Neurofibromatose: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

Neurofibromatose (doença de Recklinghausen) é uma doença hereditária caracterizada por malformações das estruturas ectodérmicas e mesodérmicas, principalmente da pele, dos sistemas nervoso e esquelético, com risco aumentado de desenvolvimento de tumores malignos.

A neurofibromatose é uma doença relativamente comum, altamente penetrante, de herança autossômica dominante e expressividade variável, pertencente ao grupo das facomatoses. Foi comprovada uma alta frequência (quase metade dos casos) de novas mutações. De acordo com a classificação de V. M. Riccardi (1982), distinguem-se sete tipos da doença. O mais comum (85% de todos os casos) é o tipo I (sin.: neurofibromatose clássica, neurofibromatose periférica, doença de Recklinghausen), cujo locus gênico é 17q 11.2. A independência genética do tipo II (neurofibromatose central, neuroma acústico bilateral) também foi comprovada, cujo locus gênico é 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Causas e patogênese da neurofibromatose

A doença de Recklinghausen é uma doença autossômica dominante, cujo locus gênico é 17q 11.2. A doença é causada por uma mutação espontânea do gene. A ausência de neurofibromatose como resultado de uma mutação genética pode contribuir para o início do processo tumoral. A maioria dos casos é resultado de novas mutações, principalmente de origem paterna.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologia da neurofibromatose

Os neurofibromas localizam-se na derme e na parte superior do tecido subcutâneo, não possuem cápsula e consistem em células fusiformes e arredondadas. A maioria dos tumores apresenta muitos basófilos teciduais. O estroma constitui uma parte significativa do tumor. É representado por fibras colágenas frouxamente dispostas, cujos feixes estão entrelaçados, seguem em diferentes direções, são corados de forma pálida com eosina e apresentam vasos de paredes finas. Basófilos e macrófagos teciduais estão localizados perivascularmente. Estudos imunomorfológicos demonstraram que os colágenos tipo I e III predominam no estroma. A presença de grande quantidade de colágeno tipo III indica a imaturidade do tumor. Uma reação positiva à proteína S-100, um marcador de células neurogênicas, indica a origem neurogênica da neoplasia. Às vezes, observa-se distrofia mucoide do estroma em áreas individuais ou em todo o tumor, revelando-se como metacromasia quando corada com azul de toluidina. Variantes histológicas do neurofibroma são descritas: mixoide. contendo muita mucina no estroma; plexiforme, consistindo em numerosos feixes nervosos de formato irregular embutidos em uma matriz contendo quantidades variáveis de células fusiformes, fibras colágenas onduladas, mucina e basófilos teciduais; contendo estruturas semelhantes a corpúsculos táteis; pigmentado (ou melanocítico); semelhante a dermatofibrossarcoma protuberante.

O exame microscópico eletrônico revelou que as células redondas são semelhantes em estrutura aos neurolemócitos, a estrutura fina das células fusiformes corresponde à dos fibroblastos perineurais. O citoplasma dos neurolemócitos contém axônios, uma membrana basal contínua de 50-70 nm de largura envolve as células. Os fibroblastos perineurais têm uma forma alongada, processos bipolares finos, ao longo da membrana celular existem vesículas pinocitóticas cercadas por uma membrana basal descontínua, às vezes multicamadas. A membrana basal que envolve as células contém colágeno tipos IV e V e laminina. Ambos os tipos de células que compõem o tumor são capazes de sintetizar procolágeno. Alguns autores observam a predominância de certos elementos celulares em neurofibromas. Tumores consistindo exclusivamente de neurolemócitos ou apenas de células do tipo fibroblasto perineural foram descritos.

