Letromara

Letromara é um medicamento anticâncer; contém a substância não esteróide letrozol, que retarda a atividade da aromatase (retardando os processos de biossíntese estrogênica).

Com o crescimento dos tecidos neoplásicos, dependendo da quantidade de estrogênios, a eliminação do efeito estimulante associado à sua atividade é uma condição prévia para a supressão do crescimento tumoral. Em mulheres na pós-menopausa, a formação de estrogênios se desenvolve principalmente com a ajuda da enzima aromatase, que converte os andrógenos sintetizados pelas glândulas supra-renais (principalmente testosterona com androstenediona) em estradiol com estrona. Por causa disso, uma desaceleração específica da enzima aromatase permite suprimir a biossíntese estrogênica dentro do tumor e também nos tecidos periféricos. [1]

Indicações Letromara

É usado em tais situações:

• tratamento adjuvante de carcinoma de mama invasivo hormônio-positivo (em um estágio inicial) em mulheres pós-menopáusicas (também para tratamento adjuvante estendido da doença acima descrita em mulheres que foram submetidas ao uso adjuvante padrão de tamoxifeno por 5 anos);
• Tratamento de 1ª linha para carcinoma de mama dependente de hormônio (comum) durante a pós-menopausa;
• terapia no caso de carcinoma mamário comum em mulheres na pós-menopausa (natural ou induzido artificialmente), em caso de recidiva ou progressão da doença (com uso prévio de antiestrogênios);
• tratamento neoadjuvante para carcinoma de mama HER-2 negativo com hormônio positivo na pós-menopausa - nos casos em que a quimioterapia não é adequada e a cirurgia urgente não é necessária.

Forma de liberação

O medicamento é produzido em forma de comprimido - 10 peças dentro da placa celular. Existem 3 desses registros dentro da caixa.

Farmacodinâmica

O letrozol inibe o efeito da aromatase durante a síntese competitiva com uma subunidade da enzima especificada - heme da hemoproteína P 450; como resultado, a biossíntese estrogênica em todos os tecidos é enfraquecida.

Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, a porção única de letrozol, igual a 0,1, 0,5 ou 2,5 mg, reduz os valores séricos de estrona com estradiol (quando comparados com os números iniciais), respectivamente, em 75-78%, e também 78%. A redução máxima é observada após 48-78 horas. [2]

Com um tipo comum de carcinoma de mama durante a pós-menopausa, a ingestão diária de 0,1-0,5 mg de letrozol reduz os valores de estrona com estradiol, assim como o sulfato de estrona no plasma sanguíneo em 75-95% dos valores iniciais. A administração de doses de 0,5+ mg freqüentemente leva a taxas de estrona com sulfato de estrona, que estão fora dos limites inferiores de sensibilidade do método usado para detectar hormônios. Isso mostra que, ao usar tais porções, há uma supressão mais intensa da ligação do estrogênio. A supressão de estrogênio durante a terapia é suportada em todas as mulheres que usam a droga.

Farmacocinética

Absorção.

O letrozol é totalmente absorvido no trato gastrointestinal em alta velocidade (a biodisponibilidade média é de 99,9%). Os alimentos reduzem fracamente a taxa de absorção (o período médio para atingir o nível sanguíneo Tmax do letrozol é de 60 minutos quando administrado com o estômago vazio e 120 minutos quando consumido com alimentos). Os valores médios da Cmax da substância sanguínea são 129 ± 20,3 nmol / l após administração com o estômago vazio, bem como 98,7 ± 18,6 nmol / l após administração com alimentos. Nesse caso, o grau de absorção dos medicamentos não se altera.

Ligeiras flutuações na taxa de absorção são consideradas sem significado clínico, o que permite que o letrozol seja tomado sem referência à ingestão de alimentos.

Processos de distribuição.

A síntese protéica do letrozol é de aproximadamente 60% (a maior parte com albumina (55%)). Os indicadores da substância dentro dos eritrócitos são cerca de 80% dos valores plasmáticos.

Com a introdução de 2,5 mg de letrozol, marcado com 14C, cerca de 82% da radioatividade dentro do plasma sanguíneo pertence ao princípio ativo inalterado. Por causa disso, o efeito sistêmico dos elementos metabólicos da substância é bastante fraco.

