Leflutab

O Leflutab é um medicamento com atividade terapêutica imunossupressora. Está incluído no grupo das substâncias anti-reumáticas básicas.

O medicamento previne os processos de reprodução celular, regula a função imunológica e, além disso, inibe a resposta imunitária e tem efeito anti-inflamatório. [1]

O componente leflunomida é eficaz no tratamento de artrite e outras patologias auto-imunes, e além de transplante de órgãos - principalmente quando usado durante a fase de sensibilização. [2]

Indicações Leflutab

É utilizado como elemento básico (para diminuir a intensidade das manifestações da doença e retardar os processos de lesão da estrutura das articulações) no tratamento da fase ativa da artrite de natureza reumatóide ou psoriática .

Forma de liberação

A liberação da substância terapêutica é feita na forma de comprimido - 30 ou 90 peças (volume 10 mg) dentro do recipiente ou 15, 30 ou 90 peças (volume 20 mg) dentro do recipiente.

Farmacodinâmica

A leflunomida tem um efeito mais eficaz nas doenças autoimunes quando usada no início do desenvolvimento da lesão. In vivo, o componente é quase completo e em alta taxa é trocado com a formação de A771726, que tem efeito in vitro e fornece atividade terapêutica.

O elemento A771726, que é um componente metabólico ativo da leflunomida, inibe a ação da enzima desidroorotato desidrogenase e possui propriedades antiproliferativas. [3]

Farmacocinética

A leflunomida em alta velocidade é transformada no produto de decomposição ativo A771726 - durante os processos de troca pré-sistêmica (abertura do anel) dentro do fígado e da parede intestinal.

As informações sobre a excreção obtidas em testes usando leflunomida marcada com 14C mostraram que menos de 82-95% da droga é absorvida. O termo necessário para obter a Cmax plasmática de A771726 é variável; esses indicadores podem ser observados no intervalo de 1 a 24 horas a partir do momento da aplicação da 1ª porção do medicamento.

A leflunomida pode ser consumida com alimentos porque a gravidade da absorção não difere dos indicadores quando usada com o estômago vazio. Devido à longa meia-vida de A771726 (cerca de 14 dias), em testes clínicos para obter rapidamente o estágio de platô em A771726, uma porção de saturação igual a 0,1 g foi usada durante um período de 3 dias. O platô em valores de droga de plasma Sem o uso de uma dosagem de saturação pode ser de aproximadamente 2 meses.

Em testes com uso múltiplo de medicamentos em pessoas com artrite reumatóide, a farmacocinética do A771726 foi linear em qualquer dose no intervalo de 5-25 mg. Nestes testes, o efeito clínico esteve intimamente relacionado com os níveis plasmáticos de A771726 e a dose diária de leflunomida. Depois de usar uma dosagem de 20 mg por dia, o valor médio de A771726 dentro do plasma no estágio de platô é de 35 μg / ml. No estágio de platô, os valores intraplasma acumulados são aproximadamente 33-35 vezes maiores do que no caso do uso de uma única porção.

No plasma sanguíneo humano, o A771726 sofre uma extensa síntese de proteínas (com albumina). A fração não sintetizada do elemento A771726 é de aproximadamente 0,62%. A síntese de A771726 é linear em qualquer dosagem terapêutica. Uma síntese ligeiramente reduzida e mais variável de A771726 foi observada dentro do plasma em indivíduos com artrite reumatóide ou insuficiência renal crônica.

A síntese extensiva de proteínas de A771726 pode provocar o deslocamento de outras drogas com um alto nível de ligação às proteínas. Os testes in vitro de interações de síntese de proteínas in vitro usando varfarina em parâmetros clinicamente relevantes não revelaram qualquer interação. Isso mostrou que o diclofenaco com ibuprofeno não pode substituir o A771726, enquanto a fração livre do componente A771726 duplica / triplica ao usar tolbutamida. O elemento A771726 substituiu o diclofenaco por ibuprofeno e tolbutamida, mas os valores das frações livres dessas drogas aumentaram apenas em 10-50%. Não há evidências de que tal exposição tenha significado clínico. Devido à pronunciada síntese de proteínas do A771726, os indicadores do seu volume de distribuição aparente são bastante baixos (cerca de 11 litros). Não houve absorção significativa da droga pelos eritrócitos.

A leflunomida sofre troca com a formação de elementos metabólicos primários (A771726) e muitos secundários, incluindo TFMA. A transformação da droga em A771726 e outros processos metabólicos de A771726 não ocorrem com a ajuda de uma única enzima, mas são realizados dentro das frações celulares citosólicas e microssomais.

O teste de interação com cimetidina (que retarda inespecificamente a ação da hemoproteína P450), bem como rifampicina (que induz a hemoproteína P450 de forma inespecífica) revelou que as enzimas CYP in vivo não estão significativamente envolvidas nos processos metabólicos da leflunomida.

A excreção de A771726 é realizada a baixa velocidade com uma depuração aparente de aproximadamente 31 ml / h. A meia-vida é de aproximadamente 14 dias.