O exame histológico da pele da área das manchas "café com leite" revela uma grande quantidade de melanina nas células epiteliais espinhosas basais e suprabasais. Grânulos de pigmento estão localizados tanto nos melanócitos quanto nas células epiteliais. Grânulos gigantes (macromelanossomas) de formato esférico ou elipsoide, localizados não apenas na camada basal, mas também mais acima, até o estrato córneo, são característicos da neurofibromatose. O exame microscópico eletrônico desses elementos mostrou que os melanócitos diferem pouco em estrutura de células normais semelhantes. Eles contêm três tipos de melanossomas: pequenos melanossomas de estrutura normal (predominam); grânulos granulares maiores de densidade eletrônica moderada com centro compactado e macromelanossomas - grânulos gigantes de pigmento. Os macromelanossomas, geralmente localizados próximos ao núcleo, consistem em uma matriz eletrodensa, corpos redondos revestidos por membrana eletrodensa de 40 a 50 nm de diâmetro, com grânulos menos densos em seu interior e pequenos grânulos de média densidade eletrônica. De acordo com o número e a distribuição desses componentes, distinguem-se três tipos de macromelanossomas, que aparentemente representam diferentes estágios de seu desenvolvimento.

Na área das manchas pseudoatróficas, foi encontrada diminuição do número de fibras colágenas na derme e aglomerados de células perivasculares, que são células do tipo neurolemócitos que circundam inúmeras fibras nervosas mielinizadas e amielínicas.

O exame histológico das manchas pigmentares nas palmas revelou acantose limitada com alongamento das protuberâncias epidérmicas, aumento do conteúdo de melanina na epiderme sem aumento do número de melanócitos. Na derme subjacente, foram encontrados pequenos aglomerados de células fusiformes e fibras colágenas onduladas, assemelhando-se a neurofibromas em miniatura.

Schwannomas (neurolemomas) são tumores encapsulados compostos de células fusiformes alongadas (células de Schwann) e uma matriz extracelular eosinofílica fibrilar.

As áreas de acúmulo de fileiras paralelas de células são chamadas de zonas de Antoni A. Fileiras paralelas de células separadas umas das outras por um espaço acelular formam os corpúsculos de Verokey característicos. Áreas de estroma mucinoso edematoso são chamadas de zonas de Antoni B.

Histogênese da neurofibromatose

Muitas questões da histogênese são controversas, e as razões para o polimorfismo clínico da doença não são claras. O conceito de neurocristopatia proposto por RP Bolande (1974) permite explicar o polimorfismo das manifestações clínicas por uma violação do desenvolvimento da crista neural, migração, crescimento e diferenciação de suas células. As células originárias da crista neural estão localizadas em vários órgãos e sistemas, e sua disfunção em um órgão pode levar à disfunção simultânea em outros tecidos.

Estudos imuno-histoquímicos demonstraram que as células do neurofibroma são de origem neurogênica. Os fibroblastos perineurais podem se diferenciar de elementos mesodérmicos ou do mesênquima neuroectodérmico primitivo. Usando cultura de tecidos, demonstrou-se que os fibroblastos perineurais proliferam sob a influência do fator estimulante de fibroblastos, mas a ausência de seu efeito estimulante na cultura de fibroblastos de indivíduos saudáveis indica que os fibroblastos tumorais diferem significativamente dos fibroblastos normais. H. Nakagawa et al. (1984) acreditam que os macromelanossomos são formados no processo de desintegração de complexos de melanossomos comuns, fundindo-se entre si e com lisossomos, formando autofagossomos. Em apoio a esse ponto de vista, são fornecidos dados sobre a presença de fosfatase ácida em macromelanossomos, que é característica de lisossomos, bem como a detecção de macromelanossomos em outras células (epiteliócitos, macrófagos intraepidérmicos).

Histopatologia da neurofibromatose

Os neurofibromas são caracterizados pela proliferação de células fusiformes com núcleos ondulados, fibras fibrosas, vasos de paredes finas, remanescentes de feixes nervosos, basófilos teciduais e, em manchas pigmentares, grânulos pigmentares gigantes (macromelanossomas) e melanócitos DOPA-positivos. Na fase de crescimento ativo dos neurofibromas, observa-se um aumento na quantidade de mucopolissacarídeos ácidos.

