Transtornos de Ansiedade

Atualmente, a visão amplamente aceita é que os transtornos de ansiedade são um grupo de condições psicopatológicas próximas, mas ao mesmo tempo diferentes. Isso se refletiu em mudanças relativamente pequenas na principal categorização de transtornos de ansiedade que foram introduzidas na quarta revisão do Manual de Diagnóstico e Estatística de Distúrbios Mentais (DSM), em comparação com a terceira revisão do DSM. De acordo com DSM-W, os principais "transtornos de ansiedade" são nove estados: transtorno de pânico com agorafobia e sem agorafobia; agorafobia sem transtorno do pânico; fobias específicas; fobia social; transtorno obsessivo-compulsivo; transtorno de estresse pós-traumático; distúrbio de estresse agudo e transtorno de ansiedade generalizada.

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Causas transtornos de ansiedade

As causas do desenvolvimento de transtornos de ansiedade são completamente desconhecidas, tanto os fatores psíquicos quanto os somáticos são importantes. Muitas pessoas desenvolvem transtornos de ansiedade sem disparadores claros. A ansiedade pode ser uma resposta a estressores externos, como o término de relações importantes ou o risco de vida. Algumas doenças somáticas em si causam ansiedade, por exemplo, hipertireoidismo, feocromocitoma, hiperadrenocorticismo, insuficiência cardíaca, arritmias, asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Outras razões físicas incluem o uso de drogas; Os efeitos de glicocorticóides, cocaína, anfetaminas e até cafeína podem imitar os distúrbios de ansiedade. A abolição do álcool, sedativos e algumas substâncias psicoativas proibidas também podem ser preocupantes.

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Patogênese

Toda pessoa experimenta periodicamente medo e ansiedade. O medo é uma resposta emocional, somática e comportamental a uma ameaça externa diretamente reconhecível (por exemplo, um ataque ou o risco de um acidente de carro). A ansiedade é um estado emocional desagradável de nervosismo e ansiedade; suas causas não são tão óbvias quanto o medo.

A ansiedade é menos relacionada com o tempo com uma ameaça, pode antecipar uma ameaça ou persistir após o perigo desaparecer ou se manifestar na ausência de uma certa ameaça. A ansiedade é muitas vezes acompanhada de mudanças somáticas e comportamentos semelhantes aos do medo.

Um certo grau de ansiedade é adaptativo, permite que você prepare e melhore o nível de funcionamento do corpo, o que permite que uma pessoa seja mais cuidadosa em situações potencialmente perigosas. No entanto, excedendo um certo nível, a ansiedade causa disfunções e distúrbios marcados. Nesta situação, a ansiedade é desadaptativa e é vista como uma desordem.

A ansiedade ocorre com várias doenças mentais e físicas, mas algumas delas são o sintoma dominante. Os transtornos de ansiedade são mais comuns do que outros tipos de patologia mental. No entanto, às vezes eles não são reconhecidos e, como conseqüência, não são tratados. A ansiedade crônica desagradável que não é tratada pode agravar ou dificultar o tratamento de uma série de doenças somáticas.

Na literatura médica, o termo "ansiedade" é entendido como medo ou medo que é excessivo em relação a uma situação de vida específica. Assim, o grau extremo de medo ou medo é definido como uma "ansiedade patológica" se eles são inadequados ao nível do desenvolvimento de uma pessoa - por exemplo, o medo de deixar a casa do aluno do ensino médio ou circunstâncias pessoais da vida - por exemplo, o medo de perder um emprego em uma pessoa que lida com sucesso. Os estudos clínicos dos últimos 30 anos foram acompanhados por uma melhoria constante da noção de estrutura nosológica dos transtornos de ansiedade. No início do século 20, a compreensão dos transtornos de ansiedade era bastante vaga, mas ao longo do tempo, o local dos transtornos de ansiedade entre outros transtornos mentais era mais claramente definido, parcialmente influenciado por estudos farmacológicos.

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Sintomas transtornos de ansiedade

A ansiedade pode ocorrer de repente, como um pânico, ou crescer gradualmente ao longo de minutos, horas e até dias. A ansiedade pode durar de alguns segundos a vários anos, uma duração mais longa é mais típica para transtornos de ansiedade. A ansiedade varia de uma ansiedade sutil ao pânico.

Os distúrbios de ansiedade podem ser acompanhados por depressão e existem simultaneamente, ou a depressão pode desenvolver primeiro e os sintomas do transtorno de ansiedade podem aparecer mais tarde.

A decisão sobre se a ansiedade é tão dominante e pronunciada, o que constitui uma desordem, é determinada por uma série de fatores. O médico avalia o grau em que determinam o diagnóstico. Em primeiro lugar, o médico deve descobrir, com base em anamnese, exame físico e testes laboratoriais adequados, se a ansiedade é o resultado de uma doença física ou o uso de substâncias psicoativas. Também é necessário determinar se a ansiedade é um sintoma de outra doença mental. Se não há outras causas de ansiedade, se a ansiedade causar distúrbios significativos e perturba o funcionamento, não passa por espontaneamente em alguns dias, então é provável que haja um transtorno de ansiedade que exija tratamento.

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Diagnósticos transtornos de ansiedade

O diagnóstico de um transtorno de ansiedade específico é baseado em sintomas e sinais característicos. A presença de história familiar de transtornos de ansiedade (exceto para transtorno de estresse agudo e pós-traumático) ajuda no diagnóstico, já que alguns pacientes têm uma predisposição genética para transtornos de ansiedade a mesma que a da família, bem como a predisposição geral para transtornos de ansiedade. No entanto, em alguns pacientes, os mesmos transtornos podem ocorrer, como em seus parentes, através do mecanismo de adoção de padrões comportamentais.

