Mieloma múltiplo

Mieloma múltiplo (mielomatose; mieloma de células plasmáticas) é um tumor de células plasmáticas que produz imunoglobulina monoclonal que invade e destrói o osso próximo.

As manifestações mais comuns da doença são dor óssea, insuficiência renal, hipercalcemia, anemia e infecções recorrentes. O diagnóstico requer a presença de proteína M (frequentemente presente na urina e ausente no soro), alterações destrutivas nos ossos, determinação de cadeias leves na urina e aumento da contagem de plasmócitos na medula óssea. A biópsia da medula óssea geralmente é necessária. A terapia específica inclui quimioterapia padrão (geralmente com agentes alquilantes, glicocorticoides, antraciclinas, talidomida) e altas doses de melfalano com transplante autólogo de células-tronco do sangue periférico.

A incidência de mieloma múltiplo é de 2 a 4 por 100.000 habitantes. A proporção entre homens e mulheres é de 6:1, e a maioria dos pacientes tem mais de 40 anos. A incidência em negros é duas vezes maior que em brancos. A etiologia é desconhecida, embora fatores cromossômicos e genéticos, radiação e compostos químicos desempenhem um papel.

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Fisiopatologia do mieloma múltiplo

Tumores de células plasmáticas (plasmocitomas) produzem IgG em cerca de 55% e IgA em cerca de 20% dos pacientes com mieloma múltiplo. A proteinúria de Bence Jones, que é a presença de cadeias leves monoclonais K ou X livres na urina, é encontrada em 40% desses pacientes. Em 15-20% dos pacientes, as células plasmáticas secretam apenas a proteína de Bence Jones. Esses pacientes apresentam maior incidência de destruição óssea, hipercalcemia, insuficiência renal e amiloidose do que outros pacientes com mieloma. O mieloma por IgD ocorre em cerca de 1% dos casos.

A osteoporose difusa ou destruição localizada do tecido ósseo desenvolve-se mais frequentemente nos ossos pélvicos, coluna vertebral, costelas e crânio. As lesões são causadas pela substituição do tecido ósseo por um plasmocitoma disseminado ou pela ativação de osteoclastos por citocinas secretadas por plasmócitos malignos. As lesões osteolíticas são geralmente múltiplas, mas tumores intraósseos solitários são ocasionalmente encontrados. Plasmocitomas extraósseos são raros, mas podem ser encontrados em qualquer tecido, especialmente no trato respiratório superior.

Hipercalcemia e anemia geralmente estão presentes. A insuficiência renal (rim de mieloma) é comum, causada pelo preenchimento dos túbulos renais com massas proteicas, atrofia das células epiteliais dos túbulos e desenvolvimento de fibrose intersticial.

O aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas se deve à diminuição da produção de imunoglobulina normal e a outros fatores. A amiloidose secundária ocorre em 10% dos pacientes com mieloma, mais frequentemente em pacientes com proteinúria de Bence Jones.

Sintomas do mieloma múltiplo

Dor óssea persistente (especialmente na coluna e no tórax), insuficiência renal e infecções bacterianas recorrentes são as manifestações mais comuns do mieloma múltiplo. Fraturas patológicas são comuns. A destruição vertebral pode resultar em compressão da medula espinhal e paraplegia. O sintoma predominante é frequentemente a anemia, que pode ser o único motivo para o exame do paciente; alguns pacientes apresentam manifestações da síndrome de hiperviscosidade (veja abaixo). Neuropatia periférica, síndrome do túnel do carpo, sangramento anormal e sintomas de hipercalcemia (p. ex., poliúria, polidipsia) são comuns. Linfadenopatia e hepatoesplenomegalia são incomuns em pacientes com mieloma múltiplo.

Diagnóstico de mieloma múltiplo

Suspeita-se de mieloma múltiplo em pacientes com mais de 40 anos de idade com dor óssea inexplicável (especialmente à noite ou em repouso), outros sintomas típicos ou anormalidades laboratoriais, como níveis elevados de proteína no sangue e na urina, hipercalcemia, insuficiência renal ou anemia. A avaliação inclui hemogramas de rotina, eletroforese de proteínas, exame radiográfico e exame da medula óssea.

