Diamond-Blackfan, apesar de vários relatos isolados de tratamento bem-sucedido, é questionável. O transplante alogênico de medula óssea pode ser oferecido a pacientes com irmãos HLA genoidênticos, caso estes não sejam sensíveis ao tratamento com glicocorticosteroides.

Pacientes nos quais os glicocorticosteroides são ineficazes ou eficazes em doses que causam efeitos colaterais inaceitáveis a longo prazo (osteoporose, distúrbios de crescimento, diabetes, catarata, síndrome de Cushing) requerem transfusão competente e terapia de quelação crônica com deferroxamina e/ou deferiprona.

Previsão

A literatura fornece dados sobre o acompanhamento de 200 crianças com anemia de Diamond-Blackfan: 22,5% tiveram remissão espontânea; 41,8% tiveram remissão dependente de corticosteroides; 35,7% tiveram remissão dependente de transfusão; 27,6% das crianças morreram.