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Tratamento transtornos de ansiedade

Deve ser especialmente enfatizado a importância do diagnóstico de doenças comórbidas. Por exemplo, pacientes com transtorno de ansiedade geralmente experimentam depressão, somente quando é reconhecido e corrigido, o tratamento será bem sucedido. Além disso, os transtornos de ansiedade são muitas vezes complicados pela formação de dependência de drogas psicotrópicas, o que requer uma abordagem especial ao tratamento. Outro exemplo: com transtorno de ansiedade generalizada sem complicações, o medicamento de escolha pode ser benzodiazepínico, mas eles são ineficazes se o transtorno de ansiedade generalizada for combinado com depressão maior e não for apropriado em pacientes que abusam de substâncias psicotrópicas.

A seleção do tratamento dos transtornos de ansiedade exige também levar em consideração o estado somático do paciente. Todos os pacientes com uma ansiedade recente devem ser submetidos a um exame físico completo para identificar sinais de doenças somáticas ou neurológicas que podem causar sintomas de transtornos de ansiedade. Importante, a escolha da terapia também é uma história cuidadosamente coletada das drogas que o paciente está tomando atualmente e que ele tomou no passado. Se você suspeita de um mau uso de drogas psicotrópicas, você precisa de um teste de laboratório. Geralmente, não há necessidade de consultar um neurologista, mas o exame neurológico requer um exame neurológico completo ao identificar os sintomas.

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina são uma classe única de drogas. Antes da sua criação na década de 1980, a busca de novos medicamentos para o tratamento da ansiedade, como a maioria dos outros distúrbios mentais, foi realizada de forma empírica - com base em observações clínicas aleatórias. Os fármacos psicotrópicos desenvolvidos antes dos SSRIs operavam em muitos sistemas de neurotransmissores. Pelo contrário, os SSRIs foram criados de forma a atuar seletivamente apenas na zona de recaptação pré-sináptica da serotonina nas terminações dos neurônios serotonérgicos. Esta escolha foi predeterminada por observações que mostraram que a propriedade comum de drogas eficazes em ansiedade e depressão é a capacidade de inibir a recaptação da serotonina no cérebro.

A eficácia dos SSRI na terapia de ansiedade e depressão indicou o papel importante da serotonina na patogênese dessas condições. Isso levou à criação de novos modelos de transtornos mentais em animais de laboratório e deu uma nova direção à pesquisa genética em seres humanos. A eficácia dos SSRI em uma ampla gama de transtornos mentais também estimulou a busca de semelhanças e diferenças na base neuroquímica da ansiedade e distúrbios depressivos. Na prática clínica, os SSRI ganharam grande popularidade, pois combinam alta eficiência com uma variedade de transtornos mentais com boa tolerabilidade e segurança.

Atualmente, existem cinco drogas relacionadas aos SSRIs: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram. O sexto medicamento, a zimelidina, foi retirado, já que vários casos de síndrome de Guillain-Barre foram anotados em sua origem. Este capítulo fornece uma descrição geral de todos os cinco medicamentos como um único grupo, as diferenças individuais nos medicamentos só são enfatizadas quando são de importância clínica.

Vários grandes ensaios clínicos controlados randomizados demonstraram a eficácia dos ISRS no tratamento de episódios agudos de vários tipos de transtornos de ansiedade. Se não considerarmos transtorno obsessivo-compulsivo, a maior experiência com o uso de ISRS é acumulada em transtorno de pânico. Nesta condição, observou-se a eficácia da fluvoxamina, paroxetina, sertralina e citalopram. Embora quase não haja dados sobre a eficácia comparativa de vários ISRS, pode-se supor que eles são todos igualmente eficazes no transtorno de pânico. As diferenças entre os preparativos referem-se principalmente à duração do período de semi-eliminação e à capacidade de interagir com outras drogas. A última característica é principalmente dependente de diferenças no efeito sobre enzimas hepáticas que metabolizam drogas.

Existem apenas algumas publicações sobre a eficácia dos SSRI em outros transtornos de ansiedade (além do transtorno de pânico). Dois dos três pequenos estudos demonstraram a eficácia da fluvoxamina e sertralina na fobia social, enquanto a paroxetina produziu resultados menos definitivos. Um estudo mostrou a eficácia da fluoxetina em TEPT, e provou ser efetivo depois de lesões na população civil, mas não em veteranos de guerras. Não há publicações sobre a eficácia dos ISRS no transtorno de ansiedade generalizada isolada. Embora os dados sobre a eficácia da maioria dos SSRI tenham sido acumulados em transtorno de pânico, apenas para paroxetina esta indicação é aprovada pela FDA.

Os ISRS demonstraram-se eficazes no tratamento da depressão maior e distimia, que são muitas vezes combinados com transtorno de pânico. Além disso, ensaios clínicos controlados de ISRS em transtornos de ansiedade nem sempre excluíram pacientes com sintomas afectivos comórbidos. Portanto, ainda não está claro qual dos grupos de ISRS ansiosos são mais eficazes: em pacientes com ou sem depressão comórbida. Sabe-se que os ISRS são capazes de prevenir uma recaída da depressão maior, mas apenas em alguns estudos, esta propriedade foi estudada no apêndice para transtornos de ansiedade. No entanto, os ISRS são prescritos para a prevenção de recidivas de transtornos de ansiedade por meses e anos, quando se revelaram eficazes no tratamento de episódios agudos.

Houve poucos estudos comparativos diretos da eficácia de ISRS e outras drogas efetivas nos transtornos de ansiedade. Os clínicos geralmente preferem SSRIs para antidepressivos tricíclicos, inibidores de MAO e benzodiazepínicos, uma vez que eles têm um perfil mais favorável de efeitos colaterais, eles não causam dependência de drogas e não representam um risco grave de overdose.

Os ISRS inibem a recaptação da serotonina no final pré-sináptico. Numerosos estudos científicos confirmam que este mecanismo está associado ao seu efeito antidepressivo. Em particular, demonstrou-se que os fármacos que inibem a recaptação da serotonina são eficazes em modelos de depressão em animais. Os resultados dos estudos sobre modelos de ansiedade animal foram mais variáveis, mas isso pode ser atribuído à inadequação do próprio modelo. Por exemplo, não está claro se o experimento com a criação da situação de conflito de "abordagem-evasão" pode servir de modelo de transtorno de pânico.

