Medicamentos que protegem as membranas biológicas de danos

Os fatores patogênicos que causam danos celulares durante o choque e a isquemia são numerosos. Células de diferentes órgãos e tecidos são desigualmente sensíveis a esses fatores e, no mesmo tecido (órgão), o dano é mais frequentemente focal, refletindo a distribuição espacial de distúrbios da microcirculação local e os efeitos de substâncias citoagressivas, distúrbios metabólicos e da síntese de ATP, remoção de "escórias" e alterações de pH, além de outras alterações difíceis de explicar. Como resultado de um complexo de distúrbios estruturais e funcionais (inicialmente reversíveis), forma-se uma condição chamada de "célula de choque".

Dentre os muitos fatores inter-relacionados da patogênese da "célula de choque", parece metodologicamente útil destacar, até certo ponto artificialmente, aqueles que são passíveis de ação farmacológica positiva e permitem a formulação de uma série de abordagens adicionais para a farmacoterapia do choque. Essas abordagens foram estudadas experimentalmente de forma bastante aprofundada, mas apenas parcialmente implementadas na prática clínica. A necessidade de abordagens adicionais se explica pelo fato de que o papel decisivo na prevenção da transição da célula para o "estado de choque" recai sobre medidas e meios que corrigem distúrbios do fluxo sanguíneo sistêmico e regional, da função respiratória e do transporte de oxigênio no sangue, da hemocoagulação, do equilíbrio ácido-base e de outras intervenções terapêuticas em nível sistêmico. Levando isso em consideração, podem ser identificadas as seguintes direções conhecidas e promissoras, principalmente em nível celular, para a prevenção e o tratamento farmacológico de distúrbios no choque:

Desenvolvimento e estudo de medicamentos que protegem membranas biológicas de danos:

1. antioxidantes (naturais e sintéticos);
2. inibidores de enzimas proteolíticas;
3. glicocorticoides e medicamentos de outros grupos farmacológicos.

Desenvolvimento e estudo de fármacos que aumentam o potencial energético das células:

1. anti-hipoxantes (medicamentos anti-hipóxicos);
2. substratos de oxidação e compostos de alta energia.

Membranas celulares de diversas estruturas e significado funcional (plasmáticas, endoplasmáticas, mitocondriais, microssomais, lisossomais, juntamente com proteínas nelas incorporadas ou firmemente adsorvidas) constituem mais de 80% da massa seca da célula. Elas criam a base estrutural para o arranjo ordenado e a operação ideal de enzimas de transporte de elétrons na cadeia respiratória e fosforilação oxidativa, síntese adaptativa e reparadora de proteínas de diversas finalidades e nucleotídeos, enzimas (várias ATPases) que realizam o transporte dependente de energia de eletrólitos (íons Na, Ca, K, Cl, água e íons hidroxila, fosfato e outros) e uma série de metabólitos. A atividade funcional específica de diferentes tipos de células está intimamente relacionada às membranas celulares.

Naturalmente, interrupções na integridade e na capacidade funcional das membranas durante choques e hipóxia de várias naturezas levam a graves interrupções na atividade e viabilidade das células, em particular:

• maior deterioração do estado energético da célula devido ao desacoplamento da respiração e da fosforilação e à redução da produção de ATP por unidade de O2 consumido;
• o desenvolvimento de desequilíbrio eletrolítico devido à interrupção da função das ATPases da membrana (várias bombas de íons) e ao movimento de íons através de uma membrana perdendo semipermeabilidade de acordo com o gradiente de íons (sobrecarga do citoplasma com íons Na, Ca, depleção de íons K e outras mudanças mais sutis na composição de microelementos);
• distúrbios do funcionamento do aparelho biossintético e diminuição da capacidade reparadora da célula no período pós-choque;
• sabe-se que o aumento da permeabilidade das membranas lisossômicas com a liberação de enzimas proteolíticas e outras enzimas hidrolíticas contidas nas organelas no citoplasma liga os processos de autólise em células danificadas reversivelmente e a transição de danos para células irreversíveis.

Esta lista de violações, longe de ser completa, ilustra de forma bastante vívida a importância do problema da proteção farmacológica de membranas biológicas em situações de choque. No entanto, o desenvolvimento direcionado do problema começou há relativamente pouco tempo e os sucessos práticos podem ser avaliados como muito modestos.

Os fatores de patogênese do dano à membrana na isquemia e no choque, cuja formação e ação podem ser potencialmente alvos de agentes farmacológicos, são diferentes. Consequentemente, os medicamentos com efeito protetor podem ser condicionalmente divididos em vários grupos.

