Imunodeficiência comum variável: sintomas, diagnóstico, tratamento

A imunodeficiência comum variável (IDCV) é um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas por um defeito na síntese de anticorpos. A prevalência de IDCV varia de 1:25.000 a 1:200.000, com proporção sexual igual.

Patogênese da imunodeficiência comum variável

O defeito molecular da maioria dos pacientes é desconhecido, e este grupo provavelmente combina diversas entidades. A maioria dos casos de IDCV é esporádica, mas variantes familiares foram observadas, bem como casos de imunodeficiência variável comum e deficiência seletiva de IgA na mesma família, sugerindo que essas duas doenças podem ser variantes alélicas de uma única mutação genética.

Numerosas tentativas de encontrar a base genética da imunodeficiência comum variável levaram à identificação do primeiro defeito nesse grupo: uma mutação no gene da molécula coestimulatória induzível (ICOS), localizado no braço longo do cromossomo 2. A ICOS é expressa por linfócitos T ativados, e sua interação com seu ligante nos linfócitos B é necessária para a diferenciação tardia das células B e a formação de células B de memória. Nove pacientes com essa mutação foram descritos até o momento.

Mais recentemente, uma mutação no gene TNFRSF13B que codifica o ativador e modulador transmembrana de cálcio (TACI) foi encontrada em 17 pacientes com IDCV (de um total de 181 rastreados). O TACI é expresso por linfócitos B e é importante para sua interação com macrófagos e células dendríticas.

Atualmente, a imunodeficiência variável comum é classificada pelos especialistas da OMS como um grupo de imunodeficiências com um distúrbio predominante na produção de anticorpos. No entanto, muitos dados têm sido revelados indicando danos aos linfócitos T. Assim, a diminuição na produção de imunoglobulinas está provavelmente associada a um distúrbio na regulação da síntese de células T, ou seja, a IDCV é, em maior medida, uma imunodeficiência combinada.

Mudanças de laboratório

Via de regra, na imunodeficiência comum variável, as concentrações de três classes principais de imunoglobulinas estão reduzidas; é possível reduzir apenas duas, por exemplo, IgA e IgG, ou mesmo uma IgG. Todos os pacientes apresentam comprometimento da formação de anticorpos específicos.

O número de linfócitos B na maioria dos pacientes não é alterado, mas eles geralmente apresentam um fenótipo imaturo com hipermutações limitadas, bem como uma diminuição no número de células B de memória.

Muitos pacientes apresentam linfopenia T, uma relação CD4/CD8 anormal (devido à diminuição de CD4+ e ao aumento de CD8+) e um repertório limitado de linfócitos T. A proliferação de linfócitos e a produção de IL-2 sob a influência de mitógenos inespecíficos e, especialmente, específicos, são significativamente prejudicadas em pacientes com IDCV. Há evidências de uma diminuição na expressão do ligante CD40 por células T ativadas e defeitos na transmissão de sinais através das moléculas coestimulatórias CD40-CD40L e CD28-B7, o que causa comprometimento da diferenciação de células B em alguns pacientes com imunodeficiência comum variável.

Um papel significativo no desenvolvimento de uma cascata de distúrbios celulares na imunodeficiência comum variável é desempenhado por um defeito na ligação dos macrófagos, na forma de um aumento no número de monócitos contendo IL-12 intracelular, que está associado a um aumento no número de células T positivas para IFN-y. Esse desequilíbrio desloca a resposta imune para o tipo Th1 e também explica a incapacidade das células T na imunodeficiência comum variável de formar células de memória específicas para antígenos e a tendência dos pacientes de desenvolver inflamação crônica e complicações granulomatosas.

Além disso, há evidências de maturação e diferenciação prejudicadas de células dendríticas, resultando em apresentação prejudicada de antígenos necessária para o funcionamento eficaz dos linfócitos T.

Sintomas da imunodeficiência comum variável

Os primeiros sintomas da imunodeficiência comum variável podem aparecer em qualquer idade. Geralmente, a imunodeficiência comum variável é diagnosticada entre 20 e 40 anos. Em crianças, a imunodeficiência comum variável frequentemente se manifesta na adolescência, mas o aparecimento dos primeiros sintomas em idade precoce não é descartado, como é o caso da agamaglobulinemia.

O espectro de manifestações clínicas com base nas quais se pode suspeitar de imunodeficiência comum variável é muito amplo: em alguns pacientes, as primeiras manifestações clínicas são pneumonias de repetição, em outros - púrpura trombocitopênica, anemia hemolítica autoimune ou colite.

As complicações infecciosas da imunodeficiência comum variável são representadas principalmente por lesões bacterianas dos tratos respiratório e gastrointestinal, meningite purulenta e giardíase. A pneumonia é uma das manifestações mais comuns da imunodeficiência comum variável. Frequentemente, são acompanhadas pela formação de bronquiectasias ou tendência à cronicidade. Além de infecções bacterianas comuns, também podem se desenvolver infecções oportunistas, como a pneumonia pneumocística.