Geralmente, reconhece-se que o bloqueio da recaptação da serotonina é o cerne do efeito terapêutico dos ISRS, mas ainda não está claro como esse mecanismo neuroquímico leva a melhora clínica. Portanto, o efeito terapêutico dos ISRS, tanto em animais experimentais como em seres humanos, aparece somente após muitos dias. Aparentemente, não pode ser explicado diretamente pelo bloqueio da captura reversa, que se desenvolve imediatamente. Supõe-se que, com a administração prolongada do fármaco, o efeito dos neurônios serotonérgicos dos núcleos de sutura no córtex pré-frontal e estruturas limbares é reforçado. Mas, como isso se relaciona com a redução da ansiedade e distúrbios depressivos em humanos, continua desconhecida.

A principal vantagem dos SSRI em relação a outras drogas é um perfil mais favorável de efeitos colaterais. É especialmente importante que os ISRS tenham um efeito mínimo no sistema cardiovascular. Em contraste, os antidepressivos tricíclicos podem causar anormalidades da condução cardíaca e uma queda na pressão arterial. Os efeitos colaterais mais comuns dos ISRS incluem irritabilidade e ansiedade, que podem perturbar o sono (especialmente se o tratamento começa com altas doses), bem como a dor de cabeça. Frequentemente observados e distúrbios gastrointestinais: náuseas, constipação, diarréia, anorexia. Um dos aspectos mais desagradáveis do uso de SSRIs é que muitas vezes causam disfunção sexual em ambos os sexos, em particular - uma diminuição da libido e da anorgasmia. Os efeitos colaterais raros incluem retenção urinária, sudação, deficiência visual, acatisia, tonturas, fadiga e comprometimento motor. Como outros antidepressivos, os SSRIs podem provocar mania. Uma vez que estudos comparativos directos do risco de desenvolver mania com o uso de antidepressivos de vários grupos não foram realizados, não está claro se os ISRS são mais seguros a este respeito ou não.

Não há praticamente nenhuma contra-indicação absoluta ao uso de SSRIs. No entanto, eles devem ser combinados com cautela com outras drogas. Os ISRS inibem a atividade de várias isoenzimas do citocromo P450, uma família de enzimas hepáticas que metabolizam muitas drogas. Como resultado, a concentração no sangue de certos medicamentos, se eles são prescritos em conjunto com SSRI, pode atingir níveis tóxicos. Por exemplo, isso ocorre com uma combinação de antidepressivos tricíclicos com fluoxetina ou sertralina, teofilina ou haloperidol com fluvoxamina, fenitoína com fluoxetina. No entanto, os ISRS podem ser combinados com um antidepressivo tricíclico, mas sujeitos a um monitoramento regular da concentração do medicamento tricíclico no sangue. Ao mesmo tempo, as combinações de ISRS com inibidores da MAO devem ser evitadas devido ao risco de efeitos colaterais graves, como a síndrome da serotonina. Em qualquer caso, antes de nomear SSRIs, deve ser consultado em publicações relevantes sobre a possibilidade de sua interação com outras drogas que o paciente toma.

Os ISRS não causam complicações graves, mesmo que sua dose seja cinco ou dez vezes maior do que a dose terapêutica. Embora, neste caso, os adultos possam estar excitados, vomitados, ocasionalmente - convulsões epilépticas, nenhum resultado letal com uma sobredosagem de um único SSRI não é registrado. Ao mesmo tempo, dois desfechos fatais são descritos, seguindo a administração de altas doses de fluoxetina (não inferior a 1800 mg) em combinação com outros medicamentos.

Azapirones

Azapirony - classe de fármacos com elevada afinidade para a serotonina receptores 5-HT1A localizados no corpo e nas terminações de neurónios serotonérgicos, bem como nas dendrites dos neurónios pós-sinápticos que terminações serotoninérgica contacto. Este grupo inclui três medicamentos: buspirona, gepirona, ipsapirona. Nos modelos de ansiedade laboratorial em animais, as azapironas atuam como benzodiazepinas, embora seu efeito seja menos pronunciado. Aparentemente, esse efeito é devido ao fato de serem agonistas parciais de receptores pré-sinápticos de 5-HT1A. A eficácia do azapiron também é mostrada em modelos de depressão em animais.

Buspirone é registrado como um medicamento para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada. Como no caso dos SSRI, o efeito da buspirona no transtorno de ansiedade generalizada só se manifesta após vários dias de admissão constante. A buspirona não é inferior em eficácia a benzodiazepinas nesta doença, embora não funcione tão rápido quanto eles (Rickels et al., 1988). Um ensaio clínico randomizado demonstrou a eficácia da buspirona mesmo em depressão grave, especialmente se acompanhada de ansiedade severa; No entanto, a validade desses resultados foi questionada devido ao grande número de pacientes que deixaram o estudo. Em um estudo randomizado, também foi demonstrado que a buspirona reduz a ansiedade dos alcoólatras que sofrem de transtorno de ansiedade generalizada comórbida após a desintoxicação.

Ao mesmo tempo, ao contrário dos SSRI, as azapironas, de acordo com vários estudos, se mostraram ineficazes no transtorno do pânico. Embora existam dados sobre a possível eficácia da azapironona na fobia social, não foi possível provar isso em um estudo controlado. Assim, dados existentes indicam a eficácia das azapironas apenas com transtorno de ansiedade generalizada. Neste caso, as azapironas diferem favoravelmente das benzodiazepinas - o principal agente terapêutico nesta doença - a falta de tolerância e o risco de dependência de drogas.

Embora seja conhecido o ponto de aplicação das azapironas, não está claro como esse mecanismo leva a um efeito terapêutico. Azapirony podem actuar como agonistas parciais para os receptores 5-HT1A de serotonina pós-sinápticos e vgippokampe córtex pré-frontal, bem como autoreceptores presinapti-cal sobre corpos neuronais serotoninérgicos. Uma vez que o efeito das azapironas se desenvolve dentro de alguns dias, parece que não está relacionado à sua ação direta sobre os receptores. Estudos em animais sugerem que o efeito ansiolítico desses medicamentos está relacionado ao efeito deles nos receptores pré-sinápticos, e o efeito antidepressivo está associado à ação nos receptores pós-sinápticos.