Variantes das manifestações do mieloma múltiplo

Forma	Característica
Plasmocitoma extramedular	Plasmocitomas são encontrados fora da medula óssea.
Plasmocitoma ósseo solitário	Uma única lesão óssea de plasmocitoma, que geralmente produz proteína M
Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS)	Polineuropatia (polineuropatia inflamatória crônica), organomegalia (hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia), endocrinopatia (por exemplo, ginecomastia, atrofia testicular), proteína M, alterações cutâneas (por exemplo, hiperpigmentação, aumento do crescimento de pelos)
Mieloma não secretor	Ausência de proteína M no soro e na urina, presença de proteína M nas células plasmáticas

Os exames de sangue padrão incluem hemograma completo, VHS e bioquímica sanguínea. Anemia está presente em 80% dos pacientes, geralmente normocítica-normocrômica, com formação de múltiplos aglutinados, geralmente incluindo de 3 a 12 hemácias.

As contagens de leucócitos e plaquetas geralmente são normais. Os níveis de ureia, creatinina sérica e ácido úrico estão frequentemente elevados, e a VHS pode exceder 100 mm/h. O hiato aniônico às vezes é baixo. Hipercalcemia está presente no momento do diagnóstico em 10% dos pacientes.

A eletroforese de proteínas séricas é realizada e, se nenhum resultado definitivo for obtido, a eletroforese de proteínas concentradas na urina de 24 horas é realizada. A eletroforese de proteínas séricas detecta proteína M em 80-90% dos pacientes. Os 10-20% restantes geralmente detectam cadeias leves monoclonais livres (proteína de Bence Jones) ou IgD. Nesses pacientes, a eletroforese de proteínas urinárias quase sempre detecta proteína M. A eletroforese de imunofixação identifica a classe de imunoglobulina da proteína M e frequentemente detecta proteína de cadeia leve se a imunoeletroforese de proteínas séricas for falso-negativa. A eletroforese de imunofixação é recomendada se a eletroforese de proteínas séricas for negativa e houver forte suspeita de mieloma.

O exame radiográfico inclui imagens gerais dos ossos esqueléticos. Em 80% dos casos, há osteoporose difusa ou alterações líticas dos ossos arredondados. A cintilografia óssea com radionuclídeos geralmente não é informativa. A ressonância magnética pode fornecer um quadro mais detalhado e é recomendada se houver dor e sintomas neurológicos e não houver dados de radiografia convencional.

Também são realizadas aspiração e biópsia da medula óssea, que revelam distribuição difusa ou acúmulo de plasmócitos, indicando a presença de um tumor na medula óssea. O dano à medula óssea geralmente é irregular e, mais frequentemente, é observado um aumento no número de plasmócitos com graus variados de maturação. Às vezes, o número de plasmócitos é normal. A morfologia dos plasmócitos não depende da classe de imunoglobulina sintetizada.

Em um paciente com proteína M sérica, há motivos para suspeitar de mieloma se o nível de proteinúria de Bence Jones for maior que 300 mg/24 h, lesões osteolíticas (sem evidência de câncer metastático ou doença granulomatosa) e presença de células plasmáticas elevadas na medula óssea.

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Tratamento do mieloma múltiplo

Os pacientes necessitam de cuidados de suporte extensivos. Os cuidados de suporte ambulatoriais ajudam a manter a densidade óssea. Analgésicos e doses paliativas de radioterapia (18-24 Gy) podem aliviar a dor óssea. No entanto, a radioterapia pode interferir na quimioterapia. Todos os pacientes também devem receber bifosfonatos, que reduzem o risco de complicações esqueléticas, aliviam a dor óssea e têm atividade antitumoral.