O medicamento é extensivo e distribuído em alta velocidade nos tecidos. Os indicadores assumidos do volume de distribuição em concentrações de equilíbrio são de aproximadamente 1,87 ± 0,47 l / kg.

Processos metabólicos e excreção.

Uma parte significativa do letrozol está envolvida em processos metabólicos com a formação de um elemento metabólico não medicinal do carbinol - este é o principal mecanismo de eliminação.

Os indicadores da depuração das trocas do fármaco são 2,1 l / h, o que é inferior aos valores da circulação intra-hepática (cerca de 90 l / h). Note-se que a transformação da substância ativa no componente metabólico é realizada com a ajuda das isoenzimas CYP3A4 com CYP2A6 da hemoproteína P450. A formação de uma pequena quantidade de outros elementos metabólicos ainda não definidos e, além disso, a excreção de substâncias inalteradas nas fezes e na urina tem pouco efeito na eliminação total da Letromara.

A meia-vida terminal estimada do plasma sanguíneo é de aproximadamente 2-4 dias. Com a administração diária de 2,5 mg de drogas, seus valores de equilíbrio aparecem em um período de 0,5-1,5 meses (são aproximadamente sete vezes maiores do que o nível observado com o uso único de uma porção semelhante). Ao mesmo tempo, o indicador de equilíbrio é 1,5-2 vezes maior do que as marcas de equilíbrio que foram assumidas por cálculos baseados nos valores anotados após a introdução de uma porção de 1 vez do medicamento. A partir disso, pode-se inferir que com o uso diário da substância na dose de 2,5 mg, seus parâmetros farmacocinéticos tornam-se ligeiramente não lineares. Dado que o nível de equilíbrio do fármaco se mantém durante muito tempo durante o tratamento, pode-se presumir que não ocorrerá acumulação de letrozol.

Indicadores de linearidade / não linearidade.

As propriedades farmacocinéticas do letrozol correspondem àquelas após a introdução de uma dose oral de 1 vez até 10 mg (em porções de 0,01-30 mg) e, além disso, após porções diárias de até 1,0 mg (em porções de 0,1-5 mg).

A administração oral de uma porção única de 30 mg resultou em um aumento leve, mas proporcional no nível de AUC. O uso de doses diárias de 2,5 e 5 mg causa um aumento no indicador AUC em cerca de 3,8, bem como 12 vezes (para comparação, quando uma porção de 1,0 mg foi administrada por dia, esses valores foram 2,5 e 5 vezes).

Isso nos permite concluir que a porção diária recomendada de 2,5 mg pode ser limítrofe, cuja introdução pode ser determinada em desproporção; no caso de se usar a dose diária de 5 mg, a desproporção torna-se mais perceptível. A desproporção da dosagem está provavelmente associada à saturação dos processos de excreção metabólica.

Os valores de equilíbrio são observados após 1-2 meses no caso de usar qualquer um dos regimes de dosagem estudados (na faixa de 0,1-5,0 mg por dia).

Dosagem e administração

A medicação deve ser tomada na dose diária de 2,5 mg. No caso de tratamento adjuvante (também prolongado), o ciclo terapêutico deve continuar por 5 anos ou até o início de uma recidiva da patologia. Para pessoas com metástases, o tratamento continua até que os sintomas de progressão da doença se tornem perceptíveis. Na terapia adjuvante, também é necessário considerar opções usando um regime de tratamento sequencial (administração de letrozol por um período de 2 anos, seguido por uma transição para o uso de tamoxifeno por 3 anos).

Com a terapia neoadjuvante, a administração da droga continua por um período de 4-8 meses - para reduzir de forma ideal o tamanho da neoplasia. Em caso de má resposta ao tratamento, a recepção de Letromara deve ser cancelada e uma operação planejada deve ser realizada ou as opções de terapia subsequente devem ser discutidas com o paciente.

Uso em mulheres com disfunção renal / hepática.

Pessoas com insuficiência hepática ou renal leve ou moderada (valores de CC maiores que 10 ml por minuto) não precisam de alterações de dosagem.

A experiência com o uso de medicamentos em pessoas com valores de CC <10 ml por minuto ou disfunção hepática grave é muito limitada. É necessário monitorar cuidadosamente a condição de tais pacientes durante a terapia.

O medicamento é usado por via oral, sem referência à ingestão alimentar, pois não altera o grau de absorção do medicamento.