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Antioxidantes

A peroxidação lipídica (LPO) de várias membranas tem recentemente recebido grande importância no mecanismo de dano celular irreversível em áreas de suprimento sanguíneo reduzido, próximas à necrose e durante a reperfusão tecidual. A LPO é realizada de forma não enzimática, principalmente por complexos de ferro com a participação de oxigênio e radicais livres quimicamente agressivos que podem se formar durante o metabolismo prejudicado. Os tecidos intactos possuem um sistema antioxidante bastante poderoso, incluindo diversas enzimas (superóxido dismutase, catalase, peroxidase) e sistemas redox com alta atividade restauradora que interceptam radicais livres (glutationa, tocoferol, etc.). O selênio atua como cofator em um sistema bastante complexo de proteção antioxidante endógena. Existe um equilíbrio dinâmico entre o complexo de fatores da LPO e o sistema antioxidante do corpo.

Substâncias sintéticas (dibunol, derivados de 3-oxipiridina, selinito de sódio, etc.) e antioxidantes naturais (tocoferol, catequinas vegetais do grupo da vitamina P, glutationa reduzida, etc.) podem atuar como antioxidantes farmacológicos exógenos. Os fármacos do segundo grupo são menos tóxicos, têm a capacidade de serem incluídos no sistema endógeno de reações antioxidantes e, aparentemente, não reduzem a atividade das enzimas antioxidantes, mesmo com uso relativamente prolongado. Os antioxidantes sintéticos não são apenas mais tóxicos, mas também inibem gradualmente a atividade das enzimas antioxidantes teciduais, limitando a possibilidade de proteção fisiológica. Portanto, eles só podem ser usados por um curto período, no auge da ativação da LPO.

Existem muitas publicações que confirmam experimentalmente a conveniência da supressão da LPO na modelagem de isquemia miocárdica aguda com subsequente reperfusão, em choque séptico, endotóxico, hemorrágico e traumático. Como o uso de antioxidantes naturais (exceto a glutationa reduzida) em situações agudas é tecnicamente impossível devido à sua insolubilidade em água, em experimentos de diferentes autores, geralmente foram utilizados fármacos sintéticos, que também apresentavam maior potencial antioxidante. Os resultados desses numerosos experimentos podem ser avaliados positivamente: observou-se uma diminuição no tamanho do foco de necrose na isquemia miocárdica devido à preservação das zonas limítrofes, uma diminuição na frequência de distúrbios graves do ritmo e, em choque, um prolongamento da expectativa de vida dos animais experimentais e um aumento na sobrevida em períodos fixos. Assim, essa direção de proteção farmacológica das membranas biológicas contra danos em choque e infarto do miocárdio (como causa de possível choque cardiogênico) deve ser reconhecida como promissora. Apesar da boa justificativa teórica para a necessidade de usar antioxidantes como eliminadores de radicais hidroxila, a experiência com seu uso clínico é muito pequena e os resultados são amplamente contraditórios.

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Inibidores de enzimas proteolíticas

O objetivo do uso de medicamentos deste grupo (trasilol, contrical, halidore, etc.) é inibir a ação autolítica secundária prejudicial das enzimas proteolíticas lisossomais, que são liberadas devido ao aumento da permeabilidade das membranas lisossomais por células sanguíneas e elementos teciduais devido à hipóxia, acidose, quando sua integridade é comprometida e sob a influência de uma série de substâncias biologicamente ativas formadas localmente (autacoides). As enzimas proteolíticas liberadas, por sua vez, começam a destruir os complexos proteicos das membranas e também contribuem para a transferência das "células de choque" para um estado de dano irreversível.

O efeito positivo dos inibidores de enzimas proteolíticas no curso do choque de diversas origens e do infarto do miocárdio foi demonstrado por muitos autores em diversos experimentos. Isso forneceu bases para o uso prático de inibidores de proteólise em choque e infarto do miocárdio com resultados satisfatórios. Sem resolver o problema como um todo, é claro, esses agentes são fatores adicionais úteis na terapia do choque.

Glicocorticoides e medicamentos de outros grupos farmacológicos

Os glicocorticoides têm um efeito multifacetado no organismo, e sua eficácia no choque séptico e anafilático é inquestionável atualmente. Quanto ao uso de macrodoses de glicocorticoides (metilprednisolona, dexametasona, etc.) em choques no infarto do miocárdio e na isquemia cerebral, as primeiras avaliações excessivamente otimistas dos médicos foram substituídas por uma atitude reservada e até mesmo pela negação da utilidade dos medicamentos. Do efeito multifacetado dos glicocorticoides no organismo, nesta seção, é aconselhável destacar seu efeito protetor nas membranas biológicas. Esse efeito se deve em grande parte (ou inequivocamente) à capacidade dos glicocorticoides, por meio do aparato genético das células, de ativar a síntese de proteínas específicas – lipocortinas –, inibindo a ação das fosfolipases lisossomais. Outros supostos mecanismos do efeito estabilizador da membrana dos glicocorticoides ainda não possuem justificativa suficientemente séria.