Sintomas da Neurofibromatose

A doença geralmente começa na infância. O quadro clínico é caracterizado pelo aparecimento de manchas pigmentares e neurofibromas. O sinal mais precoce são múltiplas manchas pigmentares pequenas, ovais, com superfície lisa e coloração marrom-amarelada (cor de "café com leite"). As manchas localizam-se principalmente no tronco, nas axilas e nas pregas inguinais. Com a idade, o tamanho e o número de manchas aumentam. O segundo sintoma característico são os neurofibromas (cutâneos e/ou subcutâneos), que se apresentam como protrusões herniárias indolores, com até vários centímetros de diâmetro. Ao palpar formações tumorais, o dedo cai como se estivesse em um vazio (sintoma de "cair no vazio" ou fenômeno de "botão de sino"). Apresentam a cor da pele normal, rosa-azulado ou acastanhado, consistência macia ou, raramente, densa. Os neurofibromas localizam-se principalmente no tronco, mas podem ser encontrados em qualquer área. Às vezes, ocorre neurofibromatose difusa com proliferação excessiva de tecido conjuntivo, pele e tecido subcutâneo, com formação de tumores gigantes (neurofibromas gigantes). Neurofibromas plexiformes frequentemente aparecem ao longo dos troncos nervosos (nervos cranianos, nervos do pescoço e membros). Na maioria das vezes, transformam-se em neurofibrossarcomas (schwannomas malignos). Na área dos neurofibromas, podem ocorrer distúrbios de vários tipos de sensibilidade. Subjetivamente, são sentidas dor, parestesia e coceira. Atualmente, para estabelecer um diagnóstico, é necessário levar em consideração a presença de dois ou mais dos seguintes sintomas:

• seis ou mais manchas café com leite com mais de 5 mm de diâmetro em crianças pré-púberes e com mais de 15 mm em crianças pós-púberes;
• dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme;
• pequenas manchas pigmentares semelhantes a sardas nas axilas e nas dobras da virilha;
• glioma do nervo óptico;
• dois ou mais nós de Lith;
• displasia da asa do osso esfenoidal do crânio ou afinamento da camada cortical dos ossos tubulares com ou sem pseudoartrose;
• neurofibromatose em parentes de primeiro grau.

Múltiplas formações tumorais podem ser observadas na cavidade oral, na região das raízes espinhais e no interior do crânio, manifestando-se por sintomas correspondentes. A doença costuma estar associada a patologias do sistema musculoesquelético, nervoso, endócrino e cardiovascular.

Os principais sintomas cutâneos da neurofibromatose tipo I são manchas pigmentares e neurofibromas. O sintoma mais precoce são grandes manchas pigmentares marrom-amareladas ("café com leite"), congênitas ou que aparecem logo após o nascimento. Pequenas manchas pigmentares, semelhantes a sardas, localizam-se principalmente nas axilas e nas pregas inguinais. Neurofibromas (cutâneos e/ou subcutâneos), geralmente múltiplos, costumam surgir na segunda década de vida. Apresentam a cor da pele normal, rosa-azulada ou acastanhada. Acima de tumores profundamente localizados, uma protrusão herniada é característica, à palpação da qual o dedo cai como se estivesse em um vazio. Neurofibromas plexiformes, que são crescimentos difusos semelhantes a tumores ao longo do trajeto dos troncos nervosos, são geralmente congênitos. Podem estar localizados tanto superficialmente - ao longo dos nervos cranianos, nervos do pescoço e membros - quanto profundamente no mediastino, espaço retroperitoneal e paraespinhal. Neurofibromas plexiformes superficiais podem ter a aparência de tumores lobulares maciços, pendurados em saculares, frequentemente hiperpigmentados. Em suas profundezas, troncos nervosos tortuosos e espessados são palpados (elefantíase neurofibromatosa). A presença de um neurofibroma plexiforme profundo pode ser indicada por grandes manchas pigmentadas e pilosas, especialmente aquelas que cruzam a linha média do corpo. Neurofibromas plexiformes são mais frequentemente sujeitos a malignidade com o desenvolvimento de neurofibrossarcoma. Outras manifestações cutâneas às vezes observadas são manchas azul-azuladas e pseudoatróficas, manchas melanóticas nas palmas das mãos e plantas dos pés e neurinomas. Em crianças, o aparecimento de xantogranulomas juvenis frequentemente acompanha o desenvolvimento de leucemia mielocítica.

