Antipsicóticos ou antipsicóticos

Antipsicóticos (neurolépticos) - uma classe de drogas psicotrópicas, principalmente usado para tratar a esquizofrenia. Atualmente, é comum distinguir dois grupos (ou categorias) de drogas: antipsicóticos típicos e atípicos. Abaixo estão os dados sobre as propriedades farmacológicas, as indicações para a consulta e os efeitos colaterais da terapia para cada um desses grupos de medicamentos.

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Indicações para a nomeação de antipsicóticos típicos

Atualmente, entre as principais indicações para a nomeação de neurolepticos tradicionais de acordo com as recomendações dadas por pesquisadores autorizados no campo da psicofarmacoterapia, incluem o seguinte.

• Estimulação de agitação psicomotriz e distúrbios comportamentais, que são causados por sintomas psicóticos graves. Nestes casos, mostra a utilização de formulações orais ou parenterais tendo acção antipsicótica de tempo global (hlopromazin, levomepromazina, tioproperazina, zuclopentixol) e seletiva - sob a forma de impactos sobre o transtorno paranóico hallucinatory-(haloperidol, trifluoperazina).
• Terapia anti-retroviral (preventiva). Para este fim, prescreva as formas depositadas de medicamentos, especialmente em pacientes com má complicação da medicação (haloperidol-decanoato, forma prolongada de flupentixol) ou pequenas ou médias doses de drogas para obter um efeito desinfetante (anti-negativo), entre aqueles cujas altas doses são usadas para o manobra distúrbios psicóticos agudos (flupenthixol, zuclopentixol). Neste tipo de terapia, recomenda-se a nomeação dos chamados pequenos antipsicóticos (tioridazina, cloroprotoxeno, sulpirida), cuja atividade psicotrópica consiste em exposição a manifestações de pó depressivo e desordens dissomnicas.
• Superando a resistência terapêutica aos antipsicóticos atípicos ao gerar condições psicóticas agudas. Para este fim, as formas parentéricas dos antipsicóticos tradicionais com ação global (clorpromazina, levomepromazina, etc.) e antipsicótica seletiva (haloperidol) são usadas, como regra geral.

Essas drogas causam vários efeitos colaterais, cuja natureza depende das características do perfil farmacológico de cada medicamento. Os antipsicóticos com efeito anticolinérgico mais pronunciado mais frequentemente causam distúrbios no alojamento, constipação e boca seca. Retenção de urina. O efeito sedativo é mais característico de antipsicóticos com ação anti-histamínica pronunciada e hipotensão ortostática - significa bloquear receptores a1-adrenérgicos. O bloqueio colinérgico neurolépticos típicos, e dopaminérgico nordrenergicheskoy transmissão pode conduzir a um número de distúrbios na esfera sexual, tais como a amenorreia e dismenorreia, anorgasmia, galactorreia, inchaço e glândulas torácicos soreness, potência reduzida. Os efeitos secundários na área genital são predominantemente associada com propriedades de bloqueio do adrenoceptor holino- e estas drogas, mas também - com o aumento da secreção de prolactina devido ao bloqueio do metabolismo da dopamina. Os efeitos colaterais mais graves de neurolepticos típicos são violações da função motora. Eles são a razão mais comum para os pacientes recusarem a medicação. Os três principais efeitos secundários da terapia associados à influência na esfera motora são síndromes extrapiramidais precoce, discinesia tardia e NSA.

As síndromes extrapiramidais são associadas, acredita-se, com o bloqueio dos receptores D2 nos gânglios basais. Eles incluem distonia, parkinsonismo neuroléptico e acatisia. Manifestações de uma reação distônica aguda (discinesia precoce) estão subitamente evoluindo hipercinesia, crises oculógicas, contrações dos músculos do rosto e do tronco, opisthotonus. Esses distúrbios são dependentes da dose e freqüentemente ocorrem após 2-5 dias de terapia com neurolepticos de alto grau, como haloperidol e flufenazina. Para parar a discinesia precoce, reduza a dose de neuroléptico e prescreva medicamentos anticolinérgicos (biperiden, triexyphenidyl). A discinesia tardia geralmente envolve os músculos do pescoço e, em contraste com a reação distônica aguda, é menos acessível ao tratamento com anticolinérgicos. Para o parkinsonismo neuroléptico caracterizado por uma diminuição na capacidade de habilidades motoras espontâneas, hipo e amígena, tremor inquieto e rigidez. Estes sintomas são importantes para se distinguir de distúrbios negativos semelhantes ao exterior na esquizofrenia, representados pela alienação emocional, afectação e anergia. Para corrigir esses efeitos colaterais, mostra-se o uso de anticolinérgicos, uma diminuição da dose de neuroléptico ou sua substituição por um antipsicótico atípico. A Akatísia é manifestada pela ansiedade interna, a incapacidade de permanecer em um lugar por um longo tempo e a necessidade de mover constantemente suas mãos ou pés. Para o alívio, use anticolinérgicos, bem como beta-bloqueadores centrais (propranolol).

