Síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (pele hiperelástica): causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos (síndrome de pele hiperelástica) é um grupo heterogêneo de doenças do tecido conjuntivo hereditário caracterizadas por uma série de sinais clínicos comuns e mudanças morfológicas semelhantes. As principais manifestações clínicas são a excessiva plasticidade da pele, aumento da mobilidade articular, subluxações freqüentes, aumento da vulnerabilidade da pele, fragilidade dos vasos sanguíneos com desenvolvimento de hemorragias, hematomas com menor trauma.

Esta síndrome inclui 10 tipos de doença, que diferem em herança, defeito genético e quadro clínico: I - clássico pesado; II - macio; III - hipermóvel benigno; IV - zikhimotic (locus do gene 2q31); V-X ligado recessivo; VI ocular (locus do gene 1p36.3-p36.2); VII - artrochalase múltipla congênita - locus do gene 7q22.10; VIII - com periodontite; IX - é excluído da classificação da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos, é designado como uma variante X-spangled de pele flácida; X - disfibronectinêmico; XI - instabilidade familiar das articulações. Em algumas formas da doença, um defeito bioquímico primário é assumido ou revelado: o tipo I diminui a atividade dos fibroblastos, aumenta a síntese de proteoglicanos por eles, possivelmente a ausência de enzimas que controlam a síntese normal de colágeno; no tipo IV - insuficiência de produção III tipo de colágeno; no tipo VI - insuficiência de lisil hidroxilase; em tipo VII - uma mudança patológica na conversão de procollagen de tipo I em colágeno; no tipo IX - insuficiência de lisiloxilase devido ao metabolismo prejudicado do cobre; no tipo X - função patológica da fibronectina plasmática. É possível uma violação do índice de ácido hialurônico / proteoglicano com um aumento significativo no teor de ácido hialurônico. O aumento do sangramento é devido a alterações no colágeno do sistema vascular e uma violação do estado funcional dos trombócitos.

Patomorfologia. O quadro histológico de todos os tipos de síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos é semelhante. O principal sinal histológico é o desbaste da derme. Nesse caso, as fibras de colágeno parecem normais, não perdem suas propriedades tinctoriais. O número de fibras elásticas é relativamente aumentado. O número de vasos às vezes é aumentado e seus lúmens são ampliados, em torno deles são acumulações de fibroblastos e histiocitos.

Eu tipo de síndrome - clássico pesado - ocorre com maior freqüência, é responsável por até 43% de todos os casos. Todos os sinais acima da doença são bem pronunciados, mas especialmente a hiperelasticidade da pele. O alongamento da pele é aumentado em 100-150% em relação à norma. A herança é autossômica dominante, embora os casos descritos e modo recessivo de herança .. Mobilidade articular Aumento é generalizada, muitas vezes desenvolvem tensão músculo-esquelética, caracterizada por cicatrizes no local da lesão, especialmente visível na testa, cotovelos, joelhos e tornozelos. Existe uma forte vulnerabilidade da pele com tendência ao sangramento, pouca cicatrização de feridas. Existem elementos subcutâneos semelhantes a tumores, principalmente na região das canelas, pseudotumores moluscentes e varizes. As mulheres grávidas com esta doença geralmente têm nascimentos prematuros como resultado da ruptura das membranas.

Patomorfologia. O desbaste da derme é expresso aproximadamente (aproximadamente metade). As dimensões dos feixes de fibras de colágeno não são as mesmas, sua orientação é perturbada devido à frouxidão da disposição de fibras nos feixes, a sua refração na luz transmitida é reduzida. A microscopia eletrônica de varredura revelou uma violação de sua orientação, entrelaçamento sob a forma de feltro, perda de compacidade da estrutura, espessamento. A microscopia de transmissão revelou um aumento no diâmetro médio das fibras de colágeno, irregularidade no tamanho e forma das fibrilas nas seções transversais, presença de fibrilas gigantes individuais, às vezes divididas em microfibrilas individuais. As fibras geralmente são torcidas ao longo do eixo, no entanto, a periodicidade normal é preservada. Existem alterações distróficas nos fibroblastos na forma de uma diminuição do tamanho, do número de crescimento citoplasmático, do desenvolvimento fraco do retículo endoplasmático e da vacuolização do citoplasma. Mudanças semelhantes nas fibras de colágeno causam a estiramento excessivo da pele. Acredita-se que a degradação da estrutura das fibrilas ocorre no estágio de agregação e na formação de ligações cruzadas, o que pode ser devido a uma violação da regulação enzimática da síntese de fibrina e mudanças na composição dos componentes da substância dermis básica que modulam a síntese.

O tipo de síndrome de II - o chamado tipo leve, caracteriza-se pelos mesmos sinais que pesados, mas muito menos pronunciados. O alongamento da pele é aumentado apenas em 30% em relação à norma. A mobilidade aumentada pode ser notada apenas nas articulações das mãos e dos pés, a formação de cicatrizes e a tendência de sangrar são mal expressas.

Patomorfologia. A espessura da derme é próxima ao normal. A microscopia eletrônica de varredura revelou uma diminuição na espessura das fibras de colágeno e na microscopia eletrônica de transmissão, uma quantidade significativa de fibras de colágeno com extremidades quebradas, embora sua estrutura pareça normal, são encontradas fibrilas únicas de grande diâmetro.

O tipo de síndrome III - hipermercado benigno, também é hereditário autossômico dominante. A principal característica clínica é o aumento da mobilidade das articulações, que é de natureza generalizada ("homem de cobra"), e é por isso que complicações ortopédicas e deformações do esqueleto são freqüentes. A hiperelasticidade da pele é mal expressa, a formação de cicatrizes, bem como o aumento da fragilidade dos vasos, são expressamente minimizados.

Patomorfologia. A imagem histológica da pele é próxima ao normal, com microscopia eletrônica, são encontradas alterações similares às dos tipos I e II da síndrome, mas menos pronunciadas - não existem fibras de colágeno gigantes e raramente encontram mudanças nas fibrilas.

Os dados apresentados testemunham a proximidade dos parâmetros clínicos e morfológicos dos três primeiros tipos da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlo, que permite unir a opinião de sua natureza comum.

IV tipo de síndrome é um ecchymótico, o mais raro e grave. Está estabelecido que esse tipo é geneticamente heterogêneo, descrito variantes dominantes e recessivamente herdadas. As manifestações cutâneas são semelhantes em todas as variantes. A hiperelasticidade da pele pode ser mínima. Aparência característica do paciente: características finas, olhos grandes, nariz fino, formação precoce de rugas na face e extremidades (acroeria). Pele fino e pálido com vasos subcutâneos translúcidos, ao toque macio e aveludado, escova visivelmente atrófico. Na área das projeções ósseas, cicatrizes finas e pigmentadas são visíveis, distinguindo esse tipo de síndrome dos demais. A mobilidade excessiva das articulações é limitada aos dedos. O principal sinal clínico deste tipo é a tendência ao sangramento. Os pacientes desenvolvem facilmente equimoses, muitas vezes extensas com trauma menor e hematomas formados espontaneamente, especialmente nos membros e órgãos internos. Em alguns casos, existem rupturas de grandes vasos, incluindo a aorta. Às vezes, os pacientes apresentam hérnia do trato digestivo, prolapso do reto, rupturas espontâneas dos órgãos vazios.

O curso complicado é mais característico da variante recessiva da síndrome, a dominante continua menos severamente. Em conexão com a possibilidade de complicações, como rupturas da aorta e do órgão oco, que geralmente ocorrem na terceira década da vida e levam à morte, é necessário aconselhamento genético oportuno e diagnóstico pré-natal desta doença.

Patomorfologia. A espessura da pele com o tipo IV desta síndrome é reduzida em 2/3. Com o exame microscópico eletrônico, verificou-se que os feixes de fibras de colágeno são menores do que o normal, fragmentados. A espessura das fibrilas de colágeno é desigual, mais frequentemente do que o normal, observa-se um grande número de fibrilas com um diâmetro de 60 nm. Na substância principal da derme, existem acumulações de substâncias finas granulares e fibrosas, proteoglicanos. A rede de fibroblastos endoplasmáticos amplamente expandida contém substâncias granulares finas. Em estudos que utilizam análise eletroforética e peptídica utilizando a divisão de colágeno de bromesio, verificou-se que na pele de pacientes, o tipo III de colágeno está contido em quantidades significativamente menores que na norma. A derrota da pele e das articulações deve-se principalmente a uma diminuição do conteúdo de colágeno de tipo I, que normalmente prevalece neles. A peculiaridade do tipo IV da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos está associada a um defeito de colágeno tipo III, cujo conteúdo relativo ao colágeno tipo I nos vasos e órgãos do trato digestivo é muito maior do que na pele.

Tipo de síndrome de V - recesiva ligada ao X, caracterizada por uma hiperelasticidade mais pronunciada da pele em comparação com outros tipos, enquanto a hipermobilidade das articulações é pequena. A tendência para a formação de ecquimoses e a fragilidade da pele são expressas de forma moderada.

Patomorfologia. O exame microscópico eletrônico da pele revelou uma semelhança de alterações com as da síndrome do tipo I. Bioquimicamente, em um caso, foi detectado um defeito da lisinoxidase, uma enzima envolvida na agregação de microfibrilas de colágeno e a formação de ligações cruzadas que ligam microfibrils e fibrilas de colágeno fora da célula. Em outros casos, este defeito não foi detectado.

VI tipo de síndrome - ocular, é herdado por tipo autossômico recessivo. Com este tipo de hiperelasticidade da pele, tendência ao sangramento, mobilidade das articulações, há um baixo crescimento de pacientes. Geralmente, existem deformações do esqueleto na forma de pé do pé, cinéfilosscoliose grave, fraqueza muscular. Um defeito na estrutura do tecido conjuntivo dos olhos leva a miopia, queratocônio, microcorrágia, glaucoma, descolamento da retina, fragilidade da esclerótica e córnea com a possibilidade de sua ruptura. Foi encontrada uma produção inadequada de hidroxilizina, e um defeito ou mutação da lisina hidroxilase, é assumida uma enzima que realiza a hidroxilação da lisina na fase intracelular da biossíntese de colágeno, durante a formação de uma hélice tripla a partir das cadeias pró-a do polipéptido. É descrita uma diminuição simultânea da proporção de tipos de colágeno III e I, o que sugere heterogeneidade da síndrome do tipo VI.

VII tipo de síndrome - artrochalase múltipla congênita, hereditária por tipo autossômico recessivo e autossômico dominante. A principal manifestação clínica é a hiperplasticidade das articulações com dislocações habituais freqüentes, o que a aproxima da síndrome do tipo III. Na derme, a acumulação de procolágeno é expressa. Defagina procollagen peptidase - uma enzima que cliva péptidos finais de protofibrils secretados por fibroblastos durante a formação de microfibrilas.

O tipo VIII de síndrome - com periodontite severa, é hereditário autossômico dominante, embora exista uma indicação de um tipo de herança autossômica recessiva. A pele é frágil, hipermobilidade moderada das articulações, hiperextensão leve e aumento do sangramento da pele, alterações na pele como necrobiose lipoidea, periodontite severa com perda precoce de dentes.

O tipo X de síndrome é herdado de maneira autossômica recessiva. Clinicamente, há hiperelasticidade moderada e aumento da mobilidade das articulações, atrofia da pele (estrias esticadas). Uma violação da agregação plaquetária foi associada a um defeito quantitativo ou qualitativo na fibronectina, possivelmente seus a-grânulos contidos nas plaquetas.

O tipo XI da síndrome é hereditário autossômico dominante, caracteriza-se clinicamente por deslocações recorrentes das articulações, principalmente articulações do úmero, luxações frequentes da patela, raramente a luxação congênita do quadril. Os sintomas da pele são mal expressos. Um defeito bioquímico é uma violação da função da fibronectina do plasma sanguíneo.

Histogênese. No cerne das manifestações clínicas da síndrome de Chernogubov-Ehlers-Danlos encontra-se a violação da estrutura das fibrilas de colágeno. A capacidade das fibras de esticar é associada à formação de ligações cruzadas covalentes entre microfibrilas e também depende do tamanho e integridade dos feixes de fibras. Os distúrbios morfológicos são manifestados pela clivagem de fibrilas individuais, desigualdade de seu diâmetro e alterações na densidade de fibrilas nas fibras. O defeito da formação de ligações transversais é, aparentemente, para todos os tipos de síndrome. Sua formação é o estágio final da biossíntese de colágeno, e o defeito de qualquer ligação biossintética pode levar à formação de fibras defeituosas. Até à data, alguns defeitos já são conhecidos - deficiência de lisinoxidase no tipo V, lisina hidroxilase - com VI, procollagenpeptidase - com VII. Os distúrbios metabólicos nem sempre estão associados a defeitos nas enzimas de biossíntese de colágeno, podendo ser causados por fatores de microambutância, com uma certa composição que fornece biossíntese normal.

As manifestações da síndrome são muito diversas e nem sempre é clinicamente possível determinar o tipo de síndrome. A variabilidade clínica parece estar relacionada à heterogeneidade do colágeno. Assim, no tipo IV da síndrome, foi detectada uma produção insuficiente de colágeno tipo III, com alterações morfológicas do tipo IV de colágeno de tipo I. A determinação bioquímica e morfológica de outros tipos de colágeno (atualmente isolados de 7 tipos diferentes) na síndrome de Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos não foi realizada.