Síntese, secreção e metabolismo das hormonas corticais supra-renais

As diferenças entre a estrutura química dos principais compostos esteroides sintetizados nas glândulas suprarrenais se devem à saturação desigual de átomos de carbono e à presença de grupos adicionais. Para designar os hormônios esteroides, utiliza-se não apenas uma nomenclatura química sistemática (muitas vezes bastante complexa), mas também nomes triviais.

A estrutura inicial para a síntese de hormônios esteroides é o colesterol. A quantidade de esteroides produzidos depende da atividade de enzimas que catalisam estágios individuais das transformações correspondentes. Essas enzimas estão localizadas em várias frações da célula - mitocôndrias, microssomas e citosol. O colesterol usado para a síntese de hormônios esteroides é formado nas próprias glândulas suprarrenais a partir do acetato e entra parcialmente na glândula com moléculas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) ou lipoproteínas de alta densidade (HDL), sintetizadas no fígado. Diferentes fontes de colesterol nessas células são mobilizadas de forma diferente em diferentes condições. Assim, um aumento na produção de hormônios esteroides sob condições de estimulação aguda de ACTH é garantido pela conversão de uma pequena quantidade de colesterol livre formada como resultado da hidrólise desses ésteres. Ao mesmo tempo, a síntese de colesterol a partir do acetato também aumenta. Com a estimulação prolongada do córtex adrenal, a síntese de colesterol, ao contrário, diminui, e sua principal fonte são as lipoproteínas plasmáticas (em um contexto de aumento do número de receptores de LDL). Na abetalipoproteinemia (ausência de LDL), as glândulas suprarrenais respondem ao ACTH com uma liberação de cortisol menor que o normal.

Nas mitocôndrias, o colesterol é convertido em pregnenolona, que é o precursor de todos os hormônios esteroides dos vertebrados. Sua síntese é um processo multiestágio. Limita a taxa de biossíntese de esteroides adrenais e está sujeito à regulação (por ACTH, angiotensina II e potássio, veja abaixo). Em diferentes zonas do córtex adrenal, a pregnenolona sofre diversas transformações. Na zona glomerulosa, é convertida principalmente em progesterona e, em seguida, em 11-desoxicorticosterona (DOC), e na zona fasciculada, em 17a-oxipregnenolona, que atua como precursora de cortisol, andrógenos e estrogênios. Na via de síntese de cortisol, a 17a-hidroxiprogesterona é formada a partir da 17a-hidroxipregnenolona, que é sequencialmente hidroxilada pelas 21- e 11 beta-hidroxilases em 11-desoxicortisol (cortexolona ou composto S) e então (na mitocôndria) em cortisol (hidrocortisona ou composto F).

O principal produto da zona glomerulosa do córtex adrenal é a aldosterona, cuja via de síntese inclui estágios intermediários da formação de progesterona, DOC, corticosterona (composto B) e 18-hidroxicorticosterona. Esta última, sob a ação da 18-hidroxiesteroide desidrogenase mitocondrial, adquire um grupo aldeído. Esta enzima está presente apenas na zona glomerulosa. Por outro lado, carece da 17a-hidroxilase, o que impede a formação de cortisol nesta zona. O DOC pode ser sintetizado em todas as três zonas do córtex, mas a maior quantidade é produzida na zona fasciculada.

Entre os produtos secretórios das zonas fasciculada e reticular, encontram-se também os esteroides C-19 com atividade androgênica: desidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S), androstenediona (e seu análogo 11beta) e testosterona. Todos eles são formados a partir da 17a-oxipregnenolona. Em termos quantitativos, os principais andrógenos das glândulas suprarrenais são DHEA e DHEA-S, que podem ser convertidos um no outro na glândula. O DHEA é sintetizado com a participação da 17a-hidroxilase, que está ausente na zona glomerular. A atividade androgênica dos esteroides adrenais se deve principalmente à sua capacidade de serem convertidos em testosterona. As próprias glândulas suprarrenais produzem muito pouco dessa substância, assim como estrogênios (estrona e estradiol). No entanto, os andrógenos adrenais podem servir como fonte de estrogênios formados na gordura subcutânea, nos folículos pilosos e na glândula mamária. Na zona fetal do córtex adrenal, a atividade da 3beta-hidroxiesteroide desidrogenase está ausente e, portanto, os principais produtos são DHEA e DHEA-S, que são convertidos na placenta em estrogênios, fornecendo 90% da produção de estriol e 50% de estradiol e estrona no corpo da mãe.

Os hormônios esteroides do córtex adrenal ligam-se às proteínas plasmáticas de diferentes maneiras. Quanto ao cortisol, 90-93% do hormônio presente no plasma está ligado. Cerca de 80% dessa ligação se deve à globulina específica de ligação a corticosteroides (transcortina), que possui alta afinidade pelo cortisol. Uma quantidade menor do hormônio liga-se à albumina e uma quantidade muito pequena a outras proteínas plasmáticas.