A discinesia tardia é manifestação de movimentos involuntários de qualquer grupo muscular, mais frequentemente músculos da língua e da boca. Clinicamente, distinguem-se várias das suas formas: discinesia dos músculos das bochechas, língua, boca (contrações periódicas dos músculos mastigatórios, criando impressões da pessoa que faz muecas, a língua pode protrair involuntariamente da boca do paciente); distonia tardia e akatie tardia; (o paciente executa movimentos coreoatetoides da cabeça, tronco, membros superiores e inferiores). Esta forma de distúrbios é principalmente registrada com tratamento a longo prazo com antipsicóticos tradicionais e é detectada em aproximadamente 15-20% dos pacientes que os tomaram como terapia de manutenção. Provavelmente, em alguns pacientes, o risco de desenvolver sintomas de discinesia é aumentado, uma vez que alguns deles foram observados na clínica de esquizofrenia mesmo antes da "era neuroléptica". Além disso, a discinesia tardia é descrita em mulheres idosas e pacientes com distúrbios afetivos. Sugere-se que a discinesia tardia esteja associada a um aumento no número de receptores de dopamina no estriado, embora os sistemas de GABA-ergic e outros neurotransmissores também possam estar envolvidos em sua patogênese. Não existe tratamento efetivo universal de tais efeitos colaterais. Sugere-se que a administração de pequenas doses de antipsicóticos antipsicóticos altamente potentes que possua ação de bloqueio da dopamina ou vitamina E possa ter um efeito benéfico moderado nesses distúrbios. A medida mais eficaz para a discinesia tardia é a redução da dose de um neuroleptico típico ou a sua substituição por um antipsicótico atípico.

A síndrome neuroléptica maligna, de acordo com dados modernos, é observada em aproximadamente 0,5% dos casos de psicofarmacoterapia. Provavelmente, a frequência rara de ocorrência de uma complicação potencial para a vida no momento presente pode ser explicada pela introdução generalizada de antipsicóticos atípicos na prática, já que o risco de NSA no tratamento com estas drogas é insignificante. Geralmente, acredita-se que a principal razão para o desenvolvimento da NSA é o bloqueio excessivo do sistema dopaminérgico no tratamento com neurolépticos, especialmente depois de aumentar a dose de antipsicóticos de alto grau. Os principais sintomas da NSA são hipertermia, aumento do tom dos músculos esqueletais e reflexos tendinosos, uma violação da consciência com a transição para o coma. O exame de sangue revela leucocitose, aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos, atividade de transaminases hepáticas; Na análise de urina, observa-se a presença de albuminúria. As violações do equilíbrio de água e eletrólito ocorrem rapidamente, o que cria os pré-requisitos para a formação de edema do cérebro. ZNS é uma condição aguda que requer hospitalização urgente do paciente para terapia de infusão intensiva. O tratamento da NSA é a hidratação mais importante e a terapia sintomática. Nessa situação, quaisquer antipsicóticos prescritos requerem retirada imediata. Em alguns casos, os agonistas dos receptores da dopamina (por exemplo, bromocriptina) ou relaxantes musculares têm um efeito positivo, embora sua eficácia não tenha sido estudada. Depois de eliminar a NSA, você não deve continuar a tomar um antipsicótico durante pelo menos duas semanas. No futuro, é possível prescrever um antipsicótico de baixo potencial, de preferência um medicamento de nova geração. A dose do remédio recém-prescrito deve ser aumentada com muito cuidado, monitorando o estado das funções vitais e dados laboratoriais (exames de sangue, testes de urina).

Os neurolépticos típicos raramente causam complicações fatais perigosas. Manifestações de overdose são principalmente associadas ao perfil individual da ação anti-adrenérgica e anticolinérgica da droga. Uma vez que estes agentes têm um efeito antiemético forte, a lavagem gástrica é indicada para eliminá-los do corpo e não a administração de eméticos. A hipotensão arterial, em regra, é uma conseqüência do bloqueio de adrenorreceptores, e deve ser corrigida pela administração de dopamina e norepinefrina. Se a frequência cardíaca for perturbada, o uso de lidocaína é indicado.

O mecanismo de ação e os efeitos farmacológicos de antipsicóticos típicos

Com o desenvolvimento da psicofarmacologia, foram propostas várias variantes da influência dos antipsicóticos nos neurorreceptores. O principal é a hipótese sobre seu efeito nas neurotransmissões da dopamina (principalmente receptores D2), com base em dados sobre os distúrbios nas psicoses do metabolismo normal da dopamina nas estruturas do cérebro. Os receptores de Dopamina D2 estão localizados nos gânglios basais, o núcleo adjacente e o córtex dos lobos frontais, eles desempenham um papel de liderança na regulação do fluxo de informação entre o córtex e o tálamo.

A figura mostra visões refinadas sobre a transmissão da dopamina nas áreas corticais e subcorticais do cérebro e o papel desses distúrbios no desenvolvimento de sintomas de esquizofrenia (adaptado da monografia Jones RV, Buckley PF, 2006).

A parte "A" reflete a teoria da dopamina clássica e precoce, o excesso de dopamina postulante nas áreas subcorticais e a hiperestimulação dos receptores D2, o que leva a sintomas produtivos. A parte "B" demonstra a posterior modernização da teoria no início dos anos 90. O século passado. Os dados obtidos por este tempo revelaram que a deficiência de dopamina nos receptores D; juntamente com a estimulação insuficiente desses receptores do córtex pré-frontal leva ao aparecimento de sintomas negativos e déficits cognitivos. Portanto, de acordo com o entendimento corrente, ambos os tipos de distúrbios da transmissão dopaminérgica - superabundância e deficiência de dopamina subcortical no córtex pré-frontal - são o resultado cumulativo de uma violação da transmissão sináptica no córtex pré-frontal e hipofunção associada com N-metil-N-aspartato. Também isolado originalmente dopamina, foram depois identificado e outros neurotransmissores envolvidos na patogese da esquizofrenia, como a serotonina, o ácido gammaaminobutirovaya, glutamato, noradrenalina, acetilcolina e vários neuropéptidos. Embora o papel desses mediadores não seja totalmente compreendido, no entanto, à medida que o conhecimento se desenvolve, fica claro que a manifestação de inúmeras mudanças neuroquímicas no corpo. Portanto, o efeito clínico do fármaco antipsicótico é o somatório dos efeitos sobre várias formações de receptores e leva à eliminação do distúrbio da homeostase.