Alterações patológicas podem ser observadas em quase todos os órgãos e sistemas, mais frequentemente nos órgãos da visão, sistema nervoso, esquelético e endócrino.

O diagnóstico de neurofibromatose tipo I requer duas ou mais das seguintes características (OMS, 1992): seis ou mais manchas café com leite maiores que 5 mm de diâmetro em crianças pré-púberes e/ou 15 mm em crianças pós-púberes; dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme; presença de pequenas manchas pigmentadas semelhantes a sardas nas pregas axilares e inguinais; glioma óptico; dois ou mais nódulos de Lisch; displasia da asa do esfenóide ou afinamento cortical dos ossos tubulares com ou sem pseudoartrose; presença de neurofibromatose tipo I em parentes de primeiro grau de acordo com os mesmos critérios.

Com base na proporção das principais manifestações cutâneas, identificamos 4 formas clínicas de neurofibromatose tipo I: com presença predominantemente de neurofibromas; grandes manchas pigmentares; pequenas manchas generalizadas; mista.

O desenvolvimento da neurofibromatose tipo II (central) está associado à ausência do produto primário do gene, o schwannoma (merlin), que presumivelmente inibe o crescimento tumoral ao nível das membranas celulares. As manifestações cutâneas podem ser mínimas: manchas pigmentares ocorrem em aproximadamente 42% dos pacientes, neurofibromas - em 19%. Mais típicos são os tumores subcutâneos dolorosos, densos e móveis - neurinomas (schwannomas). O neurinoma bilateral (schwannoma) do nervo auditivo desenvolve-se em quase todos os casos e causa perda auditiva, geralmente entre os 20 e os 30 anos de idade. O diagnóstico de neurofibromatose tipo II pode ser feito na presença de um dos seguintes critérios: neurinoma acústico bilateral confirmado radiologicamente; neurinoma acústico bilateral em parente de primeiro grau e a presença de qualquer um dos seguintes sinais no probando:

• neuroma acústico unilateral;
• neurofibroma plexiforme ou dois outros tumores: meningiomas, gliomas, neurofibromas, independentemente da sua localização;
• qualquer tumor intracraniano ou espinhal.

A neurofibromatose tipo III, ou mista (centro-periférica), é caracterizada por tumores do sistema nervoso central que se desenvolvem entre 20 e 30 anos de idade e, via de regra, progridem rapidamente. A presença de neurofibromas nas palmas das mãos é considerada um critério diagnóstico que permite diferenciar a doença da neurofibromatose central tipo II. No entanto, de acordo com nossos dados, neurofibromas nas palmas das mãos e plantas dos pés ocorrem em 24% dos pacientes com neurofibromatose tipo 1.

A neurofibromatose tipo IV (variante) difere da neurofibromatose central tipo II por apresentar mais numerosos neurofibromas cutâneos, maior risco de desenvolver glioma do nervo óptico, neurolemas e meningiomas.

Neurofibromatose tipo V - neurofibromatose segmentar, é caracterizada por lesões unilaterais (neurofibromas e/ou manchas pigmentares) em qualquer segmento ou parte da pele. O quadro clínico pode assemelhar-se à hemi-hipertrofia.

A neurofibromatose tipo VI é caracterizada pela ausência de neurofibromas;
apenas manchas pigmentares são encontradas.

A neurofibromatose tipo VII é uma variante da doença de início tardio, caracterizada pelo aparecimento de neurofibromas após os 20 anos de idade.

A forma intestinal da neurofibromatose é caracterizada pelo desenvolvimento de tumores intestinais em adultos; sintomas característicos do tipo I clássico raramente são observados.

Manchas pigmentadas podem fazer parte da síndrome de Leschke. A neurofibromatose pode estar associada à síndrome de Noonan, feocromocitoma e carcinoide duodenal.

Tratamento da neurofibromatose

Neurofibromas grandes podem ser removidos cirurgicamente.