A transcortina é sintetizada no fígado. É uma proteína glicosilada com peso molecular relativo de cerca de 50.000, que se liga a até 25 μg% do cortisol em uma pessoa saudável. Portanto, em altas concentrações do hormônio, o nível de cortisol livre não será mais proporcional ao seu conteúdo total no plasma. Assim, em uma concentração total de cortisol no plasma de 40 μg%, a concentração do hormônio livre (cerca de 10 μg%) será 10 vezes maior do que em um nível total de cortisol de 10 μg%. Como regra, a transcortina, devido à sua maior afinidade pelo cortisol, liga-se apenas a esse esteroide, mas ao final da gravidez, até 25% do esteroide ligado pela transcortina é representado pela progesterona. A natureza do esteroide em combinação com a transcortina também pode mudar na hiperplasia adrenal congênita, quando esta produz grandes quantidades de corticosterona, progesterona, 11-desoxicortisol, DOC e 21-desoxicortisol. A maioria dos glicocorticoides sintéticos liga-se fracamente à transcortina. Seu nível plasmático é regulado por vários fatores (incluindo hormonais). Assim, os estrogênios aumentam o conteúdo dessa proteína. Os hormônios tireoidianos têm uma propriedade semelhante. Um aumento no nível de transcortina é observado no diabetes mellitus e em várias outras doenças. Por exemplo, alterações hepáticas e renais (nefrose) são acompanhadas por uma diminuição no conteúdo de transcortina no plasma. A síntese de transcortina também pode ser inibida por glicocorticoides. Flutuações geneticamente determinadas no nível dessa proteína geralmente não são acompanhadas por manifestações clínicas de hiper ou hipocorticismo.

Ao contrário do cortisol e de vários outros esteroides, a aldosterona não interage especificamente com as proteínas plasmáticas. Ela se liga apenas muito fracamente à albumina e à transcortina, bem como aos eritrócitos. Em condições fisiológicas, apenas cerca de 50% da quantidade total do hormônio está ligada às proteínas plasmáticas, com 10% dela associada à transcortina. Portanto, com o aumento dos níveis de cortisol e a saturação completa da transcortina, os níveis de aldosterona livre podem sofrer alterações insignificantes. A ligação da aldosterona com a transcortina é mais forte do que com outras proteínas plasmáticas.

Os andrógenos adrenais, com exceção da testosterona, ligam-se predominantemente à albumina, e de forma bastante fraca. A testosterona, por outro lado, interage quase completamente (98%) especificamente com a globulina ligadora de testosterona-estradiol. A concentração desta última no plasma aumenta sob a influência de estrogênios e hormônios tireoidianos e diminui sob a influência de testosterona e STH.

Os esteroides hidrofóbicos são filtrados pelos rins, mas são quase totalmente (95% do cortisol e 86% da aldosterona) reabsorvidos nos túbulos. Sua excreção na urina requer transformações enzimáticas que aumentam sua solubilidade. Eles são reduzidos principalmente à transição de grupos cetona para formas carboxílicas e grupos C-21 para formas ácidas. Os grupos hidroxila são capazes de interagir com os ácidos glicurônico e sulfúrico, o que aumenta ainda mais a solubilidade dos esteroides em água. Entre os muitos tecidos em que ocorre seu metabolismo, o lugar mais importante é ocupado pelo fígado e, durante a gravidez, pela placenta. Alguns dos esteroides metabolizados entram no conteúdo intestinal, de onde podem ser reabsorvidos inalterados ou modificados.

O cortisol desaparece do sangue com uma meia-vida de 70 a 120 minutos (dependendo da dose administrada). Cerca de 70% do hormônio marcado entra na urina por dia; 90% desse hormônio é excretado na urina em 3 dias. Cerca de 3% é encontrado nas fezes. O cortisol inalterado compõe menos de 1% dos compostos marcados excretados. O primeiro estágio importante da degradação hormonal é a restauração irreversível da ligação dupla entre o 4º e o 5º átomos de carbono. Essa reação produz 5 vezes mais 5a-di-hidrocortisol do que sua forma 5beta. Sob a ação da 3-hidroxiesteroide cehidrogenase, esses compostos são rapidamente convertidos em tetra-hidrocortisol. A oxidação do grupo 11beta-hidroxila do cortisol leva à formação de cortisona. Em princípio, essa transformação é reversível, mas devido à menor quantidade de cortisona produzida pelas glândulas suprarrenais, ela é desviada para a formação desse composto específico. O metabolismo subsequente da cortisona ocorre de forma semelhante ao do cortisol, passando pelas fases de di-hidro e tetra-hidroformas. Portanto, a proporção entre essas duas substâncias na urina também é preservada para seus metabólitos. Cortisol, cortisona e seus derivados tetra-hidro podem sofrer outras transformações, incluindo a formação de cortóis e cortolonas, ácidos cortólico e cortólico (oxidação na 21ª posição) e oxidação da cadeia lateral na 17ª posição. Metabólitos β-hidroxilados de cortisol e outros esteroides também podem ser formados. Em crianças, assim como em diversas condições patológicas, essa via do metabolismo do cortisol adquire importância primordial. 5-10% dos metabólitos do cortisol são C-19, 11-hidroxi e 17-cetosteroides.

A meia-vida da aldosterona no plasma não excede 15 minutos. Ela é quase completamente excretada pelo fígado em uma única passagem sanguínea, e menos de 0,5% do hormônio nativo é encontrado na urina. Cerca de 35% da aldosterona é excretada como glicuronídeo de tetra-hidroaldosterona e 20% como glicuronídeo de aldosterona. Este metabólito é chamado de ácido lábil, ou 3-oxo-conjugado. Parte do hormônio é encontrada na urina como 21-desoxitetra-hidroaldosterona, que é formada a partir da tetra-hidroaldosterona excretada na bile sob a influência da flora intestinal e é reabsorvida no sangue.