Nos últimos anos, em conexão com o surgimento de novos métodos de pesquisa desde a ligação de ligandos de radioisótopos e PET de varredura, ocorreu um progresso significativo no campo de elucidação do subtil mecanismo bioquímico de ação dos neurolépticos. Em particular, a força comparativa e a trópica de drogas para ligação a neurorreceptores individuais em várias regiões e estruturas do cérebro são determinadas. A dependência direta do efeito antipsicótico do fármaco com a força do seu efeito de bloqueio em vários receptores dopaminérgicos é mostrada. Recentemente, distinguem-se quatro tipos desses receptores:

• D1 estão localizados principalmente na zona da matéria negra e do estriado (a chamada região nigrostrial), bem como a área pré-frontal;
• D2 - em nigrostrial, áreas mesolímbicas e glândula pituitária anterior (secreção de prolactina);
• D3 (pré-sináptico) - em várias estruturas do cérebro, controle a atividade dopaminérgica de acordo com a lei de feedback negativo;
• D4 (pré-sináptico) - principalmente nas regiões nigrostrial e mesolímbica.

No entanto, no momento actual pode ser considerada como provado pelo facto de que o bloqueio de D2-receptor faz com que o desenvolvimento de anti-psicótico, os efeitos sedativos secundários e efeitos secundários extrapiramidais de outras manifestações clínicas de bloqueio deste tipo receptor são acção analgésica e anti-emética do neurolépticos (diminuir náusea, vómitos como resultado da inibição do centro emético), bem como uma diminuição do conteúdo do hormônio do crescimento e um aumento na produção de prolactina (efeitos colaterais neuroendócrinos, incluindo ha lairectéia e irregularidades menstruais). O bloqueio prolongado dos receptores D2 nigrostrial leva ao aparecimento de sua hipersensibilidade, responsável pelo desenvolvimento de discinesias tardias e "psicose de hipersensibilidade". As prováveis manifestações clínicas do bloqueio dos receptores pré-sinápticos D3 e D4 são principalmente associadas ao efeito estimulante dos neurolépticos. Devido ao bloqueio parcial destes receptores em mezolimbokortikalnoy nigrostrialnoy e domínios de activação e neurolépticos incisivas (poderoso de alto nível) em pequenas doses podem estimular, e em doses elevadas, inibir a transmissão dopaminérgica.

Nos últimos anos, o interesse pela função dos sistemas cerebrais serotoninérgicos, incluindo os receptores de serotonina, aumentou acentuadamente. O fato é que, em diferentes partes do cérebro, o sistema serotonérgico tem um efeito modulador sobre as estruturas dopaminérgicas. Em particular, na região mesocortical, a serotonina inibe a liberação de dopamina, respectivamente, o bloqueio dos receptores pós-sinápticos 5-HT leva a um aumento nos níveis de dopamina. Como é sabido, o desenvolvimento de sintomas negativos na esquizofrenia está associado à hipofunção dos neurônios dopaminérgicos nas estruturas pré-frontais do córtex cerebral. Atualmente, são conhecidos cerca de 15 tipos de receptores 5-HT centrais. Verificou-se experimentalmente que os neurolépticos se ligam principalmente aos receptores 5-HT dos três primeiros tipos.

Nos receptores 5-HT1a, esses medicamentos têm principalmente um efeito estimulante (agonista). Consequências clínicas prováveis; intensificação da atividade antipsicótica, diminuição da gravidade dos distúrbios cognitivos, correção de sintomas negativos, efeito antidepressivo e diminuição do número de efeitos colaterais extrapiramidais.

Importância significativa é o efeito dos neurolépticos nos receptores 5-HT2, especialmente nos subtipos 5-HT2a. Eles são encontrados principalmente no córtex cerebral e sua sensibilidade em pacientes com esquizofrenia é aumentada. Com o bloqueio da capacidade dos novos antipsicóticos geração de reduzir a gravidade dos sintomas negativos, melhoramento da função cognitiva, regular o sono, aumentando a duração total de onda lenta (G-ondas) dormir fases, para reduzir a agressividade e atenuam sintomas depressivos e enxaqueca (sosudisto resultantes de ligação ao receptor 5-HT2A distúrbios do cérebro) dores de cabeça. Por outro lado, com o bloqueio dos receptores 5-HT2a, pode haver um aumento nos efeitos hipotensivos e um distúrbio da ejaculação em homens.

Acredita-se que o efeito dos neurolepticos nos receptores 5-HT2c provoca um efeito sedativo (ansiolítico), aumento do apetite (acompanhado por aumento do peso corporal) e diminuição da produção de prolactina.

Os receptores 5-HT3 são encontrados predominantemente na região límbica, e seu bloqueio desenvolve principalmente um efeito antiemético e também aumenta o efeito antipsicótico e ansiolítico.

