Cistite intersticial

A cistite intersticial é uma síndrome clínica cujos principais sintomas são dor pélvica crônica, micção frequente e dolorosa, urgência imperativa e noctúria (na presença de urina estéril). Na maioria dos pacientes, na ausência da úlcera de Hunner, característica desta doença, este é um diagnóstico de exclusão.

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Epidemiologia

Dada a complexidade e ambiguidade dos critérios diagnósticos, estudos epidemiológicos são extremamente difíceis. De acordo com Oravisto, na Finlândia, em 1975, a incidência de cistite intersticial em mulheres era de 18,1 casos por 100.000; a incidência combinada de homens e mulheres era de 10,6 por 100.000. Cistite intersticial grave foi diagnosticada em 10% dos pacientes. Em 1989, um estudo populacional nos Estados Unidos encontrou 43.500 pacientes com diagnóstico confirmado de cistite intersticial. Um pouco mais tarde, em 1990, Held diagnosticou 36,6 casos da doença por 100.000. Em 1995, na Holanda, foram encontrados de 8 a 16 casos de cistite intersticial por 100.000 habitantes. No entanto, não há dados sobre sua prevalência em nosso país.

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Causas cistite intersticial

Os fatores de risco para o desenvolvimento de cistite intersticial incluem intervenções cirúrgicas em ginecologia, obstetrícia, colite espástica, síndrome do intestino irritável, artrite reumatoide, asma brônquica, reações alérgicas a medicamentos, doenças autoimunes e algumas outras doenças.

Assim, apesar da diversidade de teorias sobre o desenvolvimento da cistite intersticial (permeabilidade prejudicada das células uroteliais, mecanismos autoimunes, predisposição genética, fatores neurogênicos e hormonais ou exposição a agentes tóxicos), sua etiologia e patogênese são desconhecidas. Nesse sentido, o tratamento dessa categoria de pacientes é uma tarefa complexa e, dos muitos medicamentos utilizados no tratamento da doença, nenhum é 100% eficaz.

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Sintomas cistite intersticial

Os principais sintomas da cistite intersticial são dor na região pélvica e micção frequente (até cem vezes ao dia sem incontinência) e persistem à noite, o que leva ao desajustamento social dos pacientes: 60% dos pacientes evitam relações sexuais; o número de suicídios entre os pacientes é duas vezes maior do que na população.

A cistite intersticial é uma das causas de dor pélvica crônica em mulheres e de prostatite crônica abacteriana ou prostatodinia em homens.

Foi adotada uma teoria multifatorial de alterações na parede da bexiga em pacientes com cistite intersticial, que inclui alterações na superfície do urotélio e da matriz extracelular, aumento da permeabilidade do urotélio, influência dos mastócitos e alterações na inervação aferente da parede da bexiga (mecanismo neuroimune).

Formulários

Úlceras são fissuras, frequentemente recobertas por fibrina, que penetram na lâmina própria, mas não ultrapassam a camada muscular. Um infiltrado inflamatório composto por linfócitos e plasmócitos ocorre ao redor da úlcera. Lesões ulcerativas da bexiga na cistite intersticial devem ser diferenciadas de lesões por radiação, tuberculose e tumores da bexiga e dos órgãos pélvicos.

Somente a presença de úlcera de Hunner na bexiga é considerada indicação para tratamento endoscópico (RTU, coagulação, ressecção transuretral a laser).

Quando a capacidade da bexiga diminui, acompanhada de distúrbios na urodinâmica do trato urinário superior, são realizados vários tipos de plásticos intestinais de aumento ou cistectomia com cirurgia plástica de substituição da bexiga.

Os resultados de estudos multicêntricos comprovaram que a monoterapia não pode ser utilizada no tratamento da cistite intersticial (síndrome da bexiga dolorosa). Somente uma terapia complexa, baseada nas características individuais do paciente, com o uso de medicamentos com eficácia comprovada e que afetem as ligações conhecidas da patogênese da doença, pode ser bem-sucedida. Assim, apesar da variedade de medicamentos utilizados no tratamento da cistite intersticial, nenhum deles pode ser considerado totalmente eficaz.

Estudos multicêntricos randomizados e controlados por placebo são necessários para decidir se um ou outro método de tratamento é apropriado. E como Hanash e Pool disseram sobre a cistite intersticial em 1969: "... a causa é desconhecida, o diagnóstico é difícil e o tratamento é paliativo, o efeito é de curta duração."

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Diagnósticos cistite intersticial

As principais etapas do diagnóstico da cistite intersticial: análise das queixas do paciente (incluindo vários tipos de questionários - Escala de Sintomas do Paciente de Urgência/Frequência e Dor Pélvica), dados do exame, cistoscopia (presença de úlcera de Hunner, glomerulações) e UDI; teste de potássio, exclusão de outras doenças do trato urinário inferior, ocorrendo com um quadro clínico semelhante.

Critérios NIH/NIDDK para o diagnóstico de cistite intersticial

Critérios de exclusão	Fatores positivos	Critérios de inclusão
Idade inferior a 18 anos; Tumor de bexiga; Pedras no ureter, bexiga; Cistite tuberculosa; Cistite bacteriana; Cistite pós-radiação, Vaginite; Tumores genitais; Herpes genital; Divertículo da uretra; Frequência de micção menor que 5 vezes por hora; Noctúria menos de 2 vezes; A duração da doença é inferior a 12 meses	Dor na bexiga quando ela está cheia, que desaparece durante a micção. Dor constante na região pélvica, acima do púbis, no períneo, vagina, uretra. Capacidade cistométrica da bexiga menor que 350 ml, sem instabilidade do detrusor. Glomerulações na cistoscopia	Presença de úlcera de Hunner na bexiga

De acordo com o quadro cistoscópico, distinguem-se duas formas de cistite intersticial: ulcerativa (desenvolvimento de úlcera de Hunner), observada em 6-20% dos casos, não ulcerativa, que é detectada com muito mais frequência.