Mais de 80% da androstenediona e apenas cerca de 40% da testosterona são eliminados em uma única passagem sanguínea pelo fígado. A maioria dos conjugados androgênicos entra na urina. Uma pequena proporção deles é excretada pelo intestino. A DHEA-S pode ser excretada inalterada. DHEA e DHEA-S são capazes de metabolização adicional por hidroxilação nas posições 7 e 16 ou conversão do grupo 17-ceto em um grupo 17-hidroxi. A DHEA também é irreversivelmente transformada em androstenediona. Esta última pode ser convertida em testosterona (principalmente fora do fígado), bem como em androsterona e etiocolanolona. A redução adicional desses esteroides leva à formação de androstenediol e etiocolandiol. Nos tecidos-alvo, a testosterona é convertida em 5a-di-hidrotestosterona, que é irreversivelmente inativada, transformando-se em 3a-androstenediol, ou reversivelmente em 5a-androstenediona. Ambas as substâncias podem ser transformadas em androsterona. Cada um dos metabólitos listados é capaz de formar glicuronídeos e sulfatos. Nos homens, a testosterona e a androstenediona desaparecem do plasma 2 a 3 vezes mais rápido do que nas mulheres, o que provavelmente se explica pelo efeito dos esteroides sexuais nos níveis plasmáticos da proteína de ligação à testosterona-estradiol.

Efeitos fisiológicos dos hormônios do córtex adrenal e seu mecanismo de ação

Os compostos produzidos pelas glândulas suprarrenais influenciam muitos processos metabólicos e funções do corpo. Os próprios nomes — glicocorticoides e mineralocorticoides — indicam que eles desempenham funções importantes na regulação de vários aspectos do metabolismo.

O excesso de glicocorticoides aumenta a formação de glicogênio e a produção de glicose pelo fígado e diminui a captação e a utilização de glicose pelos tecidos periféricos. Isso resulta em hiperglicemia e diminuição da tolerância à glicose. Em contraste, a deficiência de glicocorticoides diminui a produção hepática de glicose e aumenta a sensibilidade à insulina, o que pode levar à hipoglicemia. Os efeitos dos glicocorticoides são opostos aos da insulina, cuja secreção aumenta em condições de hiperglicemia por esteroides. Isso leva à normalização dos níveis de glicemia em jejum, embora a tolerância prejudicada a carboidratos possa persistir. No diabetes mellitus, o excesso de glicocorticoides piora a tolerância à glicose prejudicada e aumenta a necessidade de insulina do corpo. Na doença de Addison, menos insulina é liberada em resposta à ingestão de glicose (devido ao pequeno aumento nos níveis de açúcar no sangue), então a tendência à hipoglicemia é atenuada e os níveis de açúcar em jejum geralmente permanecem normais.

A estimulação da produção hepática de glicose sob a influência de glicocorticoides é explicada por sua ação sobre os processos de gliconeogênese no fígado, a liberação de substratos da gliconeogênese dos tecidos periféricos e o efeito gliconeogênico de outros hormônios. Assim, em animais adrenalectomizados bem alimentados, a gliconeogênese basal é preservada, mas sua capacidade de aumentar sob a influência de glucagon ou catecolaminas é perdida. Em animais famintos ou com diabetes mellitus, a adrenalectomia leva a uma diminuição na intensidade da gliconeogênese, que é restaurada pela introdução de cortisol.

Sob a influência dos glicocorticoides, praticamente todas as etapas da gliconeogênese são ativadas. Esses esteroides aumentam a síntese geral de proteínas no fígado, com aumento na formação de diversas transaminases. No entanto, as etapas mais importantes da gliconeogênese para a ação dos glicocorticoides aparentemente ocorrem após as reações de transaminação, no nível do funcionamento da fosfoenolpiruvato carboxiquinase e da glicose-6-fosfato desidrogenase, cuja atividade aumenta na presença de cortisol.

Nos músculos, tecidos adiposo e linfoide, os esteroides não apenas inibem a síntese proteica, mas também aceleram sua degradação, o que leva à liberação de aminoácidos no sangue. Em humanos, o efeito agudo dos glicocorticoides se manifesta por um aumento seletivo e pronunciado no conteúdo de aminoácidos de cadeia ramificada no plasma. Com a ação prolongada dos esteroides, apenas o nível de alanina aumenta. Em um contexto de inanição, o nível de aminoácidos aumenta apenas brevemente. O rápido efeito dos glicocorticoides é provavelmente explicado por sua ação antiinsulina, e a liberação seletiva de alanina (o principal substrato da gliconeogênese) se deve à estimulação direta dos processos de transaminação nos tecidos. Sob a influência dos glicocorticoides, a liberação de glicerol do tecido adiposo (devido à estimulação da lipólise) e lactato dos músculos também aumenta. A aceleração da lipólise leva a um aumento do fluxo de ácidos graxos livres no sangue, que, embora não sirvam como substratos diretos para a gliconeogênese, ao fornecer energia a esse processo, economizam outros substratos que podem ser convertidos em glicose.

Um efeito importante dos glicocorticoides no metabolismo de carboidratos é também a inibição da absorção e utilização de glicose pelos tecidos periféricos (principalmente adiposo e linfoide). Esse efeito pode se manifestar ainda mais cedo do que a estimulação da gliconeogênese, devido à qual, após a introdução do cortisol, a glicemia aumenta mesmo sem aumento da produção de glicose pelo fígado. Há também dados sobre a estimulação da secreção de glucagon e a inibição da secreção de insulina pelos glicocorticoides.