A aparência de sintomas parecidos com parkinson também depende do efeito de bloqueio do medicamento em receptores colinérgicos muscarínicos. As ações holinolíticas e de bloqueio da dopamina são, em certa medida, em relações recíprocas. Sabe-se, por exemplo, que na região nigrostrial, os receptores D2 inibem a liberação de acetilcolina. Com bloqueio de mais de 75% dos receptores D2 na região nigrostrious, o equilíbrio é interrompido em favor do sistema colinérgico. Esta é a razão para o efeito corretivo sobre os efeitos colaterais extrapiremóticos neurolépticos de drogas colinolíticas (corretores). Clorprotixeno, clozapina e a olanzapina tem uma elevada afinidade para os receptores muscarínicos e são praticamente isentos de efeitos secundários extrapiramidais, uma vez que ambos os receptores colinérgicos e dopaminérgicos bloco. Haloperidol e derivados de fenotiazina da série piperazina exercem um efeito pronunciado sobre os receptores da dopamina, mas afetam muito fraca a colina. Isto é devido à sua capacidade para induzir efeitos secundários extrapiramidais, que são reduzidas quando se utiliza doses muito elevadas quando holinoliticheskoe influência torna-se perceptível. Além de reduzir dofaminblokiruyuschego acções sobre D2-receptores região nigrostrialnoy e nivelamento efeitos secundários extrapiramidais, forte influência colinérgico podem causar a deterioração das funções cognitivas, incluindo desordens mnestic, e efeitos colaterais periféricos (membranas mucosas secas, alojamento visão turva, obstipação, retenção urinária, confusão, etc.). Suficientemente fortes neurolépticos bloqueio exercer efeitos sobre os receptores da histamina do tipo I, associada com o qual, em particular, da gravidade do ganho de peso e sedação devido ao aumento do apetite. A ação antialérgica e antiprurítica dos neurolépticos também está associada às propriedades anti-histamínicas.

Além dos efeitos bloqueadores de dopamina, antiserotonérgicos, anticolinérgicos e anticolinérgicos, a maioria dos antipsicóticos possui propriedades adrenolíticas, isto é, bloquear os receptores a1-adrenérgicos central e periférico. Tais adrenoblockers, como clorpromazina e clorprotixen, têm um forte efeito sedativo. Além disso, o efeito de bloqueio desses fármacos é a causa de efeitos colaterais neurovegetativos (hipotensão arterial, taquicardia, etc.), bem como o fortalecimento do efeito anti-hipertensivo de adrenoblockers.

Nos trabalhos de um grande número de autores, são dados dados sobre a força de ligação (afinidade) de neurolepticos individuais com vários tipos de neurorreceptores. 

De acordo com o perfil neuroquímico, os antipsicóticos típicos e atípicos entre os utilizados principalmente na prática clínica podem ser condicionalmente divididos em seis grupos.

O primeiro grupo compreende os bloqueadores selectivos D2- e D4-receptor (sulpirida, amisudprid, haloperidol et al.) De entre os grupos benzamida e derivados de butirofenona. Pequenas doses principalmente devido ao bloqueio de pré-sinápticos D4-receptores que activam a neurotransmissão dopaminérgica e têm uma acção estimulante (dezingibiruyuschee) em grandes doses - bloco D2-receptores em todas as regiões do cérebro, o que se manifesta clinicamente pronunciado efeito antipsicótico, bem como extrapiramidal e endócrino (em vista da prolactinemia) por distúrbios laterais.

O segundo grupo inclui bloqueadores altamente ativos de receptores D2, bem como drogas que bloqueiam de forma fraca ou moderada os receptores 5-HT2a e 5-HT1a (flupentixol, flufenazina, zuclopentixol, etc.), i.e. Principalmente derivados de piperazina de fenotiazina ou tioxantenos próximos deles na estrutura estereoquímica. Tal como as preparações do primeiro grupo, estes antipsicóticos têm, em primeiro lugar, um efeito antipsicótico pronunciado (incisivo), e também causam efeitos pey extrapyramidal e prolactinemia. Em pequenas doses, eles têm um efeito moderadamente ativador (psicossimilhante).

O terceiro grupo é composto; neurolepticos sedativos multivalentes, indiferenciados na maioria dos neurorreceptores. Esses fármacos têm um efeito de bloqueio claramente expressado nos receptores de dopamina e também causam fortes efeitos adrenolíticos e colinolíticos. Estes incluem a maioria dos neurolépticos sedativos derivados principalmente alifáticos e piperidina de fenotiazina, e perto deles nas tioxantenos estrutura estereoquímicas (clorpromazina, levomepromazina, clorprotixeno et al.). No espectro da atividade psicotrópica dessas drogas, predominantemente, um efeito sedativo primário pronunciado, que se desenvolve independentemente da dose aplicada, e predominam um efeito antipsicótico moderado. Além disso, este grupo de fármacos, devido ao pronunciado holinoliticheskogo causar efeitos secundários extrapiramidais ligeiros ou moderados e neuroendócrino, mas muitas vezes, levar ao desenvolvimento de hipotensão ortostática e outras reacções autonômicas devido expresso bloqueio a1-adrenérgico.

O quarto grupo inclui neurolépticos, equilibrado, ou seja, igualmente bloqueio D2- e receptores 5-HT2A (estes últimos são um pouco mais) e moderadamente - .. A1-adrenoceptores. Este grupo inclui representantes de uma nova geração de antipsicóticos atípicos (risperidona, ziprasidona, sertindol) com uma estrutura química diferente. O mecanismo neuroquímico de ação determina sua influência seletiva principalmente nas regiões mesolíbricas e mesocorticais do cérebro. Juntamente com um efeito distinto antipsicótico ou ausência de efeitos secundários extrapiramidais fracos (quando usando doses terapêuticas), ligeiros ou moderados, e prolactinemia moderada propriedades adrenolítica (reacção de hipotensores), este grupo é capaz de corrigir neurolépticos sintomas negativos mediados por estimulação de transmissão dopaminérgica no córtex cerebral.