As fosfolipases (A e B) dos lisossomos atacam os principais componentes das membranas biológicas (membranas plasmáticas e organelas) – os fosfolipídios, causando sua destruição e desintegração estrutural e funcional de diversas membranas. A inibição da fosfolipase A também retarda a liberação de ácido araquidônico das membranas e sua participação na cascata metabólica com a formação de leucotrienos, prostaglandinas e seus produtos secundários (tromboxanos, prostaciclina). Assim, a função desses mediadores químicos em processos alérgicos, inflamatórios e trombóticos é simultaneamente suprimida.

Deve-se enfatizar, no entanto, que em condições de deficiência energética, a síntese de lipocortinas, que demanda muita energia, pode ser difícil e o mecanismo de inibição mediada por fosfolipases pode se mostrar pouco confiável. Isso tem forçado os pesquisadores a buscar substâncias sintéticas simples capazes de inibir seletivamente os efeitos hidrolíticos das fosfolipases. Os primeiros sucessos nessa direção nos permitem avaliar com otimismo as perspectivas de tal abordagem para proteger as "células de choque" de danos autolíticos às estruturas da membrana.

Outro fator que danifica as membranas no choque e no infarto do miocárdio são os ácidos graxos não esterificados (AGNE) com uma longa cadeia de carbono (C12-C22), que têm um efeito detergente nas membranas biológicas. Durante o estresse que acompanha essa patologia, há condições bastante favoráveis: a liberação de catecolaminas e ACTH. Esses hormônios do estresse (catecolaminas - por meio do beta-AR) ativam a adenilato ciclase nos adipócitos com a conversão de lipases em uma forma ativa, a quebra das reservas de gordura e a liberação de quantidades significativas de AGNE no sangue. Estes últimos não apenas têm um efeito prejudicial nas membranas, mas também inibem competitivamente a utilização de glicose pelas células. O efeito inibitório mais pronunciado sobre a liberação de AGNE é exercido por agentes protetores do estresse e beta-adrenolíticos (anaprilina ou propranolol, etc.). O uso de beta-adrenolíticos é limitado ao estágio inicial do infarto do miocárdio, a menos que haja contraindicações para eles. Nesse caso, sua contribuição pode ser significativa, mas os agentes protetores do estresse são de importância mais geral.

Outra maneira de reduzir o excesso de AGNE é aumentar sua utilização pelas células na via de oxidação final geral nas mitocôndrias. Uma das etapas que limitam a utilização de AGNE é seu transporte através da membrana mitocondrial interna. O processo é realizado com a ajuda da transferase e de um transportador de transporte de baixo peso molecular - a carnitina. A síntese de carnitina é bastante simples e seu uso em experimentos e na prática clínica em isquemia miocárdica e choque permite reduzir os níveis de AGNE no sangue devido à sua utilização mais intensiva nos tecidos e ajuda a reduzir o tamanho do foco necrótico no coração, um curso mais favorável do choque.

Um grupo de substâncias medicinais com propriedades anti-hipóxicas, que aumentam o potencial energético das células de uma forma ou de outra, também tem um efeito estabilizador da membrana. Como um influxo constante de energia ATP é necessário para manter a semipermeabilidade das membranas biológicas e a operação de várias ATPases de transporte (bombas de íons), a manutenção da estrutura funcional das membranas, sua carga superficial, a capacidade dos receptores de membrana de responder a mediadores e hormônios, e das mitocôndrias de realizar a fosforilação oxidativa, estão diretamente relacionadas ao potencial energético da célula. Consequentemente, o efeito anti-hipóxico específico dos fármacos deste grupo, bem como dos compostos exógenos de alta energia, já em sua essência contribui para a estabilização das membranas em condições de hipóxia que acompanham qualquer tipo de choque. Além disso, alguns fármacos anti-hipóxicos (gutimina, amtizol, etamerzol, etc.) também têm atividade anti-hipóxica, excedendo significativamente o tocoferol, uma espécie de padrão de antioxidantes. Ao contrário dos agentes anti-hipóxicos (anti-hipoxantes), para os quais as propriedades antioxidantes não são necessárias e são um complemento útil à sua atividade principal, os antioxidantes típicos (dibunol, oximetacina, tocoferol, etc.) são completamente desprovidos de efeito anti-hipóxico.