A redistribuição da gordura corporal observada na síndrome de Itsenko-Cushing (depósitos no pescoço, face e tronco e desaparecimento nos membros) pode estar associada à sensibilidade desigual de vários depósitos de gordura a esteroides e insulina. Os glicocorticoides facilitam a ação lipolítica de outros hormônios (hormônio somatotrópico, catecolaminas). O efeito dos glicocorticoides na lipólise é mediado pela inibição da absorção e do metabolismo da glicose no tecido adiposo. Como resultado, a quantidade de glicerol necessária para a reesterificação dos ácidos graxos diminui e mais ácidos graxos livres entram no sangue. Este último causa uma tendência à cetose. Além disso, os glicocorticoides podem estimular diretamente a cetogênese no fígado, o que é especialmente pronunciado em condições de deficiência de insulina.

O efeito dos glicocorticoides na síntese de RNA e proteínas específicos foi estudado detalhadamente em tecidos individuais. No entanto, eles também têm um efeito mais geral no corpo, que se resume a estimular a síntese de RNA e proteínas no fígado, inibi-la e estimular sua degradação em tecidos periféricos, como músculos, pele, tecido adiposo e linfoide, fibroblastos, mas não no cérebro ou no coração.

Os glicocorticoides, assim como outros compostos esteroides, exercem seus efeitos diretos sobre as células do corpo interagindo inicialmente com receptores citoplasmáticos. Possuem um peso molecular de cerca de 90.000 daltons e são proteínas assimétricas e possivelmente fosforiladas. Cada célula-alvo contém de 5.000 a 100.000 receptores citoplasmáticos de glicocorticoides. A afinidade de ligação dessas proteínas ao hormônio é quase idêntica à concentração de cortisol livre no plasma. Isso significa que a saturação do receptor normalmente varia de 10 a 70%. Existe uma correlação direta entre a ligação dos esteroides aos receptores citoplasmáticos e a atividade glicocorticoide dos hormônios.

A interação com o hormônio causa uma alteração conformacional (ativação) dos receptores, resultando na ligação de 50 a 70% dos complexos hormônio-receptor a certas regiões da cromatina nuclear (aceptores) contendo DNA e, possivelmente, algumas proteínas nucleares. As regiões aceptoras estão presentes na célula em quantidades tão grandes que nunca estão completamente saturadas com complexos hormônio-receptor. Alguns dos aceptores que interagem com esses complexos geram um sinal que leva à aceleração da transcrição de genes específicos, com subsequente aumento do nível de mRNA no citoplasma e aumento da síntese das proteínas por eles codificadas. Essas proteínas podem ser enzimas (por exemplo, aquelas envolvidas na gliconeogênese), que determinarão reações específicas ao hormônio. Em alguns casos, os glicocorticoides reduzem o nível de mRNA específico (por exemplo, aqueles que codificam a síntese de ACTH e beta-endorfina). A presença de receptores de glicocorticoides na maioria dos tecidos distingue esses hormônios de esteroides de outras classes, cuja representação tecidual dos receptores é muito mais limitada. A concentração de receptores de glicocorticoides em uma célula limita a magnitude da resposta a esses esteroides, o que os distingue de hormônios de outras classes (polipeptídeos, catecolaminas), para os quais há um "excesso" de receptores de superfície na membrana celular. Como os receptores de glicocorticoides em diferentes células são aparentemente os mesmos, e as respostas ao cortisol dependem do tipo de célula, a expressão de um gene específico sob a influência do hormônio é determinada por outros fatores.

Recentemente, têm-se acumulado dados sobre a possível ação dos glicocorticoides não apenas por meio de mecanismos de transcrição gênica, mas também, por exemplo, pela modificação de processos de membrana; no entanto, o significado biológico de tais efeitos permanece obscuro. Há também relatos de heterogeneidade de proteínas celulares de ligação a glicocorticoides, mas não se sabe se todas elas são verdadeiros receptores. Embora esteroides pertencentes a outras classes também possam interagir com receptores de glicocorticoides, sua afinidade por esses receptores costuma ser menor do que por proteínas celulares específicas que mediam outros efeitos, em particular os mineralocorticoides.

Mineralocorticoides (aldosterona, cortisol e, às vezes, DOC) regulam a homeostase iônica influenciando os rins, intestinos, glândulas salivares e sudoríparas. Seu efeito direto sobre o endotélio vascular, coração e cérebro não pode ser descartado. No entanto, em qualquer caso, o número de tecidos no corpo que são sensíveis aos mineralocorticoides é muito menor do que o número de tecidos que respondem aos glicocorticoides.

O mais importante dos órgãos-alvo atualmente conhecidos dos mineralocorticoides são os rins. A maioria dos efeitos desses esteroides está localizada nos ductos coletores do córtex, onde promovem o aumento da reabsorção de sódio, bem como a secreção de potássio e hidrogênio (amônio). Essas ações dos mineralocorticoides ocorrem 0,5 a 2 horas após sua administração, são acompanhadas pela ativação da síntese de RNA e proteínas e persistem por 4 a 8 horas. Com a deficiência de mineralocorticoides, ocorrem perda de sódio, retenção de potássio e acidose metabólica no corpo. O excesso de hormônios causa mudanças opostas. Sob a influência da aldosterona, apenas uma parte do sódio filtrado pelos rins é reabsorvida; portanto, em condições de sobrecarga de sal, esse efeito do hormônio é mais fraco. Além disso, mesmo com a ingestão normal de sódio, em condições de excesso de aldosterona, ocorre o fenômeno de escape de sua ação: a reabsorção de sódio nos túbulos renais proximais diminui e, eventualmente, sua excreção se alinha à ingestão. A presença desse fenômeno pode explicar a ausência de edema no excesso crônico de aldosterona. No entanto, no edema de origem cardíaca, hepática ou renal, a capacidade do organismo de "escapar" da ação dos mineralocorticoides é perdida, e o hiperaldosteronismo secundário que se desenvolve nessas condições agrava a retenção de líquidos.