O quinto grupo consiste em antipsicóticos atípicos polivalentes de dibenzodiazepina tricíclica ou uma estrutura próxima (clozapina, olanzapina e quetiapina). Assim como as drogas do terceiro grupo, eles bloqueiam a maioria dos neurorreceptores indiferentemente. Contudo, os receptores 5-HT2a bloqueiam mais fortemente do que os receptores D2 e D4, especialmente localizados na região nigrostrious. Isso determina a ausência real ou fraco efeito extrapiramidal e a ausência de efeitos colaterais neuroendócrinos associados ao aumento da produção de prolactina com efeito antipsicótico distinto e a capacidade de reduzir a gravidade dos sintomas negativos. Além disso, todas as drogas deste grupo possuem propriedades adrenolíticas e anti-histamínicas pronunciadas, que determinam os efeitos sedativos e hipotensivos. Clozapina e olanzapina têm um efeito de bloqueio bastante pronunciado também nos receptores muscarínicos e conduzem ao desenvolvimento de efeitos colaterais colinolíticos.

Assim, a capacidade de bloquear receptores dopaminérgicos pós-sinápticos com melhoramento compensatório da síntese e metabolismo da dopamina é a única propriedade bioquímica comum para todos os neurolépticos examinados nesses grupos.

O sexto grupo inclui, até agora, o único aripiprazol antipsicótico atípico, que aparentemente apareceu recentemente no mercado doméstico psicofarmacológico. Esta droga é um agonista parcial dos receptores D2-dopamina e atua como antagonista funcional no estado hiperdophaminérgico e como agonista funcional no perfil hipodofaminérgico. Este perfil de receptor único de aripiprazole possibilita reduzir o risco de distúrbios extrapiramidais e hiperprolactinemia quando é utilizado. Além disso, o aripiprazole atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT1a e, ao mesmo tempo, é um antagonista dos receptores 5-HT2a. Sugere-se que tal interação com receptores leva a um funcionamento geralmente equilibrado dos sistemas de serotonina e dopamina, portanto, o mecanismo de ação do aripiprazole pode ser designado como estabilização do sistema dopamina-serotonina.

Assim, o nível atual de conhecimento sobre os mecanismos neuroquímicos de ação dos neurolépticos nos permite propor uma nova classificação farmacodinâmica patogeneticamente mais substancial deste grupo de drogas psicotrópicas. O uso dessa classificação permite prever em grande parte o espectro de atividade psicotrópica, tolerabilidade e prováveis interações medicamentosas de um dado fármaco. Em outras palavras, as características da atividade neuroquímica da preparação determinam em grande parte as características de sua atividade clínica, o que deve orientar a seleção de um medicamento antipsicótico para um paciente em particular.

A eficácia de quaisquer efeitos antipsicóticos dos neurolépticos globais foi avaliado pelo assim chamado clorpromazina equivalente, que é tomado como 1. Por exemplo, o haloperidol, a clorpromazina equivalente = 50. Isto significa que 1 mg de eficácia antipsicótica comparável com o haloperidol 50 mg de clorpromazina. Com base nesse indicador, desenvolveu-se uma classificação que prevê o isolamento de antipsicóticos com alta (equivalente de clorpromazina> 10,0), equivalente de média (equivalente de clorpromazina = 1,0-10,0) e atividade antipsicótica baixa (equivalente de clorpromazina = 1,0), denominada patenteabilidade. Os antipsicóticos típicos (antipsicóticos da primeira geração) durante quase meio século foram amplamente utilizados na psicofarmacoterapia clínica. O espectro de sua atividade terapêutica inclui:

• uma ação antipsicótica global sob a forma de capacidade de reduzir diferencial e diferencialmente as várias manifestações de psicose:
• ação sedativa primária (inibitória) - a capacidade de drogas para parar rapidamente a agitação psicomotora;
• efeito antipsicótico seletivo e seletivo, manifestado na capacidade de afetar os sintomas individuais: delírio, alucinações, desinibição de movimentos, etc.
• ação neurotrópica ativadora (desinibindo, desinibindo, anti-aurética), manifestada pelo desenvolvimento de sintomas extrapiramidais;
• Ação somatotrópica na forma de desenvolvimento de efeitos colaterais neuroendócrinos e vegetativos;
• efeito depressor, expressado na capacidade de alguns antipsicóticos para causar sintomas depressivos.

A eficácia dos antipsicóticos de primeira geração no tratamento de distúrbios psicóticos não só, mas também violações no âmbito da psiquiatria limítrofe, tem sido repetidamente comprovada e inegável. Portanto, apesar da alta freqüência de efeitos colaterais da terapia quando são prescritos, eles continuam a ser utilizados na prática médica.

antipsicótico atípico

As diretrizes modernas contêm dados sobre os benefícios de usar a segunda geração de antipsicóticos em farmacoterapia. O termo "atípico" (um sinônimo - antipsicóticos da segunda geração) é condicional e usa-o principalmente para a conveniência de designar uma nova geração. As preparações deste grupo em comparação com os neurolépticos tradicionais são mais eficazes na correção de distúrbios negativos, afetivos e cognitivos, que se combinam com maior tolerabilidade e menor risco de sintomas extrapiramidais. Diferenças na natureza do efeito terapêutico deste ou aquele remédio de uma série de antipsicóticos atípicos explicam, como no grupo dos neurolépticos típicos, seu perfil individual de efeitos farmacológicos.

Para esclarecer as possibilidades de psicofarmacoterapia antipsicóticos atípicos, é aconselhável concentrar-se nos preparativos deste grupo registrado na Rússia.

