Medicamentos que aumentam o potencial energético das células

De forma simplificada, o estado energético das células (tecidos) pode ser caracterizado como a razão entre as massas ativas do sistema ATP – ATP/ADP. Em essência, reflete o equilíbrio atual entre o gasto energético para manter a viabilidade e as funções da célula e a produção de ATP durante a fosforilação do substrato (glicolítica) e oxidativa. Esta última, é claro, desempenha um papel decisivo e depende inteiramente da preservação da estrutura funcional normal das mitocôndrias (permeabilidade iônica das membranas externa e interna, sua carga, a ordem do arranjo e operação das enzimas da cadeia respiratória e fosforilação do ADP, etc.), o fornecimento de oxigênio em quantidade superior ao limiar de utilização pelas mitocôndrias, o fornecimento de substratos de oxidação e uma série de outras razões, consideradas em grande detalhe pelos bioquímicos. Distúrbios no mecanismo de produção de energia em uma "célula de choque" são ambíguos, assim como as razões que os causam. Sem dúvida, o papel principal é desempenhado pela hipóxia, que é complexa por natureza e resulta de distúrbios da respiração externa, circulação pulmonar, função de transporte de oxigênio do sangue, distúrbios da circulação sistêmica, regional e microcirculação, e endotoxemia. Portanto, o combate à hipóxia em diferentes níveis de restauração da cascata de oxigênio com o auxílio de terapia de infusão e diversos agentes cardiovasculares e antitrombóticos continua sendo a principal forma de prevenção e tratamento. A segunda causa mais importante de distúrbios bioenergéticos, em grande parte secundária à hipóxia – danos às estruturas da membrana, em particular às mitocôndrias – foi discutida acima.

A violação da homeostase energética da célula e os danos às estruturas de sua membrana colocam o problema de desenvolver meios para que os farmacologistas protejam a célula durante o choque e normalizem seu metabolismo energético. A "ressuscitação em nível celular" em traumas e choques é uma das maneiras de resolver o problema da prevenção de condições irreversíveis. O desenvolvimento dessa direção está associado à implementação de novas ideias e à esperança de uma solução satisfatória para o problema da proteção farmacológica do corpo durante traumas e choques. O desenvolvimento de anti-hipoxantes, fármacos capazes de reduzir ou eliminar os efeitos da privação de oxigênio, pode se tornar uma dessas abordagens promissoras e desempenhar um papel fundamental na "reanimação celular" metabólica em choques.

A melhora do estado energético da célula pode ser alcançada pela redução do gasto de ATP em tarefas específicas (por exemplo, altas doses de barbitúricos na isquemia cerebral, beta-adrenolíticos ou antagonistas do cálcio na isquemia miocárdica), ou pela otimização do uso de oxigênio deficiente pelas mitocôndrias e pela célula como um todo, aumentando a produção de ATP durante a glicólise e, finalmente, pela reposição do estoque intracelular de ATP com compostos de alta energia introduzidos externamente. Medicamentos que aumentam o potencial energético da célula de uma forma ou de outra podem ser divididos em quatro grupos em relação à prevenção e terapia do choque:

1. anti-hipoxantes do grupo gutimina (eles são unidos por propriedades protetoras comuns, mecanismos de ação estabelecidos ou postulados);
2. compostos exógenos de alta energia;
3. substratos de oxidação, enzimas e coenzimas da cadeia respiratória;
4. medicamentos de outros grupos farmacológicos.

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Substratos de oxidação, enzimas e coenzimas da cadeia respiratória

A liberação maciça de catecolaminas no choque é acompanhada por diminuição da tolerância à glicose, causada não apenas pela glicogenólise, mas também, especialmente na fase inicial do choque, pela diminuição dos níveis de insulina devido à estimulação dos receptores alfa das células B pancreáticas. Portanto, a regulação farmacológica do metabolismo celular no choque e na isquemia deve proporcionar melhor distribuição de glicose para a célula e sua inclusão no metabolismo energético. Um exemplo dessa abordagem terapêutica é o efeito direcionado de uma "solução repolarizante" (glicose + insulina + potássio) no metabolismo miocárdico, alterando o metabolismo miocárdico da oxidação de ácidos graxos para a glicose energeticamente mais favorável. Essa combinação é usada com sucesso no tratamento do choque no infarto do miocárdio e na insuficiência cardiovascular de outras etiologias. O uso de uma "solução repolarizante" no infarto do miocárdio estimula a absorção de glicose pelo coração, inibe a oxidação de AGNE, promove a penetração de potássio nos miocardiócitos, estimula a fosforilação oxidativa e a síntese de ATP. Gutimin tem um efeito semelhante na presença de insulina, mas não de glicose.

Em condições anaeróbicas, além da glicólise, a síntese de ATP é possível pela reversão de reações na parte dicarboxílica do ciclo do ácido tricarboxílico, formando succinato como produto final. Nesse caso, durante a redução do fumarato a succinato, além do ATP, forma-se NAD oxidado, mas a acidose, o acúmulo de succinato e a deficiência de hexoses limitam essa reação. Tentativas de usar hexoses fosforiladas do tipo éster de Cori (glicose-1-fosfato, frutose-1,6-difosfato) na clínica têm se mostrado pouco bem-sucedidas na prática.

Uma das razões para a privação de substrato em choque é a ocorrência de uma espécie de bloqueio na via de entrada do piruvato no ciclo do ácido tricarboxílico. Portanto, uma das maneiras de aumentar o potencial energético da célula pode ser o uso de substratos do ciclo do ácido tricarboxílico, principalmente succinato e fumarato. O uso de succinato em várias formas de privação de oxigênio é teoricamente bem fundamentado por MN Kondrashova et al. (1973). Durante a privação de oxigênio, a célula utiliza principalmente ácido succínico, uma vez que sua oxidação não está associada ao NAD+. Esta é a vantagem indiscutível do succinato sobre substratos dependentes de NAD+ (por exemplo, alfa-cetoglutarato). A reação de oxidação do succinato na célula a fumarato é uma espécie de "entrada lateral" para a cadeia respiratória e não depende da competição com outros substratos por NAD+. A formação de succinato também é possível no ciclo de Robertson, cujos metabólitos intermediários são GABA, GHB e semialdeído succínico. O efeito anti-hipóxico do oxibutirato de sódio também está associado à estimulação da formação de succinato. A inclusão de succinato e fumarato nas formulações de soluções substitutivas de plasma antichoque permite um aumento significativo de seus efeitos hemodinâmicos e do efeito terapêutico em choques hemorrágicos e por queimaduras.

A interrupção do transporte de elétrons ao longo da cadeia respiratória em estado de choque impõe urgentemente a necessidade de usar agentes que afetem seletivamente os processos de oxirredução na célula. Pode-se presumir que o uso de anti-hipoxantes com propriedades aceptoras de elétrons, como o citocromo C, transportador natural de elétrons, ou transportadores sintéticos, permitirá, em certa medida, compensar a deficiência do aceptor final de elétrons, o oxigênio, e restaurar parcialmente a fosforilação oxidativa. Nesse caso, certos objetivos são perseguidos: "remoção" de elétrons dos elos intermediários da cadeia respiratória e oxidação de nucleotídeos de piridina no citosol; prevenção do acúmulo de altas concentrações de lactato e inibição da glicólise; criação de condições para reações adicionais, além da glicólise, de fosforilação do substrato que fornece ATP.

Preparações capazes de formar sistemas redox artificiais devem atender aos seguintes requisitos:

1. têm um potencial redox ótimo;
2. têm acessibilidade conformacional para interação com enzimas respiratórias;
3. têm a capacidade de realizar transferências de um e dois elétrons.

Tais propriedades são encontradas em algumas ortobenzoquinonas e 1,4-naftoquinonas.

Assim, um representante das ortobenzoquinonas, a anilo-metil-ortobenzoquinona, é capaz de interagir tanto com o fundo mitocondrial de nucleotídeos de piridina quanto com NAD e NADH exógenos. Este fármaco demonstrou ter a capacidade de transferir elétrons da coenzima Q ou da metadona redutase não apenas para o citocromo C, mas também diretamente para o oxigênio. A capacidade das benzoquinonas de realizar a oxidação extramitocondrial do NADH formado durante a glicolipídios previne o acúmulo de altas concentrações de lactato e sua inibição da glicólise. As características positivas dos transportadores de elétrons artificiais incluem sua capacidade de inibir a produção de lactato, que é mais pronunciada do que em fármacos do grupo da gutimina, e de aumentar o pH da célula. Além disso, os derivados de ortobenzoquinonas são capazes de implementar conexões funcionais entre complexos da cadeia respiratória, incluindo pontos de conjugação, enquanto desempenham "funções de transporte", semelhantes à ubiquinona.

A ubiquinona, ou coenzima Q, é uma quinona lipossolúvel estruturalmente associada à membrana mitocondrial interna, desempenhando uma função coletora na célula, coletando equivalentes reduzidos não apenas da NADH desidrogenase, mas também de diversas outras desidrogenases dependentes de flavina. O uso de ubiquinona endógena em um experimento com isquemia miocárdica aguda reduziu o tamanho da zona de infarto do miocárdio, diminuiu o conteúdo de lactato no sangue e as atividades da creatina quinase sérica e da lactato desidrogenase. A ubiquinona "mitigou" a depleção das reservas de CPK e LDH na zona isquêmica do miocárdio e o conteúdo de fosfocretina no miocárdio. Um efeito positivo da ubiquinona foi observado na isquemia hepática.

Anti-hipoxantes do grupo gutimina

O mecanismo de ação anti-hipóxica dos fármacos deste grupo é polivalente e não foi esclarecido a nível molecular. Num grande número de estudos experimentais e num número menor de estudos clínicos, a evidência da elevada eficácia dos fármacos é fenomenológica. Neste grupo, a ação protetora da gutimina e do amtizol em choque, isquemia miocárdica e cerebral, rins, fígado e hipóxia intrauterina do feto foi melhor estudada do que em outros. A gutimina e os seus análogos reduzem a procura de oxigénio dos tecidos, sendo esta redução facilmente reversível e conseguida como resultado da utilização económica do oxigénio, em vez de uma diminuição da atividade funcional dos órgãos.

Em choque, como se sabe, o acúmulo de produtos da glicólise (principalmente lactato), em combinação com um déficit de substratos de oxidação e um aumento na redução de nucleotídeos de piridina, limita a intensidade da glicólise ao inibir a atividade da lactato desidrogenase. Nessas condições, é possível alcançar a transferência da glicólise para a via do alactato, seja pela mobilização da gliconeogênese ou pela mudança do ciclo de Krebs para a oxidação do piruvato em vez de ácidos graxos. O uso de gutimina e seus análogos permite implementar, principalmente, a primeira abordagem farmacológica. Os fármacos desse grupo aumentam o transporte de glicose para as células sob hipóxia, ativam a glicólise no cérebro, coração, fígado e intestino delgado. Ao mesmo tempo, reduzem o acúmulo de lactato nos órgãos e a profundidade da acidose metabólica. Em condições de suprimento suficiente de oxigênio para o fígado e os rins, os fármacos do grupo gutimina estimulam a gliconeogênese e inibem a lipólise induzida por catecolaminas e ACTH.

A gutimina e seus análogos estabilizam membranas biológicas, mantendo seu potencial elétrico e resistência osmótica, e reduzem a liberação de diversas enzimas celulares (LDH, CPK, transferases, fosfatases, catepsina). Uma das manifestações mais significativas do efeito protetor dos anti-hipoxantes do grupo da gutimina sobre as estruturas da membrana é a preservação da integridade estrutural e da atividade funcional das mitocôndrias durante a privação de oxigênio. A gutimina previne a interrupção da função de transporte de cálcio das membranas mitocondriais, promovendo assim a manutenção da conjugação e da fosforilação.

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Compostos exógenos de alta energia

Inúmeras tentativas foram feitas para utilizar a administração parenteral de ATP para regular os processos metabólicos celulares durante choque e isquemia. Esperar uma contribuição energética significativa do ATP exógeno para a energia celular é irrealista, visto que ele é rapidamente hidrolisado quando o fármaco é administrado no leito vascular. A incorporação de ATP em lipossomas tornou possível prolongar a ação do fármaco e aumentar sua atividade anti-hipóxica.

Um grande número de estudos se dedica ao uso do complexo ATP-M5C12 em diversas formas de "crise energética" celular aguda: choque hemorrágico e queimaduras graves, sepse e peritonite, choque endotóxico e lesão hepática isquêmica. Foi comprovado de forma convincente que, em choques e isquemias de vários órgãos (coração, fígado e rins), o ATP-M5C12 normaliza a homeostase energética e as funções celulares, corrigindo distúrbios metabólicos e estimulando os processos endógenos de síntese de ATP, mas não há informações sobre seu uso clínico. O mecanismo de ação do ATP-M5C12 em nível celular não é totalmente claro. Sabe-se que no citoplasma, caracterizado por um alto teor de íons Mg2+, o ATP e o ADP estão presentes principalmente na forma de complexos com magnésio - M5-ATP2~ e MgADP~. Em muitas reações enzimáticas nas quais o ATP participa como doador de um grupo fosfato, a forma ativa do ATP é justamente o seu complexo com magnésio - M5ATP2~. Portanto, pode-se presumir que o complexo exógeno ATP-M5C12 é capaz de atingir a célula.

Outro representante dos fosfatos de alta energia, a fosfocreatina (neoton), é utilizada com sucesso para fins terapêuticos na isquemia miocárdica. O efeito protetor da fosfocreatina na isquemia miocárdica se deve ao seu acúmulo no miocárdio, à preservação do pool de nucleotídeos de adenina e à estabilização das membranas celulares. Acredita-se que danos menos pronunciados ao sarcolema dos cardiomiócitos e hidrólise menos pronunciada dos nucleotídeos de adenina no miocárdio isquêmico após a introdução da fosfocreatina estejam aparentemente associados à inibição da atividade da 5-nucleotidase e da fosfatase. A fosfocreatina também causa efeitos semelhantes na isquemia miocárdica.

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Medicamentos de outros grupos farmacológicos

Ousibutirato de sódio e piracetam devem ser incluídos neste grupo de medicamentos.

O oxibutirato de sódio (ácido gama-hidroxibutírico, GHB) possui uma atividade anti-hipóxica pronunciada e aumenta a resistência do corpo, incluindo os tecidos do cérebro, coração e retina, à falta de oxigênio, além de ter um efeito antichoque em lesões graves e perda de sangue. O espectro de seus efeitos no metabolismo celular é muito amplo.

O efeito regulador do GHB no metabolismo celular é alcançado pela ativação da respiração mitocondrial controlada e pelo aumento da taxa de fosforilação. O fármaco é capaz de ativar a citocromo oxidase, protegendo o pool de ATP extramitocondrial da hidrólise pela ATPase e inibindo o acúmulo de lactato nos tecidos. O mecanismo do efeito anti-hipóxico do GHB não se limita à estimulação do metabolismo oxidativo. O GHB e seu produto de redução, o semialdeído succínico, previnem o desenvolvimento de distúrbios do metabolismo do nitrogênio característicos da hipóxia, prevenindo o acúmulo de amônia e alanina nos tecidos cerebral e cardíaco e aumentando a concentração de glutamato.

Piracetam (nootropil) é uma forma cíclica de GABA, mas suas propriedades farmacológicas não estão associadas ao efeito sobre os receptores GABA. O fármaco estimula os processos de oxidação-redução no cérebro e aumenta sua resistência à hipóxia. A experiência com o uso do fármaco em experimentos e estudos clínicos para isquemia cerebral indica que o melhor efeito é observado com seu uso precoce em combinação com inibidores de protease (trasilol ou godox).