Em relação à secreção de potássio pelos túbulos renais, o fenômeno de escape está ausente. Este efeito da aldosterona depende em grande parte da ingestão de sódio e torna-se evidente apenas em condições de ingestão suficiente de sódio nos túbulos renais distais, onde se manifesta o efeito dos mineralocorticoides na sua reabsorção. Assim, em pacientes com taxa de filtração glomerular reduzida e reabsorção de sódio aumentada nos túbulos renais proximais (insuficiência cardíaca, nefrose, cirrose hepática), o efeito caliurético da aldosterona é praticamente ausente.

Os mineralocorticoides também aumentam a excreção urinária de magnésio e cálcio. Esses efeitos, por sua vez, estão relacionados à ação dos hormônios na dinâmica renal do sódio.

Os importantes efeitos hemodinâmicos dos mineralocorticoides (em particular, alterações na pressão arterial) são amplamente mediados por sua ação renal.

O mecanismo dos efeitos celulares da aldosterona é geralmente o mesmo de outros hormônios esteroides. Os receptores mineralocorticoides citosólicos estão presentes nas células-alvo. Sua afinidade pela aldosterona e pelo DOC é muito maior do que sua afinidade pelo cortisol. Após a interação com o esteroide que penetrou na célula, os complexos hormônio-receptor se ligam à cromatina nuclear, aumentando a transcrição de certos genes com a formação de mRNA específico. As reações subsequentes, causadas pela síntese de proteínas específicas, provavelmente consistem em um aumento no número de canais de sódio na superfície apical da célula. Além disso, sob a influência da aldosterona, a razão NAD-H/NAD e a atividade de várias enzimas mitocondriais (citrato sintetase, glutamato desidrogenase, malato desidrogenase e glutamato oxalacetato transaminase) que participam da geração de energia biológica necessária para o funcionamento das bombas de sódio (na superfície serosa dos túbulos renais distais) aumentam nos rins. O efeito da aldosterona sobre a atividade da fosfolipase e da aciltransferase não pode ser descartado, resultando em alterações na composição fosfolipídica da membrana celular e no transporte de íons. O mecanismo de ação dos mineralocorticoides sobre a secreção de potássio e íons hidrogênio nos rins é menos estudado.

Os efeitos e o mecanismo de ação dos andrógenos e estrogênios adrenais são discutidos nos capítulos sobre esteroides sexuais.

Regulação da secreção hormonal pelo córtex adrenal

A produção de glicocorticoides e andrógenos adrenais é controlada pelo sistema hipotálamo-hipófise, enquanto a produção de aldosterona é controlada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e íons de potássio.

O hipotálamo produz corticoliberina, que entra na hipófise anterior através dos vasos portais, onde estimula a produção de ACTH. A vasopressina tem atividade semelhante. A secreção de ACTH é regulada por três mecanismos: o ritmo endógeno de liberação de corticoliberina, sua liberação induzida pelo estresse e o mecanismo de feedback negativo, realizado principalmente pelo cortisol.

O ACTH causa mudanças rápidas e bruscas no córtex adrenal. O fluxo sanguíneo na glândula e a síntese de cortisol aumentam 2 a 3 minutos após a administração de ACTH. Em poucas horas, a massa das glândulas suprarrenais pode dobrar. Os lipídios desaparecem das células das zonas fascicular e reticular. Gradualmente, a fronteira entre essas zonas se suaviza. As células da zona fascicular se assemelham às células da zona reticular, o que cria a impressão de uma expansão acentuada desta última. A estimulação prolongada do ACTH causa hipertrofia e hiperplasia do córtex adrenal.

O aumento da síntese de glicocorticoides (cortisol) se deve à aceleração da conversão do colesterol em pregnenolona nas zonas fascicular e reticular. Outros estágios da biossíntese do cortisol provavelmente também são ativados, assim como sua excreção no sangue. Ao mesmo tempo, pequenas quantidades de produtos intermediários da biossíntese do cortisol entram no sangue. Com a estimulação prolongada do córtex, a formação de proteínas totais e RNA aumenta, o que leva à hipertrofia da glândula. Já após 2 dias, pode-se registrar um aumento na quantidade de DNA, que continua a crescer. No caso da atrofia adrenal (como na diminuição dos níveis de ACTH), este último reage ao ACTH endógeno muito mais lentamente: a estimulação da esteroidogênese ocorre quase um dia depois e atinge o máximo apenas no 3º dia após o início da terapia de reposição, e o valor absoluto da reação diminui.