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Closapina (dizenzodiazepina)

O antepassado de um grupo de antipsicóticos atípicos. O mecanismo de ação da clozapina é caracterizado por um ligeiro bloqueio de receptores D2 com um alto antagonismo simultâneo aos receptores 5-HT2a, receptores a1, a2-adrenérgicos e H1-histamina. Ele estabeleceu-se como um antipsicótico eficaz em casos de resistência a outros antipsicóticos (uma droga do grupo de reserva), e também é indicado para o tratamento da mania crônica, agitação psicótica, agressão. Na prática doméstica, a clozapina é freqüentemente prescrita para obter sedação e como hipnótica em pacientes psicóticos. Deve reconhecer-se que tal uso de clozapina não corresponde ao seu perfil principal de indicações para uso em terapia. Provavelmente, a atitude com este antipsicótico como uma preparação de importância secundária deve ser reconsiderada, porque hoje é o único remédio com eficácia comprovada em pacientes resistentes.

Clozapina, em contraste com neurolepticos típicos, não causa distúrbios sérios de ecstapiramidas devido à baixa afinidade observada acima para os receptores 02. Verificou-se que pode ser usado para tratar distonia tardia e akatie grave. Em vista do pequeno risco de desenvolver o ZNS, a clozapina pode ser considerada como uma droga de escolha em pacientes que anteriormente sofreram essa complicação.

No entanto, com a terapia com clozapina, uma série de efeitos colaterais graves podem se desenvolver. O mais perigoso deles (mesmo com a nomeação de pequenas doses) é a agranococitose, que ocorre em 0,5-1,0% dos pacientes. Entre outros efeitos colaterais importantes, possível com o uso do medicamento, deve notar-se sonolência, hipersalivação e aumento de peso, o que muitas vezes é aumentado no momento da consulta da clozapina sob a influência da terapia antipsicótica anterior. Também deve prestar atenção à possibilidade de desenvolver com a ingestão de taquicardia, hipotensão arterial e convulsões epilépticas. A probabilidade de ocorrência de convulsões depende da dose. O risco aumenta significativamente se a dose de clozapina exceder 600 mg / dia. O desenvolvimento de convulsões não é uma contra-indicação para a posterior administração do fármaco, mas requer uma redução de metade da dose e a administração de anticonvulsivantes, como o ácido valproico. A prevenção de efeitos colaterais do tratamento com clozapina inclui um monitoramento cuidadoso da imagem do sangue branco, bem como os parâmetros ECG e endócrinos.

Com uma sobredosagem de clozapina, a depressão é possível até o desenvolvimento de coma, bem como sintomas associados ao efeito holinolítico (taquicardia, delírio), convulsões epilépticas, depressão respiratória, síndromes extrapiramidais. O resultado letal pode ocorrer quando toma uma dose superior a 2500 mg do medicamento.

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Risperidona

Um derivado de benzisoxazol com alta afinidade para receptores de serotonina e dopamina Dj com efeito predominante no sistema de serotonina. A droga possui extensas indicações de uso, incluindo exacerbação de alívio, terapia anti-recaída, terapia do primeiro episódio psicótico, correção de sintomas negativos de esquizofrenia. A capacidade do fármaco para melhorar o funcionamento cognitivo dos pacientes com esquizofrenia é notada. Foram obtidos dados preliminares de que a risperidona também reduz os sintomas afectivos comórbidos em pacientes com esquizofrenia e pode ser a droga de escolha na terapia de distúrbios afetivos bipolares.

Os efeitos colaterais da terapêutica com risperidona, especialmente distúrbios extrapiramidais, dependem da dose e ocorrem mais frequentemente a uma dose superior a 6 mg / dia. Outros efeitos colaterais incluem náuseas, vômitos, ansiedade, sonolência, aumento dos níveis séricos de prolactina. O uso prolongado de risperidona pode levar a um aumento do peso corporal e ao desenvolvimento de diabetes tipo 2, mas menos provável que a clozapina, a olanzapina.

Em caso de sobredosagem, sonolência, convulsões epilépticas, prolongamento do intervalo QT e expansão do complexo QRS, hipotensão arterial são possíveis. São descritos casos de desfecho letal em caso de overdose de risperidona.

A vantagem indubitável da droga - a presença de formas líquidas e de dissolução rápida (sublingual), cujo uso acelera o recebimento da droga no corpo do paciente e facilita o controle sobre a ingestão. Existe também uma forma prolongada da droga - um pó para a preparação de uma suspensão para injeção intramuscular (constapperpiperidona em microesferas). Recomenda-se o tratamento de suporte de pacientes esquizofrênicos, especialmente para pacientes com má adesão. É necessário levar em conta o fato de que leva cerca de três semanas para entrar na corrente sanguínea, então, ao iniciar a terapia com a constipersperidona, o paciente também deve tomar a forma oral de risperidona por pelo menos 3 semanas após a primeira injeção.

Olanzapina

A ação farmacológica é próxima da clozapina, uma vez que possui um perfil de receptor pleomórfico com afinidade significativa por receptores de serotonina, muscarínico, a1-adrenérgico, histamínicos. A atividade terapêutica da olanzapina tem semelhanças com a eficácia da clozapina e da risperidona em afetar os sintomas positivos, negativos e depressivos da esquizofrenia. Ao mesmo tempo, foram obtidos dados sobre a maior eficácia da olanzapina em comparação com outros antipsicóticos atípicos em pacientes com o primeiro episódio psicótico e na correção do desempenho cognitivo. Deve-se ter em mente que, no início da terapia com o uso de uma forma de comprimido do medicamento, é possível uma aparência rápida de um efeito desinibivel com um aumento da agitação psicomotora e da ansiedade. Portanto, no tratamento de convulsões acompanhadas de agitação psicomotriz severa, o uso da forma de injeção do medicamento é indicado.

