Glucagonoma

Glucagonoma é um tumor das células alfa do pâncreas que secreta glucagon, causando hiperglicemia e uma erupção cutânea característica. O diagnóstico é estabelecido por níveis elevados de glucagon e exames instrumentais. O tumor é identificado por tomografia computadorizada e ultrassonografia endoscópica. O tratamento consiste em ressecção cirúrgica.

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Epidemiologia

Os glucagonomas são raros, mas, assim como outros tumores de células das ilhotas, o tumor primário e as lesões metastáticas têm crescimento lento: a sobrevida geralmente é de cerca de 15 anos. Oitenta por cento dos glucagonomas são malignos. A idade média de início dos sintomas é de 50 anos; 80% são mulheres. Alguns pacientes apresentam neoplasia endócrina múltipla tipo I.

Uma descrição clínica de um tumor secretor de glucagon foi dada por acaso por dermatologistas em 1942. No entanto, somente em 1966 foi publicado o primeiro caso estritamente comprovado de glucagonoma. A concepção definitiva desta doença foi formada em 1974. Naquela época, surgiu o termo "síndrome do glucagonoma". Atualmente, existem descrições de mais de 150 casos semelhantes na literatura. A doença raramente afeta pessoas com menos de 30 anos; 85% dos pacientes têm 50 anos ou mais no momento do diagnóstico.

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Sintomas glucagonomas

Como os glucagonomas secretam glucagon, os sintomas são semelhantes aos do diabetes mellitus. Perda de peso, anemia normocrômica, hipoaminoacidemia ehipolipidemia são comuns, mas a principal característica clínica distintiva é uma erupção cutânea crônica que afeta as extremidades, frequentemente associada a uma língua lisa, brilhante e vermelho-vivo, e queilite. As lesões descamativas, hiperpigmentadas e eritematosas com necrólise superficial são chamadas de eritema migratório necrolítico.

O quadro clínico do glucagonoma é dominado por manifestações cutâneas, por isso a grande maioria dos pacientes é diagnosticada por dermatologistas. A dermatite é chamada de eritema migratório necrolítico. O processo é cíclico, durando de 7 a 14 dias. Começa com uma mancha ou grupo de manchas, que passam sucessivamente pelos estágios de pápula, vesícula, erosão e crosta ou escama, após o qual permanece uma área de hiperpigmentação. Uma característica da dermatite é o polimorfismo, ou seja, a presença de lesões que se encontram simultaneamente em diferentes estágios de desenvolvimento, o que confere à pele uma aparência manchada. Frequentemente, uma infecção secundária se junta ao processo principal.

Na maioria das vezes, a dermatite se desenvolve nas extremidades inferiores, na região da virilha, períneo, região perianal e abdômen inferior. Na face, o processo se manifesta como queilite angular. O eritema necrótico migratório, na maioria dos pacientes, é resistente à terapia, tanto local quanto interna, incluindo corticosteroides. Esta é a sua segunda característica. A causa da dermatite é um processo catabólico pronunciado em condições de hiperglucagonemia tumoral, que leva a uma interrupção no metabolismo de proteínas e aminoácidos nas estruturas dos tecidos.

A lesão da membrana mucosa no glucagonoma é caracterizada por estomatite, gengivite e glossite. A língua é característica: grande, carnuda, vermelha, com papilas lisas. Balanite e vaginite são observadas com menos frequência. A causa das alterações nas membranas mucosas é semelhante ao processo na pele.

Entre os fatores que influenciam os distúrbios do metabolismo de carboidratos, o papel do glucagon, um peptídeo hiperglicêmico reconhecido, é o que causa a maior controvérsia. Na maioria dos casos, é difícil demonstrar uma relação direta entre os níveis de glucagon e a magnitude da glicemia. Além disso, mesmo após a remoção radical do tumor, os sinais de distúrbios do metabolismo de carboidratos persistem por muito tempo, apesar da normalização do glucagon nas primeiras horas e dias. Em alguns casos, o diabetes mellitus permanece após a cirurgia, apesar da remissão completa de outras manifestações da síndrome.

O diabetes na síndrome do glucagonoma é leve em 75% dos pacientes, e a dieta é suficiente para compensá-lo. Um quarto dos pacientes necessita de terapia com insulina, cuja dose diária em metade dos casos não excede 40 U. Outra característica do diabetes é a raridade da cetoacidose e a ausência de complicações tradicionais na forma de nefropatia, angiopatia e neuropatia.