Nas membranas das células adrenais, foram encontrados sítios que se ligam ao ACTH com afinidade variável. O número desses sítios (receptores) diminui em altas concentrações de ACTH e aumenta em baixas concentrações ("downregulation"). No entanto, a sensibilidade geral das glândulas adrenais ao ACTH em condições de alto teor de ACTH não só não diminui, como, ao contrário, aumenta. É possível que o ACTH, nessas condições, estimule o surgimento de outros fatores, cujo efeito sobre a glândula adrenal "supere" o efeito da downregulation. Como outros hormônios peptídicos, o ACTH ativa a adenilato ciclase nas células-alvo, o que é acompanhado pela fosforilação de diversas proteínas. No entanto, o efeito esterogênico do ACTH pode ser mediado por outros mecanismos, por exemplo, pela ativação da fosfolipase A2 adrenal, dependente de potássio _. Seja como for, sob a influência do ACTH, a atividade da esterase, que libera o colesterol de seus ésteres, aumenta, e a colesterol éster sintetase é inibida. A captura de lipoproteínas pelas células adrenais também aumenta. Em seguida, o colesterol livre na proteína transportadora entra na mitocôndria, onde é convertido em pregnenolona. O efeito do ACTH nas enzimas do metabolismo do colesterol não requer a ativação da síntese proteica. Sob a influência do ACTH, a conversão do colesterol em pregnenolona é aparentemente acelerada. Esse efeito não se manifesta mais em condições de inibição da síntese proteica. O mecanismo do efeito trófico do ACTH não é claro. Embora a hipertrofia de uma das glândulas adrenais após a remoção da segunda esteja certamente associada à atividade da hipófise, o antissoro específico para ACTH não previne tal hipertrofia. Além disso, a introdução do próprio ACTH durante esse período reduz o conteúdo de DNA na glândula hipertrófica. In vitro, o ACTH também inibe o crescimento das células adrenais.

Existe um ritmo circadiano de secreção de esteroides. O nível plasmático de cortisol começa a aumentar várias horas após o início do sono noturno, atinge o máximo logo após o despertar e cai pela manhã. À tarde e até a noite, o nível de cortisol permanece muito baixo. Essas flutuações são sobrepostas por picos episódicos de cortisol, que ocorrem com periodicidade variável – de 40 minutos a 8 horas ou mais. Essas emissões representam cerca de 80% de todo o cortisol secretado pelas glândulas suprarrenais. Elas são sincronizadas com os picos de ACTH no plasma e, aparentemente, com as emissões hipotalâmicas de corticoliberina. A dieta e os padrões de sono desempenham um papel significativo na determinação da atividade periódica do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal. Sob a influência de vários agentes farmacológicos, bem como em condições patológicas, o ritmo circadiano da secreção de ACTH e cortisol é interrompido.

Um lugar significativo na regulação da atividade do sistema como um todo é ocupado pelo mecanismo de retroalimentação negativa entre glicocorticoides e a formação de ACTH. Os primeiros inibem a secreção de corticoliberina e ACTH. Sob estresse, a liberação de ACTH em indivíduos adrenalectomizados é muito maior do que em indivíduos intactos, enquanto a administração exógena de glicocorticoides limita significativamente o aumento da concentração de ACTH no plasma. Mesmo na ausência de estresse, a insuficiência adrenal é acompanhada por um aumento de 10 a 20 vezes no nível de ACTH. Uma diminuição deste último em humanos é observada já 15 minutos após a administração de glicocorticoides. Esse efeito inibitório precoce depende da taxa de aumento na concentração deste último e é provavelmente mediado por seu efeito na membrana dos pituócitos. A inibição posterior da atividade hipofisária depende principalmente da dose (e não da taxa) dos esteroides administrados e se manifesta apenas em condições de síntese intacta de RNA e proteína em corticotróficos. Existem dados que indicam a possibilidade de mediação dos efeitos inibitórios precoces e tardios dos glicocorticoides por diferentes receptores. O papel relativo da inibição da secreção de corticoliberina e, diretamente, do ACTH no mecanismo de feedback requer maior esclarecimento.

A produção adrenal de mineralocorticoides é regulada por outros fatores, sendo o mais importante o sistema renina-angiotensina. A secreção de renina pelos rins é controlada principalmente pela concentração de íons cloreto no fluido que circunda as células justaglomerulares, bem como pela pressão vascular renal e por substâncias beta-adrenérgicas. A renina catalisa a conversão do angiotensinogênio no decapeptídeo angiotensina I, que é clivado para formar o octapeptídeo angiotensina II. Em algumas espécies, este último sofre transformações adicionais para produzir o heptapeptídeo angiotensina III, que também é capaz de estimular a produção de aldosterona e outros mineralocorticoides (DOC, 18-hidroxicorticosterona e 18-oxideoxicorticosterona). No plasma humano, o nível de angiotensina III não ultrapassa 20% do nível de angiotensina II. Ambos estimulam não apenas a conversão do colesterol em pregnenolona, mas também da corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e aldosterona. Acredita-se que os efeitos iniciais da angiotensina se devam principalmente à estimulação do estágio inicial da síntese de aldosterona, enquanto no mecanismo dos efeitos a longo prazo da angiotensina, sua influência nos estágios subsequentes da síntese desse esteroide desempenha um papel importante. Existem receptores de angiotensina na superfície das células da zona glomerular. Curiosamente, na presença de excesso de angiotensina II, o número desses receptores não diminui, mas, ao contrário, aumenta. Os íons de potássio têm um efeito semelhante. Ao contrário do ACTH, a angiotensina II não ativa a adenilato ciclase adrenal. Sua ação depende da concentração de cálcio e é provavelmente mediada pela redistribuição desse íon entre o ambiente extracelular e intracelular. A síntese de prostaglandinas pode desempenhar um papel específico na mediação do efeito da angiotensina nas glândulas suprarrenais. Assim, as prostaglandinas da série E (cujo nível sérico aumenta após a administração de angiotensina II), ao contrário da P1T, são capazes de estimular a secreção de aldosterona, e os inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) reduzem a secreção de aldosterona e sua resposta à angiotensina II. Esta última também tem um efeito trófico na zona glomerular do córtex adrenal.