A olanzapina raramente causa distúrbios extrapiramidais ou discinesia tardia, e os efeitos colaterais mais comuns quando usados são desordens metabólicas e ganho de peso. Foi estabelecido que, em pacientes que recebem olanzapina, os níveis de colesterol e lipídios plasmáticos geralmente aumentam e ocorre uma predisposição à diabetes tipo 2, mas os efeitos similares são igualmente comuns em pacientes que recebem olanzapina e clozapina. Ao mesmo tempo, foram obtidos dados que o aumento do peso corporal correlaciona-se com uma resposta positiva à olanzapina (isto é, é um importante indicador prognóstico da terapia), mas cresce em obesidade - apenas em 20-30% dos pacientes ganham excesso de peso corporal no processo tratamento.

Em caso de sobredosagem, é possível um efeito sedativo, ação colinolítica tóxica, crises epilépticas, hipotensão arterial. Até à data, não há evidências convincentes para avaliar o risco de morte se uma sobredosagem do medicamento.

Quetieapin

Consulte os compostos de dibenzotiazepina. O seu perfil de receptor é semelhante em muitos aspectos ao da clozapina. O nível de ligação da quetiapina aos receptores D2 é baixo (menos de 50%) e curto prazo mesmo quando são utilizadas doses elevadas. A droga é eficaz para o tratamento de sintomas positivos, negativos e gerais de esquizofrenia. Existem dados sobre o uso bem-sucedido dele em ambos os casos de alta resistência à terapia e para melhorar os indicadores de funcionamento cognitivo dos pacientes, o que dá o direito de recomendá-lo como um antipsicótico da primeira linha para terapia de manutenção da esquizofrenia. Finalmente, a quetiapina tem um efeito ativador moderadamente antidepressivo. Portanto, é indicado na terapia de ataques e transtornos depressivos-delirantes do círculo senesto-hipocondríaco.

A alta atividade timotrópica estabelecida da quetiapina explica o fato de estar registrado como remédio para o alívio e prevenção secundária de distúrbios depressivos. Para o tratamento de episódios maníacos no quadro de distúrbios bipolares de tipo I e II, a quetiapina é utilizada como agente adicional. A falta de formas de injeção limita um pouco seu uso em pacientes com excitação e comportamento agressivo.

A quetiapina tem uma tolerância bastante boa, praticamente não causa síndromes extrapiramidais, exceto quando as doses máximas são usadas. A quetiapina não causa hiperprolactinemia, com menos frequência do que a olanzapina e a clozapina, leva a um aumento do peso corporal e à diminuição da tolerância à glicose.

Ziprasidon

Tem um perfil exclusivo da atividade do receptor. Sendo um antagonista potente dos receptores 5HT2a e dos receptores D2, também é um inibidor ativo da recaptação de serotonina e norepinefrina. Estudos clínicos demonstraram uma superioridade significativa da ziprasidona no seu efeito sobre sintomas psicóticos e manifestações de agressão em relação ao haloperidol. Além disso, foram obtidos dados sobre o efeito positivo da ziprasidona nas funções cognitivas de pacientes esquizofrênicos, bem como sobre sintomas afectivos comórbidos, indicadores de funcionamento social. A Ziprasidona é geralmente bem tolerada e raramente causa síndromes extrapiramidais, aumento de peso e distúrbios metabólicos. Muitas vezes, há uma extensão do intervalo QT acima de 460 ms, de modo que os pacientes que recebem este medicamento, é aconselhável realizar um estudo de ECG antes da nomeação do medicamento e monitorar o monitoramento durante o tratamento. Deve ser dada especial atenção à terapia concomitante (medicamentos antiarrítmicos), que podem agravar o prolongamento do intervalo QT e levar a arritmia cardíaca, fibrilação ventricular.

Sertindol

Consulte derivados de fenilindol. Tem um alto antagonismo funcional em relação aos receptores D2-, serotonina (especialmente receptores 5-HT2a) e receptores a1-adrenérgicos. De acordo com estudos eletroneuroquímicos, o sertindol inibe seletivamente receptores de dopamina na região segmentar ventral. Esta seletividade, com toda a probabilidade, proporciona um baixo risco de síndromes extrapiramidais e hiperprolactinemia quando o medicamento é utilizado. Os resultados de estudos comparativos mostraram que o sertindol é comparável ao haloperidol em termos de atividade antipsicótica. A droga tem um efeito desinibítico pronunciado em pacientes com sintomas negativos e depressivos, que excede o efeito semelhante de rispolept. Existem também dados que confirmam a eficácia do sertindol para a correção do comprometimento cognitivo em pacientes com esquizofrenia. Sertindole, como regra geral, é bem tolerado pelos pacientes, raramente causa sedação e, portanto, é recomendado como um medicamento de substituição para a ocorrência de efeitos colaterais durante a terapia com outros antipsicóticos modernos.

Dos efeitos colaterais graves observou-se a capacidade do medicamento para prolongar o intervalo de Q-T, o que pode levar a arritmia cardíaca. Ao analisar a pesquisa pós-comercialização, tornou-se evidente que o perfil cardiológico do sertindol não é diferente do de outros antipsicóticos da nova geração.

Aripiprazole

É comparável a outros agentes atípicos atividade antipsicótica, mas tem um maior impacto nos parâmetros do funcionamento cognitivo de pacientes esquizofrênicos. A ação farmacológica única do fármaco, um agonista parcial dos receptores D2, observada acima, permite reduzir o risco de síndromes extrapiramidais e hiperprolactinemia quando é utilizado.