A hidratação adequada previne danos renais. Mesmo pacientes com proteinúria de Bence Jones maciça e de longa duração (10-30 g/dia) podem preservar a função renal se mantiverem um débito urinário superior a 2.000 ml/dia. Em pacientes com proteinúria de Bence Jones, a desidratação associada à administração de contraste intravenoso de alta osmolaridade pode causar insuficiência renal aguda.

A hipercalcemia é tratada com hidratação abundante e bifosfonatos, às vezes com prednisolona 60-80 mg por via oral diariamente. Embora a maioria dos pacientes não necessite de alopurinol, 300 mg por dia são indicados na presença de insuficiência renal ou sintomas de hiperuricemia.

A vacinação profilática contra infecção pneumocócica e influenza é indicada. Antibióticos são prescritos para infecções bacterianas documentadas e antibióticos profiláticos de rotina não são recomendados. A imunoglobulina intravenosa profilática pode reduzir o risco de complicações infecciosas e geralmente é prescrita para pacientes com infecções recorrentes frequentes.

A eritropoetina recombinante (40.000 U por via subcutânea, 3 vezes por semana) é usada em pacientes com anemia que não é corrigida pela quimioterapia. Se a anemia levar a distúrbios cardiovasculares, são utilizadas transfusões de hemácias. Se ocorrer síndrome de hiperviscosidade, realiza-se plasmaférese. A quimioterapia é indicada para reduzir a proteína M sérica ou urinária. A neutropenia pós-citostática pode contribuir para o desenvolvimento de complicações infecciosas.

A quimioterapia padrão geralmente consiste em ciclos de melfalano oral [0,15 mg/(kg x dia) por via oral] e prednisolona (20 mg 3 vezes ao dia) a cada 6 semanas, com resposta avaliada após 3 a 6 meses. A poliquimioterapia pode ser realizada usando vários regimes com administração intravenosa de medicamentos. Esses regimes não melhoram a sobrevida a longo prazo em comparação com a combinação de melfalano e prednisolona, mas podem fornecer uma resposta mais rápida em pacientes com disfunção renal. O transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas é indicado para pacientes com menos de 70 anos com função cardíaca, hepática, pulmonar e renal adequadas com doença estável ou uma boa resposta após vários ciclos de quimioterapia padrão. Esses pacientes recebem quimioterapia inicial com vincristina, doxorrubicina e dexametasona ou dexametasona com talidomida. Quando a administração do fator de crescimento mieloide é necessária, medicamentos que suprimem a função da medula óssea, agentes alquilantes e nitrosoureias não são prescritos. O transplante alogênico com regimes de condicionamento não mieloablativos (p. ex., ciclofosfamida e fludarabina em baixas doses ou radioterapia) pode aumentar a sobrevida livre de doença para 5 a 10 anos em alguns pacientes, devido à redução da toxicidade e à presença de um efeito antimieloma alogênico imunológico. Este método é indicado para pacientes com menos de 55 anos de idade e boa reserva fisiológica. No mieloma recidivado ou refratário, novos medicamentos (talidomida, imunomoduladores, inibidores de proteassoma) são utilizados; a eficácia desses medicamentos como terapia de primeira linha está sendo estudada.

A terapia de manutenção é feita com medicamentos não quimioterápicos, incluindo interferon, que proporcionam efeitos duradouros, mas apresentam alguns efeitos colaterais. O uso de glicocorticoides como terapia de manutenção está sendo estudado.

Prognóstico para mieloma múltiplo

O mieloma múltiplo é uma doença progressiva com sobrevida mediana de cerca de 3 a 4 anos com quimioterapia padrão e de cerca de 4 a 5 anos com quimioterapia em altas doses e transplante de células-tronco. O tratamento melhora a qualidade e a expectativa de vida em 60% dos pacientes. Sinais prognósticos desfavoráveis ao diagnóstico incluem níveis elevados de proteína M sérica ou urinária, níveis séricos elevados de beta ₂ -microglobulina (> 6 μg/ml), lesões ósseas difusas, hipercalcemia, anemia e insuficiência renal.