Ao usar uma dosagem rotulada de leflunomida, a excreção do rótulo radioativo em partes iguais ocorreu pela urina e fezes (provavelmente com excreção pela bile). Nas fezes e na urina, o A771726 foi determinado 36 dias após o uso único de drogas. Na urina, os principais elementos metabólicos foram os glicuronídeos, derivados da leflunomida (principalmente nas amostras das primeiras 24 horas), além do ácido oxanílico (derivado A771726). Dentro das fezes, notou-se principalmente A771726.

Quando usado dentro de uma suspensão de carvão ativado ou colestiramina, a taxa e a taxa de excreção do A771726 aumentaram significativamente, assim como seus valores plasmáticos diminuíram. Acredita-se que este efeito se desenvolva em conexão com a diálise dentro do trato gastrointestinal ou com a interrupção da utilização dentro do fígado e intestino delgado.

Dosagem e administração

É necessário realizar a terapia sob a supervisão de um médico.

O tratamento começa com a administração oral de uma porção de choque de 0,1 g, tomada uma vez ao dia por um período de 3 dias. A posologia de manutenção no caso da artrite reumatóide é de 10-20 mg (uma vez ao dia) e no caso da artrite psoriática - 20 mg (uma vez ao dia).

O desenvolvimento do efeito terapêutico é freqüentemente observado após 1-1,5 meses, e seu aumento continua até 4-6 meses.

• Aplicação para crianças

O Leflutab não é utilizado em pessoas com menos de 18 anos - não existem informações sobre a segurança e a eficácia terapêutica dos medicamentos para a artrite reumatóide do tipo juvenil.

Uso Leflutab durante a gravidez

É proibido usar o medicamento durante a amamentação ou gravidez. A probabilidade de gravidez deve ser excluída antes do início da terapia.

Homens que usam a droga devem ser alertados sobre o efeito tóxico fetal da droga e a necessidade do uso de métodos anticoncepcionais.

Contra-indicações

Entre as contra-indicações:

• sensibilidade severa à leflunomida ou a elementos adicionais da droga;
• tipos graves de imunodeficiência (por exemplo, AIDS);
• disfunção hepática;
• distúrbios significativos de processos hematopoiéticos na medula óssea, leuco ou trombocitopenia grave e anemia associada a outros fatores (excluindo artrite reumatóide);
• infecção grave que não pode ser controlada;
• estágio grave de hipoproteinemia (por exemplo, durante a síndrome nefrótica);
• insuficiência renal moderada ou grave (devido à experiência clínica limitada de uso em tais doenças);
• mulheres em idade reprodutiva que não usam anticoncepcionais.

Efeitos colaterais Leflutab

Os principais efeitos colaterais:

• distúrbios do trato gastrointestinal: náuseas, doenças que afetam a mucosa oral (úlceras nos lábios, estomatite aftosa), fezes amolecidas, dor na área peritoneal e perda de apetite e, além disso, hepatite, colestase com icterícia, pancreatite e estágios graves de doenças hepáticas (insuficiência ou fase ativa de necrose);
• problemas com processos hematopoiéticos: leuco ou trombocitopenia, agranulocitose, anemia e eosinofilia;
• disfunção do CVS: aumento forte ou moderado da pressão arterial e vasculite;
• alterações nos processos metabólicos: hipocalemia, astenia e perda de peso;
• problemas respiratórios: processos intersticiais (entre eles pneumonia);
• distúrbios neurológicos: tonturas, distúrbios do paladar, parestesia, astenia, polineuropatia, ansiedade e dores de cabeça;
• lesões epidérmicas: alopecia severa, secura epidérmica, eczema, alergias e eritema poliforme;
• distúrbios associados ao trabalho da ODA: inflamação ou ruptura de tendões;
• infecções: infecções graves (também do tipo oportunista) e septicemia.

Overdose

Em caso de envenenamento, surgem dores na zona abdominal, leucopenia, diarreia, anemia e aumento dos testes intra-hepáticos.

A medicação é suspensa, assim como o uso de sorventes com colestiramina.

Interações com outras drogas

A gravidade dos sintomas colaterais pode ser potencializada com o uso recente ou conjunto de substâncias hematotóxicas ou hepatotóxicas e, além disso, no caso de administração de medicamentos após o uso da leflunomida, quando não se leva em consideração o tempo necessário para sua eliminação total. Por isso, no estágio inicial após a transição, é necessário monitorar cuidadosamente os indicadores de enzimas hepáticas e valores hematológicos.

Processos de vacinação.

A vacinação com vacinas vivas não deve ser administrada. Se tal procedimento for planejado após a suspensão do medicamento, a meia-vida mais longa da leflunomida deve ser levada em consideração.

Varfarina e outros coagulantes de um tipo indireto de influência.

Há informação de aumento dos valores de PTV no caso de uso do medicamento em combinação com a varfarina. A interação dos parâmetros farmacocinéticos com a varfarina foi observada em testes clínicos com A771726. Por isso, no caso de usar uma combinação com varfarina ou outro anticoagulante cumarínico, é necessário monitorar cuidadosamente os indicadores de MHB.

GCS ou NSAIDs.

