Síndrome de Klinefelter

A síndrome de Klinefelter, 47,XXY é um exemplo clínico de um distúrbio dos cromossomos sexuais.

A doença de Klinefelter é caracterizada pela presença de pelo menos um cromossomo X extra em meninos, o que leva ao comprometimento da puberdade. Foi descrita clinicamente pela primeira vez por Klinefelter em 1942. A frequência populacional é de 1:1.000 homens. A síndrome de Klinefelter ocorre em aproximadamente 1/800 meninos nascidos vivos. A criança recebe o cromossomo X extra da mãe em 60% dos casos.

[ 1 ]

O que causa a doença de Klinefelter?

Na maioria dos casos, a divergência anormal dos cromossomos sexuais ocorre nos gametas dos pais. Variantes em mosaico também ocorrem, por exemplo, 47, XXY/46, XY.

A síndrome de Klinefelter é causada por uma anormalidade cromossômica, mais tipicamente representada como 47XXY. Formas em mosaico, 46XY/47XXY, são muito menos comuns. As seguintes formas são descritas como variantes cariotípicas casuísticas: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Há também a observação de um paciente com o cariótipo 47XXYY46XX/45XO. A causa dessas anormalidades cromossômicas, um cromossomo X adicional no cariótipo masculino, pode ser a não disjunção do cromossomo X durante a primeira ou segunda divisão meiótica ou divergência mitótica prejudicada dos cromossomos durante o desenvolvimento do zigoto (variantes em mosaico). A análise de DNA revelou que 53% dos pacientes com síndrome de Klinefelter tinham um cromossomo adicional de origem paterna, o que era consequência da não disjunção durante a primeira divisão meiótica. 43% dos pacientes apresentaram um cromossomo X adicional de origem materna como resultado de patologia da primeira e segunda divisões meióticas. Aparentemente, não há diferenças no fenótipo em pacientes com um cromossomo X materno ou paterno adicional. A frequência de nascimentos de meninos com síndrome de Klinefelter aumenta com o aumento da idade materna. Não foi encontrada tal dependência da idade paterna. A presença de um cromossomo X adicional no cariótipo masculino não afeta a diferenciação dos testículos e a formação da genitália masculina. No entanto, a atividade vital das células germinativas é prejudicada e a espermatogênese está ausente. A razão para isso é a atividade do cromossomo X adicional em células germinativas que normalmente possuem um conjunto haploide de cromossomos. Foi demonstrado que, nas células germinativas do ovário do feto em meninas, a reativação do segundo cromossomo X ocorre antes de entrar na meiose (normalmente, apenas um é ativado). Em meninos com cariótipo XXY, o processo pré-meiótico de reativação do segundo cromossomo X também é preservado, mas o processo de divergência é interrompido, e a célula germinativa pode conter dois cromossomos X ativos, o que leva à sua morte já nos primeiros dias após a reativação do cromossomo X. Em homens adultos com síndrome de Klinefelter, ao analisar os espermatozoides, as células germinativas preservadas apresentaram apenas um conjunto normal de cromossomos haploides.

Patogênese da síndrome de Klinefelter

A presença de um cromossomo X extra leva à aplasia do epitélio testicular, que posteriormente se torna hialinizado. Isso leva à azoospermia e infertilidade em pacientes adultos.

[ 2 ]

Sintomas da síndrome de Klinefelter

Ao nascimento, a síndrome de Klinefelter não se manifesta clinicamente. Existem muitas variantes clínicas descritas, tanto relacionadas a anomalias do estado sexual quanto a distúrbios somáticos na síndrome de Klinefelter. Nenhum padrão geral de influência do cariótipo no fenótipo foi identificado, mas pacientes com cariótipo em mosaico com um clone masculino normal 47XXY/46XY apresentam distúrbios menos graves.

Os primeiros sinais fenotípicos distintos da doença aparecem nos períodos pré e puberal da ontogênese. Antes da puberdade, os meninos podem apresentar criptorquidia (geralmente bilateral) e pênis pequeno. 50% dos meninos apresentam retardo mental moderado, acompanhado de distúrbios comportamentais e dificuldades de contato com os pares. Os meninos geralmente apresentam comprimento corporal acima da média para a idade. Membros relativamente longos e deposição excessiva de gordura, típica das mulheres (corpo eunucoide), são características.

As características sexuais secundárias aparecem tardiamente. O sintoma mais característico da síndrome de Klinefelter é a hipoplasia dos testículos e do pênis (hipogonadismo e hipogenitalismo). A ginecomastia é detectada em 50% dos pacientes durante a puberdade. Há uma ligeira diminuição da inteligência, o que afeta o desempenho escolar. Pacientes adultos são propensos ao alcoolismo, dependência de drogas, homossexualidade e comportamento antissocial, especialmente sob estresse.

A puberdade geralmente começa em uma idade normal, mas a barba costuma ser escassa. Essas crianças são predispostas a dificuldades de aprendizagem e muitas apresentam inteligência verbal reduzida, percepção auditiva e processamento de informações prejudicados, além de dificuldades na leitura. A variabilidade clínica é considerável, com muitos meninos e homens com o cariótipo 47,XXY apresentando aparência e inteligência normais.

Na puberdade, o crescimento secundário de pelos aparece no período habitual, e também se observa um aumento do pênis. No entanto, o volume dos testículos aumenta apenas ligeiramente, geralmente não excedendo 8 ml; os testículos têm uma consistência densa. A ginecomastia puberal, frequentemente bastante precoce, é detectada em 40-50% dos meninos. Esses pacientes subsequentemente apresentam um risco aumentado de desenvolver carcinoma de mama. A maturação óssea geralmente corresponde à idade no momento do início da puberdade, mas a diferenciação posterior dos ossos esqueléticos é retardada devido à secreção insuficiente de testosterona. O crescimento linear dos membros continua até os 18-20 anos, o que leva à formação de proporções corporais eunucoides; a altura final dos pacientes geralmente é maior do que a altura de seus pais. A involução pós-puberal dos testículos leva ao hipogonadismo e à perda de fertilidade. O exame histológico revela hialinose dos túbulos seminíferos e ausência de espermatogênese. O número de células de Leydig pode ser normal, mas elas sofrem atrofia com a idade.

Além dos sintomas de distúrbios do desenvolvimento sexual, pacientes com síndrome de Klinefelter podem apresentar uma série de anomalias congênitas do tecido ósseo: clinodactilia, deformidade do esterno, cúbito valgo, coxa valga, hipertelorismo, micrognatia, palato "gótico", etc. A doença é frequentemente acompanhada por defeitos cardiovasculares congênitos. Neoplasias malignas são frequentemente detectadas em pacientes, em particular, há informações sobre a alta frequência de tumores de células germinativas.

Mosaicismo ocorre em 15% dos casos. Esses homens podem ter filhos. Alguns homens podem ter 3, 4 ou até 5 cromossomos X, além de um cromossomo Y. À medida que o número de cromossomos X aumenta, a gravidade do retardo mental e dos defeitos de desenvolvimento aumenta.

[ 3 ], [ 4 ]

Classificação da síndrome de Klinefelter

O diagnóstico indica uma variante citogenética da síndrome.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnóstico da síndrome de Klinefelter

A síndrome de Klinefelter é frequentemente descoberta durante uma avaliação de infertilidade (provavelmente todos os homens 47,XXY são estéreis). O desenvolvimento testicular varia de estruturas tubulares hialinizadas e não funcionais a alguma produção de espermatozoides; o aumento da excreção urinária do hormônio folículo-estimulante é frequentemente observado.

Se houver sinais fenotípicos da síndrome de Klinefelter, a cromatina sexual é determinada. Se o teste for positivo, a cariotipagem é indicada. Na maioria dos casos, o cariótipo 47, XXY ou sua variante em mosaico é detectado. No entanto, outras variantes citogenéticas da síndrome também são encontradas, por exemplo, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Características das funções gonadotrópicas e gonadais

Na idade pré-puberal, os níveis de LH, FSH e testosterona em meninos com síndrome de Klinefelter costumam ser normais. No início da puberdade, os níveis de FSH aumentam e, aos 14-15 anos, já excedem significativamente o normal. Os níveis de testosterona na puberdade costumam aumentar, mas sua concentração não atinge o normal. Os níveis de LH durante a puberdade são normais, mas posteriormente, à medida que os níveis de testosterona diminuem, a concentração de LH aumenta. A reação de LH e FSH à introdução de GnRH costuma ser de natureza hiperérgica já nos estágios iniciais da puberdade.

O processo de formação da deficiência androgênica, que é secundária ao dano primário ao epitélio germinativo dos testículos, não é totalmente compreendido atualmente. A morte precoce do epitélio espermatogênico leva à deficiência das células de Sertoli, que secretam inibina, um regulador natural da secreção de FSH em homens. Como resultado, o nível de FSH em pacientes é elevado desde o início da puberdade. No entanto, a produção de testosterona e a secreção de LH não são prejudicadas nos primeiros anos da puberdade e pós-puberdade; somente posteriormente ocorre uma diminuição na secreção de testosterona e um aumento na secreção de LH - o desenvolvimento do hipogonadismo hipergonadotrófico. Obviamente, o epitélio germinativo e as células de Sertoli têm um certo efeito trófico sobre as células de Leydig intersticiais, e a ausência de seu efeito trófico torna a secreção normal de testosterona impossível.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnóstico diferencial da síndrome de Klinefelter

Nos casos em que há sinais de síndrome de Klinefelter com cariótipo normal (46, XY), outras formas de hipogonadismo devem ser excluídas.

[ 23 ], [ 24 ]

Como a doença de Klinefelter é tratada?

Durante a puberdade, são administrados tratamentos com andrógenos, que promovem a formação de características sexuais secundárias, mas a infertilidade não é curada.

Em adolescentes com síndrome de Klinefelter, apesar da deficiência parcial de androgênio, a terapia com ésteres de testosterona, de acordo com o esquema padrão, deve ser prescrita a partir dos 13-14 anos de idade. As preparações androgênicas melhoram significativamente a adaptação e a inteligência do adolescente, prevenindo o desenvolvimento de eunucoidismo. A observação de longo prazo de adolescentes com síndrome de Klinefelter mostrou que a terapia precoce com preparações de testosterona aumenta significativamente a inteligência, a capacidade de trabalho e a adaptação social de pacientes adultos.

[ 25 ]

Avaliação da eficácia do tratamento

O critério para eficácia do tratamento é o desenvolvimento de características sexuais secundárias.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Complicações e efeitos colaterais do tratamento

A introdução de ésteres de testosterona pode causar retenção de líquidos e agitação nos primeiros dias após a injeção.

O acompanhamento ambulatorial é realizado por um endocrinologista.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Qual é o prognóstico da síndrome de Klinefelter?

A síndrome de Klinefelter tem um prognóstico diferente e depende da forma da doença, incluindo distúrbios hormonais e somáticos combinados. A terapia de reposição hormonal é vitalícia.