Azapironas raramente causam efeitos colaterais. Mais importante ainda, eles não resultam em tolerância, toxicodependência, efeitos colaterais psicomotricos e cognitivos, que são característicos dos benzodiazepínicos e com síndrome de abstinência e abstinência. Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos, as azapironas não afetam negativamente o sistema cardiovascular. No entanto, quando são tomadas, transtornos gastrointestinais, dor de cabeça, às vezes ansiedade, irritabilidade e distúrbios do sono são possíveis. Esses efeitos colaterais raramente são tão pronunciados que exigem que o medicamento seja interrompido. Existem vários relatos sobre o desenvolvimento de distúrbios extrapiramidais com a administração de azapironas, mas são de natureza casuística.

As azapironas devem ser combinadas com precaução com os inibidores da MAO devido ao risco de aumentar a pressão arterial.

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Antidepressivos tricíclicos

Tal como acontece com a maioria das outras drogas utilizadas há muito tempo, o efeito terapêutico dos antidepressivos tricíclicos na depressão e distúrbios de ansiedade foi descoberto por acaso. A capacidade desses medicamentos para reduzir a depressão foi observada durante os ensaios clínicos em psicoses, e seu efeito benéfico nos transtornos de ansiedade foi resultado da enumeração empírica de vários medicamentos na tentativa de ajudar esses pacientes (Carlsson, 1987).

O termo "antidepressivos tricíclicos" indica a estrutura química geral das drogas. Todos eles consistem em dois anéis de benzeno, conectados por um anel se-mute. Dependendo da estrutura química, os antidepressivos tricíclicos são divididos em vários grupos. Assim, um dos grupos inclui aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, clomipramina e doxepina), a outra é aminas secundárias (desipramina, nortriptilina, protriptilina e amoxapina). Duas aminas secundárias (desipramina e nortriptilina) são derivados desmetilados de aminas terciárias (respectivamente imipramina e amitriptilina). Uma vez que as aminas terciárias são parcialmente metabolizadas pela desmetilação, em pacientes que tomam amitriptilina e imipramina, as aminas terciárias e secundárias circulam no sangue. Os antidepressivos tricíclicos no passado foram considerados fármaco de escolha para uma variedade de transtornos de ansiedade, mas atualmente eles são usados com menos frequência. O declínio na sua popularidade não é devido ao fato de que eles são menos eficazes que os novos medicamentos, mas sim porque os superam em segurança. Os antidepressivos tricíclicos ainda são considerados um tratamento altamente eficaz para vários distúrbios de ansiedade.

No transtorno de pânico, os antidepressivos tricíclicos são usados com especial frequência. A história de sua aplicação começou com observação clínica - em pacientes que tomaram compostos tricíclicos, observou-se regressão de ataques de pânico. Posteriormente, vários pesquisadores observaram a eficácia dessas drogas em transtorno de pânico com e sem agorafobia. Inicialmente, a imipramina foi utilizada principalmente para o tratamento de ataques de pânico, mas estudos controlados subsequentes também demonstraram a eficácia da clomipramina, nortriptilina e outras drogas neste grupo. O estudo da eficácia dos inibidores da recaptação de serotonina sugere que o efeito terapêutico depende do efeito no sistema serotonérgico, que - a partir de antidepressivos tricíclicos - é especialmente pronunciado na clomipramina. No entanto, esta é provavelmente uma suposição simplificada. Os SSRIs podem afetar indiretamente o sistema noradrenérgico. De fato, o fato de que a desipramina, que afeta principalmente a transmissão noradrenérgica, é eficaz no transtorno de pânico, confirma que o efeito terapêutico nesta condição pode ser obtido afetando o sistema serotonérgico e o sistema noradrenérgico.

Em estudos iniciais Klein salientou diferenças farmacológicas entre transtorno do pânico responsivo aos antidepressivos tricíclicos, mas não em benzodiazepinas, e desordem de ansiedade generalizada, em que uma benzodiazepina eficaz, mas não anti-depressivos tricíclicos. No entanto, recentemente, a validade desta conclusão foi posta em causa, uma vez que em um ensaio controlado, a eficácia dos antidepressivos tricíclicos também foi demonstrada no transtorno de ansiedade generalizada. Assim, os antidepressivos tricíclicos podem ser utilizados no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, especialmente se houver preocupações quanto à possibilidade de desenvolver dependência de drogas em benzodiazepinas.

Embora tenham sido realizados relativamente poucos estudos controlados sobre a eficácia do fármaco no TEPT, pelo menos quatro estudos avaliaram a eficácia dos antidepressivos tricíclicos no PTSD, mas os resultados são variáveis. Em um estudo, observou-se alguma eficácia da amitriptilina, em outra imipramina foi ineficaz, na terceira, descobriu-se que a imipramina é inferior em eficácia à fenelzina. Devido à falta de estudos clínicos convincentes, agora é impossível determinar o papel dos antidepressivos tricíclicos no tratamento do TEPT. Como os SSRIs são mais seguros e melhor tolerados e, além disso, existem alguns dados sobre sua eficácia no PTSD, os antidepressivos tricíclicos recomendam que esta categoria de pacientes seja nomeada apenas se os SSRIs forem ineficazes. Além disso, os antidepressivos tricíclicos não são considerados fármacos de escolha na terapia da fobia social, específica ou generalizada, uma vez que há evidências convincentes da eficácia dos inibidores de MAO e ISRS nesta doença.