Como mencionado anteriormente, uma das teorias para o desenvolvimento da cistite intersticial é a lesão da camada de glicosaminoglicanos. O teste de potássio utilizado no diagnóstico desta doença indica a presença de aumento da permeabilidade do urotélio ao potássio, o que, por sua vez, leva à ocorrência de dor intensa na bexiga quando este é introduzido. Deve-se observar que este teste tem baixa especificidade e um resultado negativo não exclui a presença de cistite intersticial no paciente.

Metodologia para realização do teste de potássio

• Solução 1: 40 ml de água estéril. Em 5 minutos, o paciente avalia a dor e a presença de uma vontade urgente de urinar usando um sistema de 5 pontos.
• Solução 2: 40 ml de cloreto de potássio a 10% em 100 ml de água estéril. Em 5 minutos, o paciente avalia a dor e a presença de uma vontade urgente de urinar usando um sistema de 5 pontos.

Correlação entre um teste de potássio positivo e a pontuação da escala PUF durante o teste de potássio

Pontuações na escala PUF	Resultado de teste positivo, %
10-14	75
15-19	79
>20	94

Devido ao aumento intermitente e progressivo dos sinais da doença, bem como à inespecificidade dos sintomas, que podem ser causados por outras doenças ginecológicas e urológicas, o diagnóstico da cistite intersticial é bastante difícil.

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Tratamento cistite intersticial

Princípios do tratamento da cistite intersticial:

• restauração da integridade do urotélio;
• redução da ativação neurogênica;
• supressão da cascata de reações alérgicas.

Com base no mecanismo de ação, os principais tipos de tratamento conservador para cistite intersticial são divididos em três categorias:

• medicamentos que alteram direta ou indiretamente a função nervosa: analgésicos narcóticos ou não narcóticos, antidepressivos, anti-histamínicos, anti-inflamatórios, anticolinérgicos, antiespasmódicos;
• métodos citodestrutivos que destroem as células guarda-chuva da bexiga e levam à remissão após sua regeneração: hidrobougienagem da bexiga, instilação de dimetilsulfóxido, nitrato de prata;
• Métodos citoprotetores que protegem e restauram a camada de mucina na bexiga. Esses medicamentos incluem polissacarídeos: heparina sódica, pentosano polissulfato de sódio e, possivelmente, ácido hialurônico.

A Associação Europeia de Urologia desenvolveu níveis de evidências e recomendações para o tratamento da cistite intersticial (síndrome da bexiga dolorosa).

• Níveis de evidência:
  • 1a - dados de meta-análises ou ensaios randomizados;
  • 1c - dados de pelo menos um estudo randomizado;
  • 2a - um estudo controlado bem delineado sem randomização;
  • 2c - um estudo bem organizado de outro tipo;
  • 3 pesquisa não experimental (pesquisa comparativa, série de observações);
  • 4 - comitês de especialistas, pareceres de especialistas.
• Nível de recomendação:
• A - As recomendações clínicas são baseadas em pesquisas de alta qualidade, incluindo pelo menos um ensaio randomizado:
• B - as recomendações clínicas são baseadas em estudos sem randomização;
• C - falta de estudos clínicos aplicáveis e de qualidade adequada.

Tratamento da cistite intersticial: uso de anti-histamínicos

A histamina é uma substância liberada pelos mastócitos que induz o desenvolvimento de dor, vasodilatação e hiperemia. É geralmente aceito que a infiltração e ativação dos mastócitos é um dos muitos elos na patogênese da cistite intersticial. Essa teoria serviu de base para o uso de anti-histamínicos no tratamento da cistite intersticial.

A hidroxizina é um antagonista do receptor de histamina-1 da piperazina tricíclica. T.S. Theoharides et al. foram os primeiros a relatar sua eficácia na dose de 25-75 mg por dia em 37 de 40 pacientes com cistite intersticial.

A cimetidina é um bloqueador do receptor H2. A eficácia clínica da cimetidina (400 mg duas vezes ao dia) foi comprovada em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, em 34 pacientes com cistite intersticial não ulcerosa. Obteve-se uma redução significativa na gravidade do quadro clínico no grupo de pacientes que recebeu tratamento (de 19,7 para 11,3) em comparação com o grupo placebo (19,4 para 18,7). Dor acima do púbis e noctúria foram os sintomas que regrediram na maioria dos pacientes.

Cabe ressaltar que não foram detectadas alterações na mucosa da bexiga durante a biópsia antes e depois do tratamento com anti-histamínicos, portanto o mecanismo de ação desses medicamentos permanece obscuro.

Tratamento da cistite intersticial: uso de antidepressivos

A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico que afeta a atividade anticolinérgica central e periférica, tem efeitos anti-histamínicos, sedativos e inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina.

Em 1989, Nappo et al. indicaram pela primeira vez a eficácia da amitriptilina em pacientes com dor suprapúbica e micção frequente. A segurança e a eficácia do medicamento por 4 meses na dose de 25-100 mg foram comprovadas em um estudo prospectivo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. A dor e a urgência miccional diminuíram significativamente no grupo de tratamento, e a capacidade vesical aumentou, