Neurofibromatose: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A neurofibromatose (doença de Recklinghausen) é uma doença hereditária caracterizada por uma malformação de estruturas ecto e mesodérmicas, principalmente sistemas de pele, nervosismo e osso, com risco aumentado de desenvolver tumores malignos.

A neurofibromatose é relativamente freqüente, altamente retentiva, hereditária autossómica dominante com expressividade variável, uma doença que pertence ao grupo de fatoscópios. Uma alta freqüência (quase metade dos casos) de novas mutações é comprovada. De acordo com a classificação de VM Riccardi (1982), distinguem-se sete tipos de doença. O mais comum (85% de todos os casos) é o tipo I (sin: neurofibromatose clássica, neurofibromatose periférica, doença de Recklinghausen), o locus do gene é 17q 11.2. A independência genética do tipo II (neurofibromatose central, neurinoma bilateral dos nervos auditivos) e o locus do gene - 22qll-13.1, é comprovada.

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Causas e patogênese da neurofibromatose

A doença de Recklinghausen é uma doença autossômica dominante, o locus do gene é 17q 11.2. A doença é causada por mutação espontânea do gene. A ausência de neurofibromatose como resultado da mutação genética pode contribuir para o início do processo tumoral. A maioria dos casos são o resultado de novas mutações que são principalmente de origem paterna.

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Patomorfologia da neurofibromatose

Neurofibromas estão localizados na derme e na parte superior do tecido subcutâneo, não possuem cápsula, consistem em células em forma de fuso e arredondadas. A maioria dos tumores tem muitos basófilos de tecido. O estroma forma uma parte significativa do tumor. É representada por fibras de colágeno suavemente dispostas, cujos fardos estão entrelaçados, vão em diferentes direções, são pálidos com eosina e também com vasos de paredes finas. Basófilos de tecido e macrófagos localizados perascularmente. Estudos imunomorfológicos demonstraram que o estroma é dominado por colágenos tipos I e III. A presença de uma grande quantidade de colágeno tipo III atesta a imaturidade do tumor. Uma reação positiva à proteína S-100, um marcador de células neurogênicas, indica a origem neurogênica do tumor. Às vezes, a distrofia mucótica do estroma é notada em algumas áreas ou em todo o tumor, revelada na forma de metachromasia quando corada com azul de toluidina. As variantes histológicas do neurofibroma são descritas: o mixóide. Contendo muita mucina no estroma; plexiforme, constituído por inúmeros feixes neurais de configuração irregular. Encerrado numa matriz contendo várias quantidades de células em forma de fuso, fibras onduladas onduladas, mucinas e basófilos de tecido; uma estrutura que se assemelha a corpos táteis; pigmentado (ou melanocítico); lembrando dermatofibrosarcoma abaulamento.

Com o exame microscópico eletrônico, verificou-se que as células arredondadas são semelhantes em estrutura aos neurolematócitos, a estrutura fina das células em forma de fuso corresponde à dos fibroblastos perineurais. No citoplasma dos neurolemócitos, os axônios estão presentes, uma membrana basal contínua de 50-70 nm de largura envolve as células. Os fibroblastos perineurais têm forma alongada, processos bipolares finos, no decurso da membrana celular há vesículas pinocitóticas cercadas por uma membrana basal descontínua, às vezes multicamada. A membrana basal que envolve as células contém tipos de colágeno IV e V e laminina. Ambos os tipos de células que compõem o tumor são capazes de sintetizar procollagen. Alguns autores observam em neurofibromas a predominância de certos elementos celulares. São descritos tumores que consistem exclusivamente em neurolematócitos ou apenas a partir de células do tipo fibroblasto perineural.

Quando o exame histológico da pele da área do ponto da cor "café com leite" nos epiteliócitos bascos e sub-basais espinhosos, uma grande quantidade de melanina é detectada. Grânulos de pigmentos localizados em melanotsigah e em células epiteliais, são característicos para peletes gigantes neurofibromatose (makromelanosomy) que têm forma esférica ou elipsoidal, que estão localizadas não apenas na camada basal, mas acima, até que o estrato córneo. Um estudo eletrônico microscópico desses elementos mostrou que os melanócitos diferem pouco em estrutura daquelas das células normais. Existem três tipos de melanosomas neles: pequenos melanosomas da estrutura usual (eles predominam); densidade granular de densidade média granular grande com centro densificado e macromelanosomas - grânulos de pigmento gigantes. Makromelanosomy geralmente localizado perto do núcleo consistem de matriz, células redondas cobertas por uma membrana densos em electrões densos em electrões, com diâmetros de 40-50 nm, grânulos menos densos e grânulos finos dentro da densidade média de electrões. O número e a distribuição desses componentes são distinguidos por três tipos de macromelanosomas que, aparentemente, se substituem por diferentes estágios de seu desenvolvimento.

Na região de manchas pseudo-atípicas, é encontrada uma diminuição no número de fibras de colágeno na derme e nos grupos de células perivasculares, que são células do tipo neurolemócito envolvendo numerosas fibras de mielina e nervo desmielínico.

O exame histológico das manchas de pigmento nas palmeiras revelou acantose limitada com o alongamento dos desfechos epidérmicos, um aumento no teor de melanina na epiderme sem aumentar a quantidade de melanócitos. Na derme subjacente, pequenas acumulações de células em forma de fuso e fibras de colágeno ondulado se assemelham a neurofibromas em miniatura.

Os Schwannomas (neirolemmoma) são tumores encapsulados consistindo em células alargadas em forma de fuso (células de Schwann) e matriz intercelular eosinofílica fibrilar.

As tramas de acumulação de linhas paralelas de células são chamadas de Anthony A. As linhas paralelas de células, separadas entre si por um espaço livre de células, formam os corpos característicos de Verokey. As áreas do estroma mucinoso edematoso são chamadas de zona de Anthony V.

Histogênese da neurofibromatose

Muitas questões de histogênese são controversas, as causas do polimorfismo clínico da doença não são claras. O conceito de neurocristopatia, proposto por RP Bolande (1974), permite explicar o polimorfismo das manifestações clínicas, perturbando o desenvolvimento da crista neural, migração, crescimento e diferenciação de suas células. As células provenientes da crista neural estão localizadas em vários órgãos e sistemas, e os distúrbios na sua função em um órgão podem causar perturbações simultâneas em outros tecidos.

Estudos imuno-histoquímicos mostraram que células neurofibroma têm origem neurogênica. Os fibroblastos perineurais podem diferenciar de elementos mesodermais ou de um mesênquima neuroectodérmico primitivo. Com a ajuda de cultura de tecidos que mostraram que a proliferação de fibroblastos perineurais é influenciada fator fibroblaststimuliruyuschego, mas a ausência do seu efeito estimulante sobre a cultura de fibroblastos de indivíduos saudáveis indica que os fibroblastos tumores diferem significativamente a partir de fibroblastos normais. N. Nakagawa et al. (1984) acreditam que os macromelanosomas são formados durante a decomposição de complexos de melanosomas comuns que se fundem um com o outro e com os lisossomas, formando autofagosomas. Em apoio a este ponto de vista mostra a presença de ácido característica fosfatase makromelanosomah de lisossomas e macromelanosomes detecção de outras células (células epiteliais, macrófagos intraepidérmica).

Histopatologia da neurofibromatose

Em proliferação neurofibroma determinado de células fusiformes com forma ondulada núcleos, fibra fibroso, vasos de paredes finas, nervo feixes resíduos, basófilos de tecidos, em pontos pigmentados - grânulos de pigmento gigantes (makromelanosomy) e melanócitos DOPA-positivo. No estágio de crescimento ativo de neurofibrom, há um aumento no número de mucopolissacarídeos ácidos.

Sintomas de neurofibromatose

A doença começa principalmente na infância. O quadro clínico é caracterizado pelo aparecimento de manchas de pigmento e neurofibroma. O primeiro sinal é múltiplo, oval, pequenos pontos pigmentados com uma superfície lisa de uma cor marrom amarelada (a cor do "café com leite"). Os pontos estão localizados principalmente no tronco, nas axilas e em dobras inguinais. Com a idade, o tamanho e número de pontos aumentam. O segundo sintoma característico são neurofibromas (cutâneas e / ou subcutâneas) sob a forma de protrusões herniais sem dor de até alguns centímetros de diâmetro. Quando a palpação de formações tumorais, o dedo cai como um vazio (um sintoma de "cair no vazio", ou o fenômeno do "botão do sino"). Eles têm a cor da pele normal, rosa-azulado ou acastanhado, consistência macia ou, raramente, denso. Neurofibromas estão localizados principalmente no corpo, mas podem ser encontrados em qualquer área. Ocasionalmente, neurofibromatose difusa com excesso de crescimento excessivo de tecido conjuntivo da pele e tecido subcutâneo com formação de tumores gigantes (neurofibromas gigantes). Os neurofibromas flexionais aparecem muitas vezes ao longo dos troncos nervosos (nervos cranianos, nervos do pescoço e extremidades). Eles são mais frequentemente transformados em neurofibrosarcomas (schwannomas malignos). Na zona de neurofibra pode haver distúrbios de vários tipos de sensibilidade. Subjetivamente, a dor, a parestesia e a coceira são sentidas. No presente, a presença de dois ou mais dos seguintes sintomas deve ser levada em consideração para a formulação de um lagnóstico:

• seis ou mais manchas de cor "café com leite" com mais de 5 mm de diâmetro no pré-puberal e mais de 15 mm na idade pós-puberal;
• dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme;
• pequenos manchas de pigmentação, que relembram as sardas, nas dobras axilar e inguinal;
• glioma do nervo óptico;
• duas ou mais ninhadas;
• displasia da asa do osso esfenoidal do crânio ou desbaste da camada cortical de ossos tubulares com ou sem pseudoartrose;
• neurofibromatose em parentes do primeiro grau de parentesco.

Múltiplas formações semelhantes a tumores podem ser observadas na cavidade oral, na região das raízes da coluna vertebral, dentro do crânio, o que se manifesta pela sintomatologia correspondente. A doença é muitas vezes combinada com patologias do sistema músculo-esquelético, nervoso, endócrino e sistemas cardiovasculares.

Os principais sintomas de pele da neurofibromatose de Tipo I são manchas pigmentadas e neurofibromas. O primeiro sintoma é congênito ou aparece logo após o nascimento manchas pigmentadas de cor amarelada ("café com leite"). Pequenos pontos pigmentados, que relembram as sardas, estão localizados principalmente nas axilas e em dobras inguinais. Neurofibromas (pele e / ou subcutânea), geralmente múltiplas, geralmente aparecem na segunda década de vida. Eles têm a cor da pele normal, rosada-azulada ou acastanhada. Acima dos tumores profundamente localizados é caracterizada pela presença de uma protrusão hernial, na palpação de que o dedo cai como em um vazio. Os neurofibromas de plexiforme, que são proliferação difusa do tumor ao longo dos troncos nervosos, geralmente são congênitos. Eles podem ser localizados de forma superficial - ao longo dos nervos cranianos, nervos do pescoço e extremidades, e profundamente no mediastino, espaço retroperitoneal, paraspinalmente. Os neurofibromas plexiformes superficiais podem ter a aparência de tumores lobulares maciços suspensos, geralmente hiperpigmentados. Nas profundezas de seus troncos nervosos sinuosos espessados palpados (elefanthiasis neurofibromatosa). Para a presença de neurofibroma plexiforme profundo pode indicar grandes manchas pigmentadas cobertas de cabelo, especialmente interceptando a linha média do corpo. Os neurofibromes plexiformes são mais frequentemente malignos com o desenvolvimento de neurofibrosarcoma. De outras manifestações da pele, às vezes manchas azuladas e azuladas, manchas melanóticas nas palmeiras e solas, às vezes são observados neurinomas. Em crianças, o aparecimento de xantogranulas juvenis acompanha frequentemente o desenvolvimento de leucemia mielocítica.