Alterações catabólicas pronunciadas no glucagonoma, independentemente da natureza do processo tumoral (maligno ou benigno), também são a causa da perda de peso, cuja característica distintiva é a perda de peso na ausência de anorexia. A anemia na síndrome do glucagonoma é caracterizada como normocrômica e normocítica. Os principais indicadores são níveis baixos de hemoglobina e hematócrito. Às vezes, observa-se uma diminuição do ferro sérico.

Quanto ao ácido fólico e à vitamina B12 _, seus níveis permanecem dentro da faixa normal. A segunda característica da anemia é a resistência à terapia vitamínica e às preparações de ferro. Trombose e embolia no glucagonoma ocorrem em 10% dos pacientes, e ainda não está claro se são uma propriedade da síndrome ou um resultado do processo tumoral como tal, o que é frequentemente observado na prática oncológica em geral. Mais de 20% dos pacientes apresentam diarreia, raramente esteatorreia. A primeira é geralmente periódica e pode variar em gravidade, de leve a debilitante.

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Diagnósticos glucagonomas

A maioria dos pacientes com glucagonoma apresenta níveis de glucagon superiores a 1000 pg/mL (o normal é inferior a 200). No entanto, aumentos moderados do hormônio podem ser observados em casos de insuficiência renal, pancreatite aguda, estresse grave e inanição. A correlação com os sintomas é necessária. Os pacientes devem ser submetidos a TC abdominal e ultrassonografia endoscópica; se a TC não for informativa, pode-se recorrer à RM.

Entre os parâmetros laboratoriais, um lugar especial é ocupado pelo estudo do glucagon imunorreativo. Este último pode estar elevado em casos de diabetes mellitus, feocromocitoma, cirrose hepática, hipercorticismo glicocorticoide e insuficiência renal, mas níveis de glucagon que excedem seus valores normais em dezenas e centenas de vezes são atualmente conhecidos apenas em neoplasias secretoras de glucagon do pâncreas. Outros parâmetros laboratoriais característicos da síndrome do glucagonoma são hipocolesterolemia, hipoalbuminemia e hipoaminoacidemia. Esta última tem valor diagnóstico especial, visto que é detectada em quase todos os pacientes.

Os glucagonomas são geralmente grandes. Apenas 14% não excedem 3 cm de diâmetro, enquanto em mais de 30% dos pacientes a lesão primária tem 10 cm ou mais. Na grande maioria dos casos (86%), as neoplasias de células alfa são malignas, 2/3 das quais já apresentam metástases no momento do diagnóstico. Na maioria das vezes (43%), o tumor é detectado na cauda do pâncreas, e menos frequentemente (18%) na cabeça. O diagnóstico tópico do glucagonoma e de suas metástases não apresenta dificuldades específicas. Os métodos mais eficazes nesse sentido são a arteriografia visceral e a tomografia computadorizada.

Um tumor secretor de glucagon pode fazer parte da síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo I. Algumas características da síndrome do glucagonoma, como diabetes ou dermatite, são observadas em neoplasias secretoras de enteroglucagon de outros órgãos.

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Tratamento glucagonomas

A ressecção do tumor resulta na regressão dos sintomas. Tumores inoperáveis, presença de metástases ou tumores recorrentes são tratados com terapia combinada com estreptozocina e doxorrubicina, que reduz os níveis circulantes de glucagon imunorreativo, resulta na regressão dos sintomas e melhora da condição (50%), mas é improvável que afete a sobrevida. As injeções de octreotida suprimem parcialmente a secreção de glucagon e reduzem o eritema, mas a tolerância à glicose também pode diminuir devido à diminuição da secreção de insulina.

A octreotida leva rapidamente ao desaparecimento da anorexia e à perda de peso causadas pelo efeito catabólico do excesso de glucagon. Se o medicamento for eficaz, os pacientes podem ser transferidos para octreotida por um período prolongado, na dose de 20 a 30 mg por via intramuscular, uma vez por mês. Pacientes em uso de octreotida devem tomar adicionalmente enzimas pancreáticas devido ao efeito supressor da octreotida na secreção de enzimas pancreáticas.

O zinco tópico, oral ou parenteral causa regressão do eritema, mas o eritema pode desaparecer com hidratação simples ou administração intravenosa de aminoácidos ou ácidos graxos, sugerindo que o eritema definitivamente não é causado por deficiência de zinco.

O tratamento de pacientes com glucagonoma é cirúrgico e quimioterápico. Um quarto de todas as intervenções cirúrgicas terminam em laparotomia exploradora devido ao processo metastático, mas a tentativa de remoção da lesão primária deve ser feita em qualquer circunstância, pois a redução da massa tumoral cria condições mais favoráveis à quimioterapia. Os medicamentos de escolha para o glucagonoma são a estreptozotocina (estreptozocina) e a dacarbazina, que permitem manter a remissão do processo maligno por anos.