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Amisulpride

Eles se referem à classe de benzamidas substituídas. A droga liga-se selectivamente ao subtipo de receptores D2- e D3-dopaminérgicos não tem afinidade para subtipos de D1-, d4- e D5-, bem como a serotonina, a histamina H1, e receptores colinérgicos a1-adrenérgicos. Quando usado em altas doses, ele bloqueia os receptores D2 pós-sinápticos. Em doses baixas parece efeito dezingibiruyuschy devido ao bloqueio de pré-sináptica D2- e D3-receptor e, por conseguinte, a sua utilização também é eficaz no tratamento de sintomas negativos, embora seja - não combinado antagonista dos receptores D2 e receptores de serotonina. Os resultados de uma série de estudos indicam uma atividade antipsicótica pronunciada da droga ao usar doses elevadas, o que é superior aos medicamentos tradicionais.

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Efeitos colaterais da terapia antipsicótica

A tabela mostra os principais efeitos colaterais da terapia com antipsicóticos atípicos.

A droga	Síndromes extra-piramidais	Transtorno de condutividade no ECG	Doenças metabólicas (aumento de peso, aumento da glicose, colesterol, triglicerídeos no sangue)
Clozapina	.	++		++	++ -
Risperidona	++	+/-	++	+/-
Olanzapina	+	+/-	+++	++	+++
Quetieapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulpride	++				+/-

Nota: Gravidade dos efeitos colaterais: "+++" - alto: "++" - médio; "+" - baixo; "+/-" - duvidoso; "-" - está ausente.

Síndromes extrapiramidais

Uma das principais características dos antipsicóticos atípicos, ao contrário dos tradicionais, é a baixa capacidade de causar síndromes extrapiramidais, o que foi um avanço no apoio à farmacoterapia da esquizofrenia. No entanto, como segue dos dados da tabela, quando se utilizam certos medicamentos desta série (risperidona, amisulprida), tais sintomas podem surgir, o que requer atenção especial quando são atribuídos.

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Distúrbios do ECG

A possibilidade de desenvolver efeitos colaterais cardiológicos é um problema sério quando se utilizam alguns antipsicóticos modernos em terapia. Nestes casos, é uma extensão do intervalo Q-T, que pode levar à arritmia. A interrupção da condução, especialmente o prolongamento do intervalo Q-T, é observada com maior freqüência com clozapina, sertindol, ziprasidona. A patologia concomitante na forma de bradicardia, bloqueio atrioventricular, hipotireoidismo pode contribuir para a ocorrência desta complicação no tratamento das drogas acima. Atualmente, o monitoramento ECG é recomendado aproximadamente a cada 3 meses em pacientes que recebem terapia de manutenção com antipsicóticos atípicos.

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Distúrbios endócrinos

Atualmente, a maior preocupação é a capacidade dos antipsicóticos atípicos de causar ganho de peso. O aumento do peso corporal, glicose, triglicerídeos no sangue pode levar a distúrbios metabólicos e ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Um monitoramento especialmente cuidadoso e semanal de parâmetros bioquímicos durante a terapia com clozapina e olanzapina é necessário. De acordo com J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), deve-se reconhecer aconselhável realizar um exame aprofundado dos pacientes antes de prescrever-los para uma determinada geração moderna antipsicótico, pois é sabido que as anormalidades metabólicas são mais comuns em pacientes que tinham uma história familiar,, espectro lipídico sobrepeso e hiperglicemia antes tratamento. O algoritmo de monitoramento proposto por P. V. Jones, PF Buckley (2006), inclui vários itens.

• Coleta de anamnese e fatores familiares quanto ao risco de distúrbios metabólicos.
• Registro do índice de massa corporal, ECG, pressão arterial e pulso antes do tratamento.
• Coleta de dados laboratoriais (glicose, espectro lipídico, colesterol) antes do início da terapia.
• Monitoramento regular do índice de massa corporal, sinais vitais durante o tratamento.
• Controle de dados laboratoriais durante o tratamento.

O aparecimento de hiperprolactinemia na terapia antipsicótica é devido ao bloqueio central dos receptores de dopamina no hipotálamo, o que leva à liberação de prolactina no lobo anterior da glândula pituitária. A hiperprolactinemia mais comum ocorre quando tratada com olanzapina, risperidona e amisulprida.

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Agranulocitose

Outra complicação séria da terapia antipsicótica. Pode ser observado com clozapina e olanzapina. De acordo com J. Geddes et al. (2000), ele foi diagnosticado durante os primeiros 3 meses em 1-2% dos pacientes que tomaram esses medicamentos. A este respeito, recomenda um exame de sangue semanal em pacientes que tomam estas drogas durante as primeiras 18 semanas de terapia e monitoramento mensal no futuro. Foi demonstrado que, quando a dose dos neurolépticos acima mencionados diminuiu, o exame de sangue clínico novamente retornou ao normal. Ao mesmo tempo, deve reconhecer-se que atualmente não existe uma estratégia clara para pacientes que experimentam os efeitos colaterais associados a um transtorno metabólico. Na maioria das vezes, substitua um antipsicótico atípico em outro. Outra área promissora deve ser a designação de terapia corretiva especial, em particular o uso da droga bromocriptina para a correção da hiperprolactinemia. O ideal deve ser considerado uma situação em que um paciente com tais distúrbios é curado com envolvimento periódico de internistas, em particular endocrinologistas, cardiologistas e outros especialistas.

Em conclusão, deve-se notar que, de acordo com os algoritmos acima para a nomeação e monitoramento não só do estado mental, mas também do estado físico dos pacientes, os medicamentos de segunda geração são mais seguros do que os neurolépticos típicos.

Atualmente, estão sendo desenvolvidos vários antipsicóticos. Os preparativos da próxima geração provavelmente terão um mecanismo de ação diferente (por exemplo, para ter perfil GABA-ergico) e poderão influenciar várias manifestações da esquizofrenia, incluindo os distúrbios reais de deficiência.

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