Um aumento no potássio plasmático também estimula a produção de aldosterona, e as glândulas suprarrenais são altamente sensíveis ao potássio. Assim, uma mudança em sua concentração de apenas 0,1 mEq/l, mesmo dentro de flutuações fisiológicas, afeta a taxa de secreção de aldosterona. O efeito do potássio não depende do sódio ou da angiotensina II. Na ausência de rins, o potássio provavelmente desempenha um papel importante na regulação da produção de aldosterona. Seus íons não afetam a função da zona fasciculada do córtex adrenal. Atuando diretamente na produção de aldosterona, o potássio, ao mesmo tempo, reduz a produção de renina pelos rins (e, consequentemente, a concentração de angiotensina II). No entanto, o efeito direto de seus íons é geralmente mais forte do que o efeito contrarregulador mediado por uma diminuição na renina. O potássio estimula tanto os estágios iniciais (conversão de colesterol em pregnenolona) quanto os tardios (conversão de corticosterona ou DOC em aldosterona) da biossíntese de mineralocorticoides. Em condições de hipercalemia, a relação da concentração plasmática de 18-hidroxicorticosterona/aldosterona aumenta. Os efeitos do potássio no córtex adrenal, como os da angiotensina II, são altamente dependentes da presença de íons potássio.

A secreção de aldosterona também é controlada pelos níveis séricos de sódio. A sobrecarga de sal reduz a produção desse esteroide. Em grande parte, esse efeito é mediado pelo efeito do cloreto de sódio na liberação de renina. No entanto, um efeito direto dos íons sódio nos processos de síntese de aldosterona também é possível, mas requer mudanças muito bruscas na concentração do cátion e tem menor significado fisiológico.

Nem a hipofisectomia nem a supressão da secreção de ACTH com dexametasona afetam a produção de aldosterona. No entanto, em condições de hipopituitarismo prolongado ou deficiência isolada de ACTH, a resposta da aldosterona à restrição de sódio na dieta pode ser reduzida ou mesmo completamente eliminada. Em humanos, a administração de ACTH aumenta transitoriamente a secreção de aldosterona. Curiosamente, não se observa diminuição de seus níveis em pacientes com deficiência isolada de ACTH sob terapia com glicocorticoides, embora os próprios glicocorticoides possam inibir a esteroidogênese na zona glomerular. A dopamina aparentemente desempenha um certo papel na regulação da produção de aldosterona, uma vez que seus agonistas (bromocriptina) inibem a resposta esteroide à angiotensina II e ao ACTH, e seus antagonistas (metoclopramida) aumentam os níveis plasmáticos de aldosterona.

Assim como a secreção de cortisol, os níveis plasmáticos de aldosterona apresentam oscilações circadianas e episódicas, embora em grau muito menor. As concentrações de aldosterona atingem o pico após a meia-noite – até 8-9h – e o menor entre 16h e 23h. A periodicidade da secreção de cortisol não afeta o ritmo de liberação de aldosterona.

Em contraste com este último, a produção de andrógenos pelas glândulas suprarrenais é regulada principalmente pelo ACTH, embora outros fatores também possam participar da regulação. Assim, no período pré-puberal, há uma secreção desproporcionalmente alta de andrógenos adrenais (em relação ao cortisol), que é chamada de adrenarca. No entanto, é possível que isso esteja associado não tanto à regulação diferente da produção de glicocorticoides e andrógenos, mas à reestruturação espontânea das vias de biossíntese de esteroides nas glândulas suprarrenais durante esse período. Nas mulheres, o nível de andrógenos no plasma depende da fase do ciclo menstrual e é amplamente determinado pela atividade dos ovários. No entanto, na fase folicular, a participação dos esteroides adrenais na concentração total de andrógenos no plasma é de quase 70% de testosterona, 50% de di-hidrotestosterona, 55% de androstenediona, 80% de DHEA e 96% de DHEA-S. No meio do ciclo, a contribuição adrenal para as concentrações totais de andrógenos cai para 40% para a testosterona e 30% para a androstenediona. Nos homens, as glândulas suprarrenais desempenham um papel muito pequeno na criação das concentrações plasmáticas totais de andrógenos.