A parte perdida deve ser retirada imediatamente após ser lembrada. Mas se isso aconteceu pouco antes de aplicar uma nova dosagem (por exemplo, 2-3 horas), a porção anterior deve ser pulada, tomando uma nova de acordo com o regime prescrito. É proibido o uso de dose dupla, pois no caso de uma dose diária superior a 2,5 mg, foi observada uma exposição total acima da norma proporcional.

• Aplicação para crianças

Em pediatria, o medicamento não é prescrito, uma vez que não há informações sobre sua eficácia e segurança terapêutica nessa faixa etária. As informações disponíveis sobre o uso são muito limitadas, o que impossibilita a seleção das doses.

Uso Letromara durante a gravidez

Pacientes com perimenopausa ou idade reprodutiva.

Letromar só pode ser utilizado em mulheres cuja pós-menopausa foi diagnosticada de forma fiável. Existem informações sobre casos de aborto espontâneo ou malformações congênitas em recém-nascidos com o uso de letrozol durante a gravidez.

Levando em consideração as informações sobre a renovação da atividade ovariana com o uso do letrozol, mesmo com a pós-menopausa estabelecida no início do tratamento, o médico, se necessário, deve consultar a paciente sobre a contracepção confiável.

Gravidez.

Levando-se em consideração a experiência do uso de drogas, que demonstra situações individuais com aparecimento de anomalias congênitas (genitália externa, que tem formato intermediário, além da fusão dos lábios), pode-se afirmar que a medicação pode levar a distúrbios congênitos se for introduzido durante a gravidez. Os testes em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Portanto, o medicamento não é prescrito para mulheres grávidas.

Período de amamentação.

Não há informações se o letrozol, com seus elementos metabólicos, pode ser excretado no leite materno, portanto, não se pode excluir um risco para o bebê. Nesse sentido, o Letromar não é usado para HS.

Contra-indicações

As principais contra-indicações:

• sensibilidade severa ao ingrediente ativo ou outros elementos da droga;
• status endócrino, que corresponde ao período da pré-menopausa;
• pacientes em idade fértil.

Efeitos colaterais Letromara

Entre as placas laterais:

• invasões e infecções: lesões do trato urinário;
• tumores, malignos ou benignos, bem como de tipo desconhecido (incluindo pólipos e cistos): dor na área do tumor1;
• problemas com a função do sangue e da linfa: leucopenia;
• distúrbios imunológicos: manifestações anafiláticas;
• distúrbios do regime nutricional e processos metabólicos: anorexia, hipercolesterolemia e aumento do apetite;
• problemas mentais: ansiedade (também sensação de nervosismo), depressão e irritabilidade;
• manifestações associadas à SN: sonolência, acidente vascular cerebral, dores de cabeça, comprometimento da memória e distúrbios do paladar, bem como tontura, insônia, disestesia (inclui hipestesia com parestesia) e síndrome do túnel do carpo;
• deficiência visual: irritação na área dos olhos, catarata e visão turva;
• distúrbios do funcionamento do coração: taquicardia, palpitações1 e casos de isquemia miocárdica (entre eles, piora do curso da angina de peito ou seu desenvolvimento, isquemia e infarto do miocárdio, além de angina de peito, que requer cirurgia);
• lesões do sistema vascular: embolia pulmonar, ondas de calor, tromboflebite (também afetando veias profundas e superficiais), aumento da pressão arterial, infarto do tipo cerebrovascular e trombose na região arterial;
• problemas de natureza torácica, respiratória e mediastinal: tosse ou dispneia;
• disfunção do trato gastrointestinal: dores na região abdominal, xerostomia, náuseas, constipação, estomatite1, vômitos, diarreia e dispepsia1;
• distúrbios da atividade hepatobiliar: hepatite e aumento das enzimas hepáticas;
• lesões dos tecidos subcutâneos e da epiderme: prurido, alopecia, NET, hiperidrose, urticária, secura epidérmica, erupção cutânea (também maculopapular, eritematosa, vesicular e psoriática), edema de Quincke e eritema multiforme;
• problemas de funcionamento dos tecidos conjuntivos e da estrutura musculoesquelética: osteoporose, dores musculares, artrite ou artralgia, fracturas ósseas ou dores na região óssea1 e ligamentite estenosante;
• função renal e urinária prejudicada: aumento da micção;
• sintomas associados às mamas e à atividade reprodutiva: corrimento ou sangramento da vagina e secura vaginal, além de dores na região das mamas;
• distúrbios sistêmicos: edema periférico ou generalizado, sede, aumento da fadiga (incluindo mal-estar e astenia), ressecamento das membranas mucosas e aumento da temperatura;
• indicações do teste: aumento ou diminuição do peso.

 1 exclusivamente no caso do tratamento de lesões metastáticas.

Overdose

Existem dados esporádicos sobre o desenvolvimento de envenenamento por Letromara.

Não existe um regime de tratamento específico para a sobredosagem. Ações sintomáticas e de suporte são realizadas.

Interações com outras drogas

Os processos metabólicos da droga são parcialmente realizados com a ajuda de elementos CYP2A6 com CYP3A4. Portanto, a excreção total de letrozol pode ser afetada por medicamentos que tenham efeito sobre as enzimas acima. Obviamente, os processos metabólicos do letrozol têm baixa afinidade para o CYP3A4, pois esta enzima não sofre saturação em valores 150 vezes superiores ao nível de letrozol observado no plasma sanguíneo em equilíbrio no caso de um quadro clínico típico.

O tamoxifeno, assim como outras substâncias antiestrogênicas ou drogas contendo estrogênio, são capazes de neutralizar a atividade terapêutica do letrozol. Ao mesmo tempo, verificou-se que quando o fármaco é combinado com tamoxifeno, os parâmetros plasmáticos do primeiro são significativamente reduzidos. É necessário interromper o uso de letrozol junto com tamoxifeno, estrogênios ou outros antagonistas estrogênicos.

Medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de letrozol.

Os medicamentos que retardam a ação do CYP3A4 com o CYP2A6 são capazes de enfraquecer os processos metabólicos do letrozol, o que aumenta os seus valores plasmáticos. A administração em conjunto com medicamentos que suprimem fortemente essas enzimas (entre as substâncias que inibem fortemente o CYP3A4, itraconazol e ritonavir com cetoconazol, telitromicina, voriconazol e claritromicina; entre os elementos que atuam contra o CYP2A6, o metoxaleno) pode aumentar a exposição de Letromara. Por isso, as mulheres que usam esses medicamentos precisam usá-los com extrema cautela.

Medicamentos que podem reduzir os níveis séricos de letrozol.

As substâncias que induzem o efeito do CYP3A4 são capazes de aumentar os processos metabólicos dos medicamentos, o que leva a uma diminuição do nível plasmático de letrozol. O uso concomitante com medicamentos que estimulam a ação do CYP3A4 (incluindo carbamazepina com fenitoína, fenobarbital e erva de São João) pode causar uma diminuição na exposição ao letrozol. Por isso, as pessoas que usam indutores fortes do componente CYP3A4 devem ter muito cuidado ao combiná-los com Letromara. Não há dados sobre quais agentes induzem a atividade do CYP2A6.

O uso de 2,5 mg de drogas juntamente com tamoxifeno (20 mg uma vez ao dia) causou uma diminuição média do índice de letrozol plasmático em 38%.

Evidências clínicas obtidas em testes de tratamento de carcinoma de mama de 2ª linha demonstram que o efeito da droga com o uso de letrozol, assim como a incidência de sinais negativos, não aumentou quando a droga foi usada imediatamente após o tamoxifeno. Ainda não foi possível determinar o mecanismo da interação descrita.

Substâncias cujos valores intra-séricos sistêmicos podem mudar devido à exposição ao letrozol.

In vitro, o medicamento suprime as isoenzimas da hemoproteína P 450 - elementos do CYP2A6, bem como do CYP2C19 (moderadamente), mas o significado clínico desta reação não é conhecido. É necessário combinar muito cuidadosamente o fármaco com substâncias cuja excreção depende da atividade do CYP2C19, que também apresentam uma gama estreita de fármacos (entre eles o clopidogrel e a fenitoína).

Condições de armazenamento

Letromara deve ser mantido fora do alcance de crianças pequenas. Os valores de temperatura estão dentro da marca de 25 ° C.

Validade

O Letromara pode ser usado por um período de 4 anos a partir do momento em que a substância terapêutica é comercializada.

Análogos

Os análogos da droga são Letero, Femara com Aralet, Letrozole com Lezra, Letrotera com Etruzil e Letorayp.