Nos casos em que o paciente já esteja em uso de GCS ou AINEs, seu uso pode ser prolongado após o início do uso do Leflutab.

O impacto de outros medicamentos na leflunomida.

Suspensão de carvão ativado ou colestiramina.

Pessoas que usam leflunomida não devem usar as substâncias acima, porque elas causam uma diminuição significativa e muito rápida no nível plasmático de A771726. Supõe-se que esse efeito se desenvolva devido à interrupção dos processos de utilização do elemento dentro do fígado e intestino delgado ou da diálise A771726 dentro do trato gastrointestinal.

Drogas que induzem ou diminuem a atividade da hemoproteína P450.

Testes in vitro separados, nos quais foram usados microssomas intra-hepáticos, mostraram que a hemoproteína P450 (CYP) 1A2 e, além disso, 2C19 com 3A4, participam dos processos metabólicos da leflunomida.

Ao usar uma porção da droga em indivíduos que usam doses múltiplas de rifampicina (que induz inespecificamente a ação da hemoproteína P450), os valores de Cmax A771726 aumentaram em aproximadamente 40%, enquanto o indicador AUC permaneceu quase inalterado. Ainda não foi possível determinar o mecanismo de tal reação.

O efeito da leflunomida em relação a outros medicamentos.

Exposição relativa à repaglinida (é um substrato do elemento CYP2C8).

Os valores médios de Cmax, bem como a AUC da substância, aumentaram 1,7, bem como 2,4 vezes ao usar dosagens repetidas de A771726. Isso sugere que o elemento A771726 desacelera a enzima CYP2C8 ao atuar in vivo. É necessário monitorar o estado das pessoas que usam medicamentos cujos processos metabólicos são realizados com a participação do CYP2C8 (entre eles, além da repaglinida, também a pioglitazona com paclitaxel ou rosiglitazona), pois são capazes de ter um efeito mais intenso.

Impacto na cafeína (que é um substrato do elemento CYP1A2).

Ao usar porções repetidas de A771726, o nível médio de Cmax, bem como a AUC da substância, diminuiu 18%, bem como 55%. A partir disso, pode-se concluir que o A771726 é capaz de induzir fracamente a ação do CYP1A2 em condições in vivo. Portanto, as substâncias cujo metabolismo está associado ao elemento CYP1A2 (entre elas alosetrom com duloxetina, tizanidina e teofilina) devem ser usadas com muito cuidado - uma vez que sua eficácia pode ser enfraquecida.

Efeitos nos substratos do elemento OATP 3.

Houve aumento dos valores médios de cefaclor - Cmax (1,43 vezes) e AUC (1,54) com a introdução de doses repetidas de A771726. Isso sugere que o elemento A771726 retarda a atividade do OATP 3 in vivo. Por isso, o Leflutab deve ser usado com extrema cautela em combinação com substratos da substância OATP 3 (além do cefaclor, entre eles estão ciprofloxacina, metotrexato com benzilpenicilina, zidovudina com indometacina, cimetidina e cetoprofeno, e além desta furosemida).

Exposição aos substratos da proteína BCRP de resistência ao carcinoma de mama ou componentes P1B1 / B3 OATP.

Houve um aumento nos valores médios de Cmax, bem como da AUC da substância rosuvastatina (de 2,65, bem como de 2,51 vezes) com a administração repetida de porções de A771726. Mas esse aumento não causou um efeito significativo na atividade da HMG-CoA redutase. No caso de administração com medicamentos, a posologia diária de rosuvastatina deve ser de no máximo 10 mg.

Ao usar outras substâncias BCRP (isso inclui sulfassalazina, doxorrubicina com metotrexato, daunorrubicina e topotecano), bem como substratos do elemento OATP, em particular aqueles que inibem a ação da HMG-CoA redutase (isso inclui pravastatina com rifampicina, sinvastatina e repagstatina com atorva), tome cuidado também. É necessário monitorar constantemente a condição dos pacientes, a fim de identificar oportunamente os sinais de exposição excessiva aos medicamentos acima e reduzir sua porção, se necessário.

Efeitos na contracepção oral (etinilestradiol 0,03 mg e levonogestrel 0,15 mg).

Com o uso repetido do elemento A771726, ocorre aumento dos valores médios de Cmax, bem como da AUC do etinilestradiol (1,58 e 1,54 vezes) e do levonorgestrel (1,33 e 1,41 vezes). Embora nenhum impacto negativo tenha sido identificado com relação à eficácia dos anticoncepcionais, o tipo de ACO usado deve ser levado em consideração.

Efeitos sobre a varfarina.

Houve uma diminuição de 25% nos valores de INR de pico no caso de uso de A771726 em combinação com varfarina (em comparação com a administração de varfarina isolada). Por isso, com essas combinações, o nível de MHB deve ser monitorado de perto.

Condições de armazenamento

Leflutab deve ser mantido fora do alcance de crianças pequenas, dentro de um recipiente hermeticamente fechado para evitar a penetração de umidade.

Validade

O Leflutab pode ser utilizado no prazo de 30 meses a partir da data de fabricação do produto terapêutico.

Análogos

Um análogo da droga é o medicamento Arava.