As mudanças patológicas podem ser observadas em quase todos os órgãos e sistemas, na maioria das vezes nos órgãos da visão, nos sistemas nervoso, ósseo e endócrino.

Para o diagnóstico de neurofibromatose de tipo I, dois ou mais dos seguintes sinais são necessários (WHO, 1992): seis ou mais manchas de "café com leite" com mais de 5 mm de diâmetro em pré-púberes e / ou 15 mm na idade pós-puberal; dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme; a presença de pequenas manchas de pigmentação, que relembram as sardas, nas dobras axilar e inguinal; glioma do nervo óptico; dois ou mais nós Lisha; displasia da asa do osso esfenoidal do crânio ou desbaste da camada cortical de ossos tubulares com ou sem pseudoartrose; presença do mesmo critério de neurofibromatose de tipo I em parentes do primeiro grau de parentesco.

Com base na correlação das principais manifestações cutâneas, isolamos 4 formas clínicas de neurofibromatose de tipo I: com presença de neurofibroma predominantemente; grandes manchas pigmentadas; generalizada finamente manchada; misturado.

O desenvolvimento da neurofibromatose do tipo II (central) está associado à ausência do produto primário do gene do schannoma (merlin), que presumivelmente inibe o crescimento tumoral ao nível das membranas celulares. As manifestações cutâneas podem ser mínimas: ocorrem pontos de pigmento em cerca de 42% dos pacientes, neurofibromas - em 19%. Tumores subcutâneos mais dolorosos, densos e móveis - os neurinomas (schwannomas) são mais característicos. O neurinoma de dois lados (shvannoma) do nervo auditivo se desenvolve em quase todos os casos e causa perda auditiva, geralmente com a idade de 20 a 30 anos. O diagnóstico de neurofibromatose de tipo II pode ser feito com um dos seguintes critérios: neurinoma bilateral radiologicamente confirmado do nervo auditivo; neurinoma bilateral do nervo auditivo de um parente do primeiro grau de parentesco e a presença de um proband de qualquer dos sinais:

• neurinoma unilateral do nervo auditivo;
• neurofibromas plexiformes ou dois outros tumores: meningiomas, gliomas, neurofibromas, independentemente da sua localização;
• qualquer tumor intracraniano ou cefalorraquidiano.

III, ou o tipo de neurofibromatose (periférica central) caracteriza-se por tumores do sistema nervoso central, desenvolvendo-se aos 20-30 anos e, como regra, progredindo rapidamente. A presença de neurofibra na região da palmeira é considerada como um critério de diagnóstico que permite diferenciar a doença do segundo tipo central, no entanto, de acordo com nossos dados, neurofibromas nas palmas e solas são encontrados em 24% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1.

O tipo IV (variante) da neurofibromatose difere do central por neurofibromas dérmicos mais numerosos, um risco maior de desenvolver gliomas do nervo óptico, um neurolemma e meningiomas.

V tipo de neurofibromatose - neurofibromatose segmentar, caracterizada por lesão unilateral (neurofibromas e / ou pigmentos) de qualquer segmento cutâneo ou parte dela. O quadro clínico pode parecer a hemi-hipertrofia.

O tipo VI de neurofibromatose é caracterizada pela ausência de uma neurofibra,
apenas pontos de pigmento são detectados.

VII tipo de neurofibromatose - uma variante com início tardio da doença, caracterizada pelo aparecimento de uma neurofibra após 20 anos de idade. 

A forma intestinal da neurofibromatose é manifestada pelo desenvolvimento de tumores intestinais em adultos, os sintomas característicos do tipo clássico I raramente são observados.

Manchas pigmentadas podem ser parte integrante da síndrome de Leschke. A neurofibromatose pode ser combinada com síndrome de Noonan, feocromocitoma e carcinoide duodenal.

Tratamento da neurofibromatose

Os neurofibromas grandes podem ser removidos cirurgicamente.