Pacientes com IDCV são propensos a desenvolver artrite purulenta causada por micoplasmas e ureaplasmas. A artrite séptica frequentemente se desenvolve em pacientes com IDCV que já sofrem de artrite reumatoide. É descrito um caso de artrite séptica com histórico de infecção generalizada por Penirittium marneffe, cujo tratamento com uma combinação de antifúngicos e terapia de reposição se mostrou eficaz.

A hepatite viral (especialmente a hepatite C) é grave (às vezes fatal), com imunodeficiência variável em geral, com anormalidades clínicas e laboratoriais pronunciadas, e leva rapidamente a complicações na forma de hepatite crônica ativa, podendo recorrer mesmo após transplante de fígado. Na doença cardiovascular crónica (IDCV), a infecção por Herpes simplex é comum e pode ser grave.

Pacientes com IDCV, bem como com outras formas de defeitos humorais, são altamente sensíveis aos enterovírus. A encefalomielite enteroviral é extremamente grave e representa uma séria ameaça à vida; poliomielite enteroviral e doenças semelhantes à dermatomiosite, além de lesões na pele e nas mucosas, são possíveis.

Outros vírus também podem causar doenças graves. Por exemplo, o parvovírus B19 pode causar aplasia eritroide.

Além de lesões pulmonares infecciosas, granulomas não caseosos foram descritos em pacientes com IDCV, os quais apresentam muito em comum com a sarcoidose. Granulomas assépticos não caseosos e caseosos podem ocorrer nos pulmões, pele, fígado e baço. A causa da inflamação granulomatosa que ocorre em vários órgãos de pacientes com imunodeficiência comum variável é provavelmente uma violação da regulação da ativação de macrófagos pelas células T.

As manifestações autoimunes são graves e podem determinar o prognóstico. Às vezes, as primeiras manifestações clínicas da doença cardiovascular aterosclerótica (IDCV) são distúrbios autoimunes: artrite, retocolite ulcerativa inespecífica e doença de Crohn, colangite esclerosante, má absorção e enteropatia, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite, miosite, doença pulmonar autoimune na forma de pneumonite intersticial linfoide, neutropenia, púrpura trombocitopênica, anemia hemolítica, anemia perniciosa, alopecia total e vasculite retiniana. Um paciente pode desenvolver várias síndromes autoimunes simultaneamente, por exemplo: artrite, alopecia e citopenia, ou lúpus eritematoso sistêmico e, posteriormente, enteropatia e nefrite.

A patologia gastroenterológica ocupa um lugar significativo entre os sintomas da imunodeficiência comum variável. Em 25% dos casos de imunodeficiência comum variável, distúrbios gastroenterológicos são detectados na forma de colite ulcerativa, proctite e doença de Crohn, hiperplasia linfoide nodular intestinal, má absorção, giardíase, enteropatia perdedora de proteínas, síndrome semelhante a espru, campilobacteriose e outras síndromes mais raras. Além dos mecanismos infecciosos, os mecanismos autoimunes de desenvolvimento de lesões gastroenterológicas certamente desempenham um papel significativo.

Pacientes com IDCV apresentam incidência significativamente aumentada de neoplasias malignas, granulomas sarcoides e linfoproliferação não maligna. Em geral, imunodeficiência variável, linfonodomegalias periféricas e intratorácicas são frequentemente detectadas. Ao analisar a incidência de neoplasias malignas, diversos tumores foram detectados em 15% dos casos. Foi comprovada uma incidência aumentada de linfomas não Hodgkin e adenocarcinomas gástricos; linfomas de Hodgkin, câncer intestinal, câncer de mama, câncer de próstata e câncer de ovário também são encontrados.

Diagnóstico da imunodeficiência comum variável

Como estudos genéticos moleculares confirmatórios não estão disponíveis na maioria dos casos de imunodeficiência comum variável, é especialmente importante excluir outras causas de hipogamaglobulinemia.

Com base nos critérios da Sociedade Europeia para o Estudo de Imunodeficiências (ESID), o diagnóstico de imunodeficiência comum variável é altamente provável com uma diminuição significativa (mais de 2 DP da mediana) em dois ou três isotipos principais de imunoglobulina (IgA, IgG, IgM) em indivíduos de ambos os sexos em combinação com uma das seguintes características:

• início da imunodeficiência com mais de 2 anos de idade;
• ausência de isohemaglutininas e/ou má resposta às vacinas;
• outras causas bem conhecidas de agamaglobulinemia devem ser excluídas.

Tratamento da imunodeficiência comum variável

Assim como em outros defeitos humorais, a base do tratamento para a imunodeficiência comum variável é a terapia de reposição de imunoglobulina. No entanto, na maioria dos casos, ela não previne todos os problemas infecciosos e, portanto, muitos pacientes necessitam de terapia antibacteriana profilática. Corticosteroides são utilizados no tratamento da doença granulomatosa. No tratamento de patologias autoimunes e tumorais, são utilizados protocolos apropriados para a doença. O transplante de células-tronco hematopoiéticas na imunodeficiência comum variável não é realizado.

Previsão

Ao realizar terapia de reposição e antibacteriana, a idade média de morte em pacientes com imunodeficiência comum variável, segundo um estudo, é de 42 anos. As principais causas de morte são tumores e doenças pulmonares crônicas.

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