Deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A enzimopatia mais comum é a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, encontrada em aproximadamente 300 milhões de pessoas; em segundo lugar está a deficiência de piruvato quinase, encontrada em vários milhares de pacientes na população; outros tipos de defeitos enzimáticos dos glóbulos vermelhos são raros.

Prevalência

A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase é distribuída de forma desigual entre as populações de diferentes países: é mais frequentemente encontrada em residentes de países europeus localizados na costa mediterrânea (Itália, Grécia), judeus sefarditas, bem como na África e América Latina. A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase é amplamente registrada nas antigas regiões maláricas da Ásia Central e Transcaucásia, especialmente no Azerbaijão. Sabe-se que pacientes com malária tropical com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase morrem com menos frequência, uma vez que os eritrócitos com deficiência da enzima continham menos plasmódios maláricos do que os eritrócitos normais. Entre a população russa, a deficiência da atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase ocorre em aproximadamente 2% das pessoas.

Embora a deficiência dessa enzima seja comum em todo o mundo, a gravidade da deficiência varia entre os grupos étnicos. As seguintes variantes de deficiência enzimática em hemácias foram identificadas: A ⁺, A", B ⁺, B" e a variante de Cantão.

• ^{A variante B +} da glicose-6-fosfato desidrogenase é normal (100% de atividade G6PD), mais comum em europeus.
• Variante da glicose-6-fosfato desidrogenase B" - Mediterrâneo; a atividade dos glóbulos vermelhos que contêm esta enzima é extremamente baixa, muitas vezes menos de 1% do normal.
• A atividade da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase variante A ⁺ - nos eritrócitos é quase normal (90% da atividade da variante B ⁺ )
• A variante DA da glicose-6-fosfato desidrogenase é africana, a atividade enzimática nos eritrócitos é de 10-15% do normal.
• Variante de Cantão da glicose-6-fosfato desidrogenase - em residentes do Sudeste Asiático; a atividade enzimática nos eritrócitos é significativamente reduzida.

É interessante notar que a enzima "patológica" da variante A" é muito próxima das variantes normais da glicose-6-fosfato desidrogenase B ⁺ e A ⁺ em mobilidade eletroforética e algumas propriedades cinéticas. As diferenças entre elas residem na estabilidade. Descobriu-se que, em eritrócitos jovens, a atividade da enzima da variante A é praticamente a mesma da da variante B. No entanto, em eritrócitos maduros, o quadro muda drasticamente. Isso se deve ao fato de que a meia-vida da enzima da variante A nos eritrócitos é aproximadamente 5 vezes (13 dias) menor que a das enzimas da variante B (62 dias). Ou seja, a atividade insuficiente da glicose-6-fosfato desidrogenase da variante A" é o resultado de uma desnaturação significativamente mais rápida do que o normal da enzima nos eritrócitos.

A frequência de diferentes tipos de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase varia de acordo com o país. Portanto, a frequência de pessoas que "respondem" com hemólise à ação de fatores desencadeantes varia de 0 a 15%, chegando a 30% em algumas áreas .

A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase é herdada de forma recessiva e está ligada ao cromossomo X. As mulheres podem ser homozigotas (sem atividade enzimática nos glóbulos vermelhos) ou heterozigotas (50% de atividade enzimática). Nos homens, a atividade enzimática geralmente fica abaixo de 10/0, o que causa manifestações clínicas pronunciadas da doença.

Patogênese da glicose-6-fosfato desidrogenase

A glicose-6-fosfato desidrogenase é a primeira enzima da glicólise de pentoses fosfato. Sua principal função é reduzir o NADP a NADPH, necessário para a conversão da glutationa oxidada (GSSG) em sua forma reduzida. A glutationa reduzida (GSH) é necessária para a ligação de espécies reativas de oxigênio (peróxidos). A glicólise de pentoses fosfato fornece energia à célula.

A insuficiência da atividade enzimática reduz as reservas energéticas da célula e leva ao desenvolvimento de hemólise, cuja gravidade depende da quantidade e da variante da glicose-6-fosfato desidrogenase. Dependendo da gravidade da deficiência, distinguem-se três classes de variantes da G-6-PD. A deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase está ligada ao cromossomo X e é herdada de forma recessiva. Pacientes do sexo masculino são sempre hemizigotos, enquanto pacientes do sexo feminino são homozigotas.

A função mais importante do ciclo das pentoses é garantir a formação suficiente de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP) reduzido para converter a forma oxidada da glutamina para a forma reduzida. Este processo é necessário para a desativação fisiológica de compostos oxidantes, como o peróxido de hidrogênio, que se acumulam nos glóbulos vermelhos. Quando o nível de glutationa reduzida ou a atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase, necessária para mantê-la na forma reduzida, diminui, ocorre a desnaturação oxidativa da hemoglobina e das proteínas da membrana sob a influência do peróxido de hidrogênio. A hemoglobina desnaturada e precipitada é encontrada nos glóbulos vermelhos na forma de inclusões - corpos de Heinz-Ehrlich. O eritrócito com inclusões é rapidamente removido do sangue circulante por hemólise intravascular, ou os corpos de Heinz com parte da membrana e hemoglobina são fagocitados por células do sistema reticuloendotelial e o eritrócito assume uma aparência "mordida" (degmócitos).

Sintomas da glicose-6-fosfato desidrogenase

A doença pode ser detectada em crianças de qualquer idade. São identificadas cinco formas clínicas de manifestação da deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase em eritrócitos.

1. Doença hemolítica do recém-nascido não associada a conflito sorológico (incompatibilidade de grupo ou Rh).

Associado às variantes glicose-6-fosfato desidrogenase B (Mediterrâneo) e Cantão.

Ocorre com mais frequência em recém-nascidos de italianos, gregos, judeus, chineses, tadjiques e uzbeques. Possíveis fatores desencadeantes da doença são a ingestão de vitamina K pela mãe e pelo filho; o uso de antissépticos ou corantes no tratamento da ferida umbilical; e o uso de fraldas tratadas com naftalina.

Em neonatos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, observa-se hiperbilirrubinemia com características de anemia hemolítica nos glóbulos vermelhos, mas geralmente não há evidências de conflito sorológico entre mãe e filho. A gravidade da hiperbilirrubinemia pode variar, podendo ocorrer encefalopatia bilirrubínica.

2. Anemia hemolítica não esferocítica crônica

É encontrada principalmente entre moradores do norte da Europa.

Observado em crianças maiores e adultos com hipersensibilidade conhecida a certos componentes da fórmula; observa-se aumento da hemólise sob a influência de infecções intercorrentes e após o uso de medicamentos. Clinicamente, observa-se palidez moderada e constante da pele, icterícia leve e esplenomegalia leve.

3. Hemólise intravascular aguda.

Ocorre em crianças aparentemente saudáveis após tomar medicamentos, menos frequentemente em conexão com vacinação, infecção viral, acidose diabética.

Atualmente, 59 hemolíticos potenciais foram identificados para a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. O grupo de medicamentos que necessariamente causam hemólise inclui: antimaláricos, sulfonamidas e nitrofuranos.

A hemólise intravascular aguda geralmente se desenvolve 48 a 96 horas após o paciente tomar um medicamento com propriedades oxidantes.

Medicamentos que causam hemólise em indivíduos com deficiência da atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase em eritrócitos

Medicamentos que causam hemólise clinicamente significativa	Medicamentos que em alguns casos têm efeito hemolítico, mas não causam hemólise clinicamente significativa em condições “normais” (por exemplo, na ausência de infecção)
Analgésicos e antipiréticos
Acetanilida	Fenacetina, ácido acetilsalicílico (altas doses), antipirina, aminopirina, ácido para-aminosalicílico
Medicamentos antimaláricos
Pentaquina, pamaquina, primaquina, quinocida	Quinacrina (Atabrina), Quinino, Cloroquina (Delagyl), Pirimetamina (Daraprim), Plasmaquina
Medicamentos sulfanilamida
Sulfanilamida, sulfapiridina, sulfacetamida, salazo-sulfapiridina, sulfametoxipiridazina (sulfapiridazina), sulfacil sódico, sulfametoxazol (bactrim)	Sulfadiazina (sulfazina), sulfatiazol, sulfamerazina, sulfazoxazol
Nitrofuranos
Furacilina, furazolidona, furadonina, furagina, furazolina, nitrofurantoína
Sulfonas
Diaminodifenilsulfona, tiazolfona (promizol)	Sulfoxona
Antibióticos
	Levomicetina (cloranfenicol), sal de sódio de novobiocina, anfotericina B
Medicamentos tuberculostáticos
	Para-ammonosalicilato de sódio (PAS sódico), hidrazida do ácido isonicotínico, seus derivados e análogos (isoniazida, rimifon, ftivazida, tubazida)
Outros medicamentos
Naftóis (naftaleno), fenil-hidrazina, azul de toluidina, trinitrotolueno, neosalvarsan, ácido nalidóxico (nevigramon)	Ácido ascórbico, azul de metileno, dimercaprol, vitamina K, colchicina, nitritos
Produtos à base de plantas
	Favas (Vicia fava), verbena híbrida, ervilha-de-campo, samambaia macho, mirtilos, mirtilos

A gravidade da hemólise varia dependendo do grau de deficiência enzimática e da dose do medicamento tomado.

Clinicamente, durante uma crise hemolítica aguda, o estado geral da criança é grave, com cefaleia intensa e febre febril. A pele e a esclera ficam pálidas e ictéricas. O fígado costuma estar aumentado e dolorido; o baço não está aumentado. Vômitos repetidos com bile e fezes intensamente coloridas são observados. Um sintoma típico da hemólise intravascular aguda é o aparecimento de urina com cor de cerveja preta ou de uma solução forte de permanganato de potássio. Com hemólise muito intensa, podem ocorrer insuficiência renal aguda e síndrome da coagulação intravascular disseminada (CID), que pode levar à morte. Após a interrupção dos medicamentos que causam a crise, a hemólise cessa gradualmente.

4. Favismo.

Associado à ingestão de favas (Vicia fava) ou à inalação do pólen de algumas leguminosas. O favismo pode ocorrer no primeiro contato com o feijão ou ser observado em indivíduos que já o comeram, mas não apresentaram sintomas da doença. Os meninos predominam entre os pacientes. O favismo afeta mais frequentemente crianças de 1 a 5 anos; em crianças pequenas, o processo é especialmente grave. Recaídas da doença são possíveis em qualquer idade. O intervalo de tempo entre a ingestão de favas e o desenvolvimento de uma crise hemolítica varia de várias horas a vários dias. O desenvolvimento da crise pode ser precedido por sintomas prodrômicos: fraqueza, calafrios, dor de cabeça, sonolência, dor na parte inferior das costas, abdômen, náuseas, vômitos. Uma crise hemolítica aguda é caracterizada por palidez, icterícia e hemoglobinúria, que persistem por vários dias.

5. Forma assintomática.

Dados de laboratório

No hemograma de pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, revela-se anemia hiperregenerativa normocrômica de gravidade variável. A reticulocitose pode ser significativa, em alguns casos atingindo 600-800%, com o aparecimento de normócitos. Observam-se anisopoiquilocitose, punção basofílica dos eritrócitos, policromasia e, às vezes, fragmentos de eritrócitos (esquistócitos). Logo no início da crise hemolítica, bem como no período de compensação da hemólise após coloração especial do esfregaço sanguíneo, podem ser encontrados corpos de Heinz-Ehrlich nos eritrócitos. Durante a crise, observa-se também leucocitose com desvio da fórmula leucocitária para a esquerda.

Bioquimicamente, observa-se um aumento na concentração de bilirrubina devido à bilirrubina indireta, um aumento acentuado no nível de hemoglobina plasmática livre e hipo-hematoglobinemia.

Na punção da medula óssea, revela-se uma hiperplasia acentuada do germe eritroide, o número de células eritroides pode atingir 50-75% do número total de mielocariócitos e são detectados sinais de eritrofagocitose.

Para verificar a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase em eritrócitos, são utilizados métodos de determinação direta da atividade enzimática no eritrócito. O estudo é realizado durante o período de compensação da hemólise.

Para confirmar a natureza hereditária da doença, a atividade da glicose-6-fosfato desidrogenase também deve ser determinada nos parentes do paciente.

Diagnóstico diferencial

É realizado em casos de hepatite viral, outras deficiências enzimáticas e anemia hemolítica autoimune.

Tratamento com glicose-6-fosfato desidrogenase

É necessário excluir o uso de medicamentos que provoquem hemólise. Recomenda-se tomar ácido fólico.

Quando a concentração de hemoglobina cai abaixo de 60 g/l, é realizada a terapia de reposição com massa de hemácias (os requisitos de qualidade e o cálculo do volume de massa de hemácias são apresentados abaixo).

A esplenectomia é usada apenas no desenvolvimento de hiperesplenismo secundário, uma vez que a operação não leva à cessação da hemólise.

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