A produção adrenal de mineralocorticoides é regulada por outros fatores, sendo o mais importante o sistema renina-angiotensina. A secreção de renina pelos rins é controlada principalmente pela concentração de íons cloreto no fluido que circunda as células justaglomerulares, bem como pela pressão vascular renal e por substâncias beta-adrenérgicas. A renina catalisa a conversão do angiotensinogênio no decapeptídeo angiotensina I, que é clivado para formar o octapeptídeo angiotensina II. Em algumas espécies, este último sofre transformações adicionais para produzir o heptapeptídeo angiotensina III, que também é capaz de estimular a produção de aldosterona e outros mineralocorticoides (DOC, 18-hidroxicorticosterona e 18-oxideoxicorticosterona). No plasma humano, o nível de angiotensina III não ultrapassa 20% do nível de angiotensina II. Ambos estimulam não apenas a conversão do colesterol em pregnenolona, mas também da corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e aldosterona. Acredita-se que os efeitos iniciais da angiotensina se devam principalmente à estimulação do estágio inicial da síntese de aldosterona, enquanto no mecanismo dos efeitos a longo prazo da angiotensina, sua influência nos estágios subsequentes da síntese desse esteroide desempenha um papel importante. Existem receptores de angiotensina na superfície das células da zona glomerular. Curiosamente, na presença de excesso de angiotensina II, o número desses receptores não diminui, mas, ao contrário, aumenta. Os íons de potássio têm um efeito semelhante. Ao contrário do ACTH, a angiotensina II não ativa a adenilato ciclase adrenal. Sua ação depende da concentração de cálcio e é provavelmente mediada pela redistribuição desse íon entre o ambiente extracelular e intracelular. A síntese de prostaglandinas pode desempenhar um papel específico na mediação do efeito da angiotensina nas glândulas suprarrenais. Assim, as prostaglandinas da série E (cujo nível sérico aumenta após a administração de angiotensina II), ao contrário da P1T, são capazes de estimular a secreção de aldosterona, e os inibidores da síntese de prostaglandinas (indometacina) reduzem a secreção de aldosterona e sua resposta à angiotensina II. Esta última também tem um efeito trófico na zona glomerular do córtex adrenal.

Um aumento no potássio plasmático também estimula a produção de aldosterona, e as glândulas suprarrenais são altamente sensíveis ao potássio. Assim, uma mudança em sua concentração de apenas 0,1 mEq/l, mesmo dentro de flutuações fisiológicas, afeta a taxa de secreção de aldosterona. O efeito do potássio não depende do sódio ou da angiotensina II. Na ausência de rins, o potássio provavelmente desempenha um papel importante na regulação da produção de aldosterona. Seus íons não afetam a função da zona fasciculada do córtex adrenal. Atuando diretamente na produção de aldosterona, o potássio, ao mesmo tempo, reduz a produção de renina pelos rins (e, consequentemente, a concentração de angiotensina II). No entanto, o efeito direto de seus íons é geralmente mais forte do que o efeito contrarregulador mediado por uma diminuição na renina. O potássio estimula tanto os estágios iniciais (conversão de colesterol em pregnenolona) quanto os tardios (conversão de corticosterona ou DOC em aldosterona) da biossíntese de mineralocorticoides. Em condições de hipercalemia, a relação da concentração plasmática de 18-hidroxicorticosterona/aldosterona aumenta. Os efeitos do potássio no córtex adrenal, como os da angiotensina II, são altamente dependentes da presença de íons potássio.

A secreção de aldosterona também é controlada pelos níveis séricos de sódio. A sobrecarga de sal reduz a produção desse esteroide. Em grande parte, esse efeito é mediado pelo efeito do cloreto de sódio na liberação de renina. No entanto, um efeito direto dos íons sódio nos processos de síntese de aldosterona também é possível, mas requer mudanças muito bruscas na concentração do cátion e tem menor significado fisiológico.

Nem a hipofisectomia nem a supressão da secreção de ACTH com dexametasona afetam a produção de aldosterona. No entanto, em condições de hipopituitarismo prolongado ou deficiência isolada de ACTH, a resposta da aldosterona à restrição de sódio na dieta pode ser reduzida ou mesmo completamente eliminada. Em humanos, a administração de ACTH aumenta transitoriamente a secreção de aldosterona. Curiosamente, não se observa diminuição de seus níveis em pacientes com deficiência isolada de ACTH sob terapia com glicocorticoides, embora os próprios glicocorticoides possam inibir a esteroidogênese na zona glomerular. A dopamina aparentemente desempenha um certo papel na regulação da produção de aldosterona, uma vez que seus agonistas (bromocriptina) inibem a resposta esteroide à angiotensina II e ao ACTH, e seus antagonistas (metoclopramida) aumentam os níveis plasmáticos de aldosterona.

Assim como a secreção de cortisol, os níveis plasmáticos de aldosterona apresentam oscilações circadianas e episódicas, embora em grau muito menor. As concentrações de aldosterona atingem o pico após a meia-noite – até 8-9h – e o menor entre 16h e 23h. A periodicidade da secreção de cortisol não afeta o ritmo de liberação de aldosterona.

Em contraste com este último, a produção de andrógenos pelas glândulas suprarrenais é regulada principalmente pelo ACTH, embora outros fatores também possam participar da regulação. Assim, no período pré-puberal, há uma secreção desproporcionalmente alta de andrógenos adrenais (em relação ao cortisol), que é chamada de adrenarca. No entanto, é possível que isso esteja associado não tanto à regulação diferente da produção de glicocorticoides e andrógenos, mas à reestruturação espontânea das vias de biossíntese de esteroides nas glândulas suprarrenais durante esse período. Nas mulheres, o nível de andrógenos no plasma depende da fase do ciclo menstrual e é amplamente determinado pela atividade dos ovários. No entanto, na fase folicular, a participação dos esteroides adrenais na concentração total de andrógenos no plasma é de quase 70% de testosterona, 50% de di-hidrotestosterona, 55% de androstenediona, 80% de DHEA e 96% de DHEA-S. No meio do ciclo, a contribuição adrenal para as concentrações totais de andrógenos cai para 40% para a testosterona e 30% para a androstenediona. Nos homens, as glândulas suprarrenais desempenham um papel muito pequeno na criação das concentrações plasmáticas totais de andrógenos.