O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos não é claro até o fim. A maioria dos medicamentos tem um efeito direto em vários sistemas de neurotransmissores, incluindo catecolaminérgicos, indolaminérgicos e colinérgicos. Em estudos pré-clínicos, seu efeito sobre a recaptação de serotonina e norepinefrina no cérebro foi estabelecido. As preparações deste grupo para um grau diferente bloqueiam os portadores, realizando uma captura reversa de diferentes neurotransmissores. Por exemplo, a desipramina tem um efeito relativamente seletivo sobre a recaptação da norepinefrina e a clomipramina na recaptação da serotonina; Os outros representantes têm um impacto maior ou menor em ambos os tipos de vetores. Como no caso dos SSRI, a ação direta dos antidepressivos tricíclicos na recaptura do neurotransmissor não pode explicar completamente o efeito terapêutico de drogas que se desenvolvem ao longo de vários dias ou semanas. A natureza retardada do efeito terapêutico sugere que está associada a processos lentos no cérebro. Pode-se supor que o efeito positivo dos antidepressivos tricíclicos na ansiedade se deve a mudanças graduais na transmissão serotonérgica e catecolaminérgica, mudanças no sistema do segundo mediador e mudanças na atividade do aparelho genético.

O uso de antidepressivos tricíclicos limita seus efeitos colaterais. O mais significativo deles está relacionado à influência na condutividade intracardíaca, que é dependente da dose e leva a mudanças no ECG. Ao usar esses medicamentos, taquicardia, aumento do intervalo QT, bloqueio do pacote do feixe, mudanças no intervalo ST e na onda T podem ser possíveis. De acordo com alguns dados, essas alterações são mais comuns em crianças do que em adultos. Portanto, ao nomear antidepressivos tricíclicos, as crianças precisam de cuidados especiais. Os antidepressivos tricíclicos também podem causar hipotensão ortostática ao bloquear os receptores pós-sinápticos alpha 1-adrenérgicos. Esses efeitos secundários complicam o uso de antidepressivos tricíclicos e os tornam muito mais perigosos em caso de sobredosagem do que SSRIs.

Outros efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos não são tão perigosos, mas pode ser o motivo da recusa do paciente em tomar o medicamento. Estes incluem efeitos holinoliticheskie: sonolência, retenção urinária, boca seca, constipação e outros distúrbios gastrointestinais, uma violação da acomodação; especialmente quando ocorrem com o uso de aminas terciárias. Além disso, pode haver uma violação das funções cognitivas associadas ao bloqueio de receptores de histamina, distúrbios da função sexual (anorgasmia, ejaculação retardada, diminuição da libido). Como os SSRI, os antidepressivos tricíclicos podem provocar episódios maníacos - permanece desconhecido se todos os medicamentos têm essa propriedade na mesma medida. No entanto, há evidências de que a capacidade de provocar episódios maníacos é comum a todas as drogas desta classe.

As contra-indicações mais importantes para a determinação de antidepressivos tricíclicos são doenças cardíacas ou um risco grave de sobredosagem. O glaucoma de ângulo fechado é menos frequente, mas não uma contra-indicação menos grave. A ação holinolítica leva à midríase, o que aumenta a pressão intraocular nesses pacientes. Embora os antidepressivos tricíclicos possam ser usados com glaucoma de ângulo aberto, é aconselhável consultar um paciente com um oftalmologista. Com especial cuidado, os antidepressivos tricíclicos devem ser administrados a pessoas mais velhas, mesmo que não tenham doenças concomitantes - eles apresentam alto risco de quedas causadas por hipotensão ortostática. Com cautela, indique essas drogas e crianças, dado o possível efeito cardiotóxico, bem como os adolescentes devido ao risco relativamente alto de sobredosagem nesta faixa etária.

Ao usar antidepressivos tricíclicos, a possibilidade de interação de drogas deve ser considerada. Quando combinados com fármacos que inibem a atividade do citocromo P450 (por exemplo, SSRIs), a concentração de antidepressivos tricíclicos pode atingir níveis tóxicos mesmo quando são prescritas doses baixas. Combinação com outras drogas com ação holinolítica pode causar delírio e retenção urinária. Quando combinada com fármacos sedativos e efeitos hipnóticos (por exemplo, benzodiazepinas ou anti-histamínicos), possivelmente, a inibição das funções do sistema nervoso central e em combinação com neurolépticos ou beta-bloqueadores - efeito cardiotico (mesmo quando se utilizam doses baixas).

Com intoxicação com antidepressivos tricíclicos, o maior perigo está associado à distúrbios da condução cardíaca e ao desenvolvimento de arritmias com risco de vida. A diferença entre doses terapêuticas e tóxicas é bastante pequena (uma janela terapêutica estreita), e com o uso de 1 g, é possível um resultado letal. Esta dose é inferior à quantidade de medicamento que o paciente geralmente leva em uma semana. Com intoxicação, hipotensão ortostática, manifestações de ação colinolítica e anti-histamínica também podem ocorrer. O risco de efeito tóxico aumenta com uma combinação de antidepressivos tricíclicos com drogas que reduzem a pressão arterial, bloqueando a transmissão colinérgica e causando sedação.

Inibidores da monoaminoamidase

O efeito terapêutico dos inibidores da monoamina oxidase (MAOI) foi descoberto acidentalmente em 1950 em um fármaco anti-tuberculose Iproniazida. Desde então, o MAOI tem sido usado com sucesso no tratamento de transtornos de depressão e ansiedade. Devido à alta eficiência, mesmo em pacientes resistentes à ação de outros grupos de drogas, eles estão firmemente no arsenal de fundos para o tratamento de transtornos de ansiedade. No entanto, seu uso é limitado, embora relativamente raro, mas efeitos colaterais potencialmente fatais.

A monoaminoamida é uma das principais enzimas envolvidas na degradação metabólica de catecolaminas e indolaminas. Uma das isoformas, MAO-A, contida no trato gastrointestinal, cérebro e fígado, metaboliza predominantemente a norepinefrina e a serotonina. Outra isoforma - MAO-B, contida no cérebro, fígado e plaquetas (mas não no trato gastrointestinal) - metaboliza predominantemente dopamina, fenil-istilamina e benzilamina. A fenselzina e a tranilcipromina são classificadas como inibidores de MAO não seletivos, que inibem a atividade de MAO-A e MAO-B. Acredita-se que a inibição da MAO-A é importante na terapia de ansiedade e distúrbios depressivos, enquanto a frenagem de MAO-B é utilizada no tratamento da doença de Parkinson. A selegilina em pequenas doses inibe seletivamente a atividade de MAO-B, em grandes doses, inibe ambas as formas da enzima. Portanto, geralmente é usado para tratar a doença de Parkinson, em vez de ansiedade ou depressão. Uma vez que estas drogas se ligam irreversivelmente à MAO, a restauração da atividade enzimática após a descontinuação do tratamento é possível apenas pela síntese de suas novas moléculas - isso geralmente leva 1-2 meses. A nova droga moclobemida é um inibidor de MAO-A seletivo reversível. Uma vez que após o cancelamento do medicamento não há necessidade de esperar até que novas moléculas de enzimas sejam sintetizadas, este medicamento proporciona um maior grau de liberdade ao escolher o tratamento em casos resistentes. Embora a maioria dos estudos tenha sido avaliada quanto à eficácia em ansiedade e distúrbios depressivos de MAOIs não-seletivos "antigos", o trabalho posterior está focado no estudo das possibilidades clínicas de MAOIs novos e reversíveis.

O IMAO é eficaz no tratamento do transtorno de pânico, fobia social, TEPT. Em alguns casos, as IMAOs são particularmente efetivas, por exemplo, em certos tipos de depressão complicados por ataques de pânico, incluindo depressão atípica. Além disso, o MAOI é eficaz na fobia social. Pelo menos quatro grandes estudos mostraram que eles são particularmente úteis na forma generalizada deste transtorno.

Uma vez que a MAO no cérebro realiza catabolismo de aminas biogênicas, os inibidores de MAO inibem o metabolismo de neurotransmissores - monoaminas, aumentando a biodisponibilidade e prolongando sua ação. A relação entre o efeito imediato e o efeito terapêutico nos transtornos de ansiedade ainda não é clara. Como no caso de ISRS ou antidepressivos tricíclicos, o efeito clínico do MAOI se manifesta em alguns dias ou semanas, enquanto a enzima já está bloqueada pela primeira dose do medicamento. Existem várias teorias que explicam o efeito terapêutico do MAOI. Sua principal essência resume-se ao fato de que mudanças imediatas na disponibilidade de um neurotransmissor levam a mudanças adaptativas na expressão de genes. Por sua vez, isso causa uma mudança no número ou sensibilidade dos receptores, o estado dos sistemas de sinalização pós-controle.

O efeito colateral mais grave ao usar MAOI é a hipertensão arterial resultante do consumo de alimentos ou bebidas contendo tiramina (reação "queijo"). Normalmente, a MAO no trato gastrointestinal realiza degradação metabólica da tiramina, o que pode provocar um aumento da pressão arterial, promovendo a liberação de catecolaminas endógenas. Tyramine está presente em muitos alimentos e bebidas, incluindo carne, queijo e vinho. A admissão de tiramina no contexto do bloqueio da MAO provoca uma grave crise hipertensiva com sinais de hiperatividade simpática: febre, tremor, transpiração profusa e uma possível ameaça para a vida. Durante uma crise, pode ocorrer um distúrbio potencialmente fatal do ritmo cardíaco. Os pacientes que tomam IMAO, quando aparecem sintomas de crise hipertensiva, devem ser imediatamente hospitalizados na unidade de terapia intensiva.

Além desse efeito colateral raro mas perigoso, as IMAO podem causar outras complicações que limitam seu uso, incluindo hipotensão ortoestática, agitação, sonolência, aumento de peso, supressão de funções sexuais. Como outros antidepressivos, as MAOIs podem provocar um episódio maníaco em um paciente com uma predisposição correspondente.

O IMAO deve ser prescrito apenas aos pacientes que seguem rigorosamente as recomendações do médico para restrições dietéticas, que é a chave para o tratamento seguro. Por exemplo, esses medicamentos geralmente não são recomendados para serem prescritos para pacientes com defeito cognitivo pronunciado e mal controlados pelo comportamento deles. Provocar crise hipertensiva em pacientes que tomam IMAO, não apenas produtos contendo tiramin, mas também qualquer droga com atividade simpaticomimética. Consequências perigosas podem surgir como resultado da interação de drogas de IMAO com analgésicos narcóticos, agentes hipoglicêmicos orais, levodopa. Como os antidepressivos tricíclicos, o MAOI deve ser administrado com precaução aos pacientes idosos devido ao risco de hipotensão ortostática.

Os MAOIs são extremamente tóxicos na sobredosagem, e os sintomas de intoxicação não aparecem necessariamente imediatamente. Estes incluem convulsões epilépticas, distúrbios do ritmo cardíaco, rabdomiólise e coagulopatia.

Benzodiazepínicos

O aparecimento de benzodiazepínicos na década de 1960 revolucionou a psicofarmacologia. Por seu nome, esta classe de drogas é devido a uma estrutura química comum a todos, incluindo um anel de benzeno, unido por um anel de diazepina semimérico. As propriedades farmacológicas individuais dos benzodiazepínicos dependem das substituições nos anéis. Antes do advento dos benzodiazepínicos, os barbitúricos eram mais utilizados como sedativos e hipnóticos. Mas os benzodiazepínicos rapidamente substituíram os barbitúricos, uma vez que este pode causar depressão respiratória grave e, após o uso prolongado, uma síndrome de abstinência perigosa. Uma vez que os benzodiazepínicos são mais seguros, atualmente os barbitúricos raramente estão envolvidos na prática diária de tratamento de ansiedade e insônia.

Os médicos geralmente prescrevem benzodiazepinas para obter um efeito ansiolítico, que é detectado em doses relativamente baixas e também como hipnótico. Devido à força do efeito ansiolítico, os benzodiazepínicos são freqüentemente divididos em potencial elevado (clonazepam e alprazolam) e baixo potencial (clordiazepóxido, diazepam e a maioria dos outros medicamentos para administração oral). Os indicadores de força do efeito ansiolítico não devem ser confundidos com os parâmetros de distribuição de drogas ou o período de semi-elimínio. A força do fármaco é determinada pela dose necessária para obter um certo efeito; o período de semi-eliminação caracteriza o tempo necessário para o metabolismo e a eliminação da droga. O período de meia distribuição é determinado pelo tempo necessário para a distribuição em tecidos ricos em lipídios, como o cérebro, eo período de meio eliminação é o tempo necessário para o metabolismo. Deve notar-se que muitas benzodiazepinas formam metabolitos clinicamente ativos. Tipicamente, os benzodiazepínicos de alto potencial são caracterizados por um período de semi-distribuição e semi-eliminação relativamente curto, embora essa característica também seja característica de alguns benzodiazepínicos de baixo potencial. A força das drogas é de grande importância clínica. Por exemplo, no tratamento do transtorno de pânico, os benzodiazepínicos de alto potencial são mais frequentemente utilizados. A partir do período de semi-eliminação, a probabilidade de desenvolver tolerância, dependência e síndrome de abstinência depende: quando se toma medicamentos com uma distribuição e eliminação mais rápidas, a dependência de drogas é mais provável.

Uma série de ensaios clínicos controlados randomizados mostraram a eficácia de benzodiazepínicos de baixo potencial em distúrbios de ansiedade generalizados. No entanto, muitas dessas publicações são difíceis de interpretar, uma vez que foram feitas antes da introdução do DSM-IV. Uma vez que a definição de transtorno de ansiedade generalizada sofreu mudanças importantes, não está claro até que ponto os resultados de estudos clínicos anteriores são aplicáveis a esse estado cujos limites são delineados por critérios modernos. No entanto, os benzodiazepínicos são considerados efetivos no transtorno de ansiedade generalizada, independentemente dos critérios em que é diagnosticado. Quanto ao tratamento do transtorno de pânico, os dados mais completos estão disponíveis sobre o uso de dois benzodiazepínicos de alto potencial de alprazolam e clonazepam. Três ensaios clínicos controlados de benzodiazepínicos de alto potencial em fobia social foram realizados. Em um deles, o clonazepam tinha uma vantagem em relação ao placebo, em outros não era possível provar eficácia, inclusive devido a falhas metodológicas que impediam uma conclusão definitiva. Em um ensaio controlado de alprazolam com PTSD, a eficácia do fármaco não foi comprovada.

O ácido gamma-aminobutírico (GABA) é o mediador inibitório mais importante no cérebro. Existem pelo menos duas classes de receptores: GABA e GABQB. Os benzodiazepínicos atuam apenas nos receptores GABA. O receptor GABA é um complexo macromolecular que inclui um local de ligação para benzodiazepínicos (um receptor de benzodiazepina) e um canal de cloro dependente do ligando. A combinação de GABA com o receptor leva à abertura do canal, e os íons de cloro correm para a célula, o que leva à sua hiperpolarização e ao aumento do limiar de excitação celular. Muitas substâncias, incluindo barbitúricos, álcool, benzodiazepinas, são ativas através da ativação de receptores GABA. Os benzodiazepínicos e outras drogas atuam em diferentes locais do complexo GABA. Portanto, com a ingestão simultânea, por exemplo, de álcool e benzodiazepinas, seu efeito é resumido, o que pode levar à morte. Ao contrário dos antidepressivos tetricíclicos e dos ISRS, o efeito terapêutico dos benzodiazepínicos aparece após a primeira dose. Conseqüentemente, é a interação de benzodiazepínicos com receptores GABA que determina o efeito clínico. Uma vez que os receptores de benzodiazepina estão localizados em todo o cérebro, não foram detectados sistemas neuronais especiais que proporcionem um efeito ansiolítico. Estudos recentes mostram que o desenvolvimento do medo do reflexo condicionado é provido por estruturas límbicas, incluindo o complexo septo-hipocalílico e a amígdala.

Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos e dos inibidores de MAO, os benzodiazepínicos não têm nenhum efeito sério no sistema cardiovascular, o que os torna indispensáveis para uma ampla gama de doenças somáticas acompanhadas de ansiedade. Embora os benzodiazepínicos em doses moderadas possam causar depressão respiratória, esse efeito é menos dramático do que outros sedativos e hipnóticos. Os efeitos colaterais mais comuns dos benzodiazepínicos estão associados a um efeito depressivo no sistema nervoso central. Estes incluem fadiga rápida, sonolência, comprometimento da concentração, especialmente quando se tomam doses elevadas. Os benzodiazepinos também pioram as funções cognitivas (incluindo memória, capacidade de aprendizagem) e podem causar ataxia. Embora os benzodiazepínicos possam aumentar a depressão, os membros de alto potencial deste grupo são capazes de reduzir a gravidade dos sintomas depressivos. Em crianças e pacientes com lesões cerebrais orgânicas, os benzodiazepínicos podem causar desinibição, caracterizados por explosões de raiva, excitação, impulsividade. Mas o principal fator limitante no uso de benzodiazepínicos parece ser o risco de dependência física e síndrome de abstinência. Como outras drogas que comprimem o sistema nervoso central, os benzodiazepínicos podem causar dependência.

Deve evitar a nomeação de benzodiazepínicos para pacientes com história de toxicodependência ou dependência de drogas. Se a necessidade deles surgir, então, nesta categoria de pacientes, eles devem ser usados com extrema cautela. O dano cerebral orgânico com comprometimento cognitivo também é uma contra-indicação relativa à nomeação de benzodiazepínicos, pois podem causar comportamentos desinibidos e agravar o defeito cognitivo. Uma vez que os pacientes com insuficiência hepática, os metabolitos ativos de benzodiazepínicos podem se acumular, esses medicamentos devem ser usados com precaução nos idosos, mesmo que não tenham comprometimento cognitivo. Precauções semelhantes também devem ser observadas para pessoas que sofrem de doenças pulmonares - levar em consideração a capacidade dos benzodiazepínicos para deprimir a respiração. É perigoso combinar benzodiazepínicos com outras drogas que deprimem o sistema nervoso central, como álcool ou barbitúricos, o que pode levar a depressão respiratória grave com um desfecho fatal, mesmo que cada uma dessas drogas seja administrada em uma pequena dose.

Em comparação com os antidepressivos tricíclicos e os inibidores da MAO, os benzodiazepínicos são relativamente seguros em overdose (se tomados sem outros medicamentos), mas quando combinados com outros depressores do SNC, podem ocorrer riscos com risco de vida.

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Outras drogas

As drogas descritas acima são o principal meio de tratamento para transtornos de ansiedade, mas outros meios às vezes são usados nessas condições.

Beta-bloqueadores

Embora os beta-adrenoblockers sejam usados para vários transtornos mentais, sua eficácia em tais condições não é comprovada. Os preparativos deste grupo são ineficazes tanto no pânico como nos transtornos de ansiedade generalizada. De particular interesse são os dados sobre o uso de beta-bloqueadores em TEPT, mas neste caso, não há evidências convincentes para confirmar sua eficácia. Talvez a única indicação estabelecida para beta-bloqueadores seja a ansiedade de desempenho, que ocorre, por exemplo, durante um exame ou aparência pública e é uma forma específica de fobia social. A principal vantagem dessas drogas sobre os benzodiazepínicos é o efeito mínimo nas funções cognitivas. Quando os beta-bloqueadores de "desempenho de ansiedade" são atribuídos uma vez, mas, se necessário, é possível uma recepção repetida. O propranolol mais utilizado em uma dose de 10 a 40 mg - deve ser tomado uma hora antes do discurso. Deve-se notar que essas drogas são ineficazes na forma generalizada de fobia social.

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Agonistas de receptores alfa-altrenergicos

De acordo com uma teoria, a hiperatividade dos neurônios da mancha azul desempenha um papel importante na patogênese do transtorno de pânico e condições de ansiedade relacionadas. Uma vez que o agonista alfa 2 adrenorreceptor clonidina reduz a excitabilidade dos neurônios da mancha azul, pode ser eficaz nestes distúrbios. Esta suposição foi confirmada no estudo de sintomas de abstinência em adictos, que é acompanhada por ansiedade e aumento da atividade de neurônios da mancha azul. Descobriu-se que a clonidina neste estado tem um efeito positivo e pode ser usada como auxiliar. Ensaios clínicos controlados sugerem que a clonidina pode ter um efeito moderado no transtorno de pânico, mas os efeitos colaterais limitam seu uso.

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Anticonvulsivantes

Existe um crescente interesse no uso de anticonvulsivantes em várias doenças mentais. O efeito da carbamazepina e do ácido valproico sobre o transtorno bipolar foi melhor estudado. O uso de anticonvulsivantes em pacientes com transtorno bipolar foi motivado por dados experimentais. O estudo do modelo laboratorial de epilepsia em animais revelou fenômenos neurobiológicos característicos do transtorno bipolar. Os dados preliminares indicam que o ácido valproico pode ser eficaz no transtorno de pânico, mas este resultado deve ser confirmado em ensaios clínicos randomizados. Existem também dados sobre o uso bem sucedido de ácido valproico em PTSD. Atualmente, o ácido valproico é considerado um medicamento de terceira linha no tratamento de distúrbios de ansiedade. É indicado em caso de ineficácia de outros agentes na presença de possíveis sinais de transtorno bipolar.

Outros antidepressivos que afetam a transmissão da norepinefrina serotoninérgica. Trazodona é um antidepressivo que ativa o sistema serotonérgico, possivelmente através do seu metabolito de meta-clorofenilpiperazina. Embora a trazodona não seja uma droga de primeira linha na maioria dos transtornos de ansiedade, um ensaio clínico randomizado mostra sua efetividade no transtorno de ansiedade generalizada. Trazodona não tem efeito significativo na condução cardíaca, mas pode causar hipotensão ortostática. O primapismo é um efeito colateral raro mas significativo da droga.

No presente, surgiram várias novas drogas que possuem algumas propriedades de medicamentos tradicionais utilizados na terapia de distúrbios de ansiedade. Estes incluem a venlafaxina, que bloqueia a reabsorção de serotonina e norepinefrina. Pode ser eficaz no transtorno de pânico, mas a experiência de seu uso é pequena. A nefazodona, estruturalmente próxima à trazodona e, assim, metabolizada com a formação de clorofenilpiperazina, também pode ter um efeito positivo em alguns distúrbios de ansiedade. Os dados preliminares mostram que a ritanserina, um antagonista do receptor 5-HT 2, não é eficaz em transtornos de ansiedade. Dos outros medicamentos serotonérgicos que podem ter um efeito positivo nos transtornos de ansiedade, o Odansetron, um antagonista dos receptores 5-HT3, deve ser mencionado. De acordo com dados preliminares, é efetivo no transtorno de ansiedade generalizada.

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Métodos experimentais de tratamento

Estudos fundamentais de transtorno de pânico nos permitem procurar novas formas de tratar esta condição e outros transtornos de ansiedade. Com base na hipótese sobre o possível papel dos mecanismos dependentes de cálcio no sistema do segundo mediador em transtornos mentais, os pesquisadores examinaram a eficácia do inositol no transtorno de pânico, transtorno obsessivo-compulsivo e depressão maior. Embora um dos pequenos ensaios clínicos controlados tenha resultado positivo no tratamento do transtorno de pânico, esta terapia ainda é considerada experimental. Com base em dados sobre a relação entre hiperventilação e fluxo sanguíneo cerebral em transtorno de pânico, foi realizado um estudo de antagonistas de cálcio, que apresentou efeito positivo. Dado que a infusão de colecistoquinina é capaz de provocar ataques de pânico em pessoas com uma predisposição para eles, os antagonistas dos receptores de colecistoquinina estão sendo desenvolvidos atualmente como potenciais agentes antipanos e ansiolíticos.

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