Criptococose: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Criptococose- uma doença causada por um representante dos fungos leveduriformes do gênero Cryptoccocus, relacionada a infecções oportunistas. Em indivíduos imunocompetentes, o patógeno localiza-se nos pulmões; em estados de imunodeficiência, o processo se generaliza com o envolvimento das meninges, rins, pele e sistema ósseo. A criptococose está relacionada a doenças marcadoras da AIDS.

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Epidemiologia da criptococose

Fungos do gênero Cryptoccocus são onipresentes e constantemente encontrados no meio ambiente. A variante neoformans é encontrada principalmente na América do Norte, Europa e Japão. A variante gatti é comum na Austrália, Vietnã, Tailândia, Camboja, Nepal e América Central. Fungos foram isolados de leite, manteiga, vários vegetais e frutas, e do ar interno. Acredita-se que a principal fonte de infecção humana sejam fezes de pombos e solo fortemente contaminado com suas fezes. A infecção ocorre pelo ar pela inalação de pequenas células de levedura com partículas de poeira, mas sob certas condições a infecção também é possível através da pele danificada, membranas mucosas e pela via alimentar. A transmissão intrauterina, bem como a transmissão de humano para humano, não foram descritas. Dada a ampla distribuição do Cryptococcus, é geralmente aceito que quase todas as pessoas são suscetíveis à infecção, mas o risco de desenvolver formas clínicas manifestas é muito pequeno. Os grupos de risco para o desenvolvimento de formas clinicamente expressas da doença incluem indivíduos com vários estados de imunodeficiência.

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O que causa a criptococose?

A criptococose é causada por fungos leveduriformes do gênero Cryptoccocus, que inclui um grande número de espécies, das quais apenas C. neoformans é considerada patogênica para humanos. Cresce bem na maioria dos meios nutritivos, em uma ampla faixa de temperatura de -20 °C a +37 °C. O patógeno possui resistência significativa a fatores ambientais e persiste no solo por um longo período.

Existem duas variedades de C. neoformans. Na Europa e na América do Norte, C. neoformans var. neoformans é comum, enquanto em zonas tropicais e subtropicais, C. neoformans var. gatti é comum. Ambas as variedades são patogênicas para humanos. Em pacientes com AIDS, C. neoformans var. neoformans predomina (mesmo em regiões tropicais, onde anteriormente apenas C. neoformans var. gatti era comum, agora C. neoformans var. neoformans é predominantemente encontrado em pacientes infectados pelo HIV). A fase leveduriforme de C. neoformans é esférica, redonda ou oval, com um tamanho médio de célula de 8 µm a 40 µm, e variedades pequenas e grandes podem ser isoladas do mesmo paciente. O patógeno se reproduz por brotamento. A parede espessa do fungo é cercada por uma cápsula de mucopolissacarídeo refratária à luz, cujo tamanho varia de praticamente indetectável a uma espessura igual a dois diâmetros da própria célula fúngica. Descreve-se o fenômeno da filamentação de C. neoformans em secções de tecido cerebral e pulmonar. Micélio e pseudomicélio podem formar-se em cultura. As formas perfeitas apresentam hifas nas quais se forma um grande número de basídios laterais e terminais, a partir dos quais se formam basidiósporos haploides.

A forma mais comum nos tecidos são células redondas e encapsuladas. Embora o agente causador da criptococose tenha a capacidade de afetar todos os tecidos do corpo, a reprodução ocorre principalmente no sistema nervoso central. Existem várias hipóteses que explicam o neurotropismo desse parasita. Acredita-se que o soro sanguíneo humano contenha um fator anticriptocócico (segundo outras fontes, um fator mais universal - fungistático), ausente no líquido cefalorraquidiano. O crescimento do patógeno também é facilitado pela presença de uma alta concentração de tiamina, ácido glutâmico e carboidratos, presentes em excesso no líquido cefalorraquidiano. O sistema nervoso central não possui fatores de imunidade celular que desempenhem um papel importante na limitação do crescimento da flora fúngica. No entanto, o principal fator de patogenicidade do criptococo é a cápsula polissacarídica, que promove sua introdução, reprodução e generalização no organismo infectado. Além dos antígenos capsulares, o patógeno possui antígenos somáticos que possuem as propriedades de endotoxina de bactérias gram-negativas. Deve-se notar que todos os antígenos criptocócicos, apesar de seu efeito patogênico pronunciado, têm baixa imunogenicidade.

Patogênese da criptococose

O ponto de entrada para a infecção é o trato respiratório. O aerossol contendo o patógeno (poeira, secreções da membrana mucosa do paciente ou portador), ao entrar no trato respiratório, leva à formação de uma lesão primária nos pulmões, que em indivíduos imunossuprimidos pode ser uma fonte de disseminação hematogênica adicional para órgãos e tecidos. Acredita-se que as células infectantes sejam pequenas células não capsulares, semelhantes a leveduras, com um diâmetro inferior a 2 μm, capazes de atingir os alvéolos com o fluxo de ar. Supõe-se que os basidiósporos, devido ao seu pequeno tamanho, também podem ser considerados patogênicos. Os criptococos também podem entrar no corpo humano através da pele danificada, membranas mucosas e trato gastrointestinal. Em indivíduos imunocompetentes, a doença é latente, local e termina espontaneamente com a higienização do corpo. Um fator que contribui para o desenvolvimento da infecção criptocócica é a imunodeficiência congênita ou adquirida, principalmente de sua ligação celular. Em pessoas com estado imunológico preservado, o patógeno criptococo, tendo entrado nos pulmões, persiste ali por meses ou anos e somente sob condições alteradas (imunossupressão) começa a se multiplicar e disseminar pelo corpo, afetando diversos tecidos e órgãos. Uma evidência indireta dessa posição é a alta incidência de criptococose em pacientes com AIDS.

Sintomas da criptococose

Os sintomas da criptococose são determinados pelo estado do sistema imunológico da pessoa infectada. Entre as formas manifestas, distinguem-se um curso crônico da infecção em indivíduos praticamente saudáveis (meningoencefalite crônica recorrente) e um curso agudo, frequentemente fulminante, em indivíduos com vários defeitos do sistema imunológico.

O curso da infecção em indivíduos imunocompetentes é geralmente latente, os sintomas da criptococose são inespecíficos: dores de cabeça, inicialmente periódicas e depois constantes, tonturas, náuseas, vômitos, irritabilidade, fadiga, perda de memória e distúrbios mentais. Como resultado do aumento da pressão intracraniana, podem surgir congestão do disco óptico e sintomas de meningismo. Devido a danos nos nervos cranianos, a acuidade visual pode diminuir, podendo surgir diplopia, neurorretinite, nistagmo, anisocaríase, ptose palpebral, atrofia do nervo óptico e paralisia do nervo facial. A temperatura pode estar ligeiramente elevada, mas às vezes observa-se um estado subfebril persistente; há suores noturnos e dor no peito. Em indivíduos saudáveis, às vezes são possíveis manifestações do trato respiratório: tosse leve, ocasionalmente com expectoração. Em muitos casos, a doença é autodeterminada, sendo detectada principalmente durante exames radiográficos preventivos como efeitos residuais nos pulmões. Em pessoas sem imunodeficiência, podem ocorrer lesões cutâneas se forem danificadas. Em geral, a infecção criptocócica em pessoas com estado imunológico normal é benigna, termina em recuperação e deixa alterações residuais, especialmente após meningoencefalite.

O curso da criptococose em indivíduos imunossuprimidos é agudo. Na maioria das vezes, a criptococose começa com meningoencefalite aguda com febre e sinais de disfunção cerebral que aumentam rapidamente: apatia, ataxia, comprometimento da consciência, sonolência e coma. O processo rapidamente se generaliza. O paciente desenvolve rapidamente hipotensão e acidose, com um desequilíbrio rapidamente crescente dos parâmetros de perfusão-ventilação, associado ao envolvimento secundário do interstício pulmonar no processo. Às vezes, a lesão primária está localizada nos pulmões, e nesse caso o processo começa com o aparecimento de dor torácica incômoda e incômoda, tosse com expectoração e estrias de sangue. Dado que o processo envolve o interstício do tecido pulmonar, a insuficiência respiratória de rápido aumento (taquipneia, sufocação e acrocianose de rápido aumento) vem à tona. Radiografias de criptococose pulmonar revelam infiltrados parenquimatosos isolados. O aparecimento de infiltrados isolados em forma de "moedas" bem delimitadas nos lobos médio ou inferior do pulmão (2 a 7 cm de diâmetro) é muito característico. Infiltrados grandes e pouco claros também podem ser encontrados, frequentemente assemelhando-se a uma lesão maligna dos pulmões. Cavidades caseosas são extremamente raras e atípicas, mas, por vezes, pequenas lesões pulmonares focais disseminadas, semelhantes à tuberculose miliar, são encontradas. Ao mesmo tempo, a calcificação não é característica da criptococose e a fibrose está ausente. Em pacientes com a forma generalizada, a pele da face, pescoço, tronco e membros pode ser afetada na forma de pequenas pápulas, pústulas, focos ulcerativo-vegetativos ou defeitos ulcerativos semelhantes a basaliomas cutâneos. Os linfonodos não estão aumentados. Com lesões disseminadas, os criptococos podem ser introduzidos nos ossos do crânio, costelas e grandes ossos tubulares. Inchaço e dor são detectados no local da lesão, podendo surgir os chamados abscessos frios, como na tuberculose óssea. O exame radiográfico, via de regra, visualiza alterações focais destrutivas. Na criptococose disseminada, podem ocorrer danos às glândulas suprarrenais, miocárdio, fígado, rins e próstata.

O curso da infecção em pacientes com HIV é único. A criptococose do SNC é responsável por 60 a 90% de todos os casos de criptococose no HIV. Danos ao SNC se desenvolvem em pacientes com HIV no estágio da AIDS no contexto de uma forma generalizada de criptococose. A reação de temperatura raramente excede 39 °C, o sintoma principal é uma dor de cabeça severa e debilitante. Os sintomas da criptococose se juntam rapidamente: náuseas, vômitos, convulsões, hiperestesia (leve, auditiva, tátil). Sinais de meningite podem ou não ser detectados. O quadro clínico da meningite é semelhante ao quadro clínico da meningite bacteriana. Na criptococose do SNC, o processo cobre a membrana meníngea, o espaço subaracnóideo e as áreas perivasculares, o que é típico da meningoencefalite. Uma característica distintiva da meningoencefalite criptocócica é o quadro característico do líquido cefalorraquidiano: é ligeiramente turvo ou de cor creme e não é purulento por natureza; Se houver um grande número de criptococos, pode adquirir um aspecto gelatinoso. Como resultado de todas essas alterações no líquido cefalorraquidiano, o fluxo de líquido cefalorraquidiano dos ventrículos para o espaço subaracnóideo é interrompido, com o desenvolvimento de hidrocefalia oclusiva e ependimatite. Danos localizados no SNC podem apresentar a aparência de um granuloma bem definido, semelhante a uma goma.

A criptococose pulmonar em pacientes com HIV cursa com perda de peso, febre, tosse, às vezes com secreção escassa de escarro, dispneia e dor torácica causada pelo envolvimento da pleura. Radiologicamente, são detectados infiltrados intersticiais únicos e difusos com lesão das raízes pulmonares e, às vezes, a presença de derrame pleural. Na criptococose pulmonar disseminada, desenvolve-se pneumonia intersticial aguda com acúmulo de criptococos no interstício alveolar.

Lesões cutâneas causadas por criptococos em pacientes com HIV são representadas por pápulas pigmentadas, pústulas e focos ulcerativo-necróticos. As lesões cutâneas são tanto locais quanto difusas.

Pacientes com HIV frequentemente apresentam danos renais, e o processo é assintomático, mas pode evoluir para pielonefrite com necrose medular dos rins. Além disso, após o tratamento primário, a próstata pode se tornar fonte de infecção persistente.

Diagnóstico de criptococose

Os sintomas da criptococose são tão polimórficos que o diagnóstico diferencial deve ser feito dependendo da localização da lesão, e é necessário lembrar que esta doença pode simplesmente refletir um estado imunossupressor causado pela doença subjacente ou fatores desfavoráveis que levam à imunossupressão, ou pode atuar como um marcador para infecção pelo HIV. A meningite criptocócica é diferenciada da meningite tuberculosa, meningoencefalite viral, processo metastático, meningite de várias origens micóticas, meningite bacteriana. Lesões pulmonares nos forçam a excluir tumor pulmonar, metástases de neoplasias malignas, tuberculose, sarcoma. Lesões cutâneas na criptococose, devido à sua natureza não patognomônica, requerem exclusão de sífilis, tuberculose da pele, câncer de pele de células basais. Lesões ósseas devem ser distinguidas da osteomielite, periostite de origem bacteriana ou tuberculosa.

O diagnóstico da criptococose baseia-se em um conjunto de dados clínicos e laboratoriais. Em pacientes com infecção pelo HIV, se ocorrer meningoencefalite e meningite, o exame para criptococose é sempre indicado, visto que esse patógeno é uma das principais causas de danos ao SNC nesses pacientes. Os métodos de diagnóstico laboratorial incluem o exame microscópico de preparações de líquido cefalorraquidiano, escarro, pus, outras secreções biológicas e tecidos corporais manchados com tinta. É possível detectar o antígeno de C. neoformans utilizando a reação de aglutinação em látex no mesmo meio biológico.

O diagnóstico é feito pela descoberta de células de levedura em brotamento, circundadas por uma cápsula transparente, quando coradas com tinta nanquim. O diagnóstico pode ser confirmado pela obtenção de uma cultura pura e pela identificação do patógeno, visto que C. neoformans é facilmente isolado do sangue de pacientes com AIDS.

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Tratamento da criptococose

No desenvolvimento de meningite criptocócica em indivíduos sem infecção pelo HIV, recomenda-se anfotericina B intravenosa 0,7-1,0 mg/kg uma vez ao dia em combinação com flucitosina intravenosa 25 mg/kg 4 vezes ao dia por 2 semanas, depois fluconazol oral 0,4 g uma vez ao dia por 10 semanas, depois terapia de manutenção é prescrita com fluconazol oral por 6 a 12 meses a 0,2-0,4 g uma vez ao dia ou intraconazol oral 0,2 g 2 vezes ao dia ou anfotericina B intravenosa 1 mg/kg 1-3 vezes por semana. No contexto da infecção pelo HIV, prescrever: anfotericina B intravenosa 0,7-1,0 mg/kg uma vez ao dia em combinação com flucitosina intravenosa 25 mg/kg quatro vezes ao dia por 3 semanas, em seguida, fluconazol oral 0,4 g uma vez ao dia por 10 semanas, em seguida, o tratamento de manutenção da criptococose é usado com fluconazol oral 0,2 g uma vez ao dia por toda a vida. A criptococose pulmonar sem infecção pelo HIV é tratada com fluconazol oral 0,2-0,4 g uma vez ao dia por 3-6 meses. Em caso de criptococose pulmonar no contexto da infecção pelo HIV, fluconazol oral 0,2-0,4 g uma vez ao dia ou itraconazol oral 0,2 g duas vezes ao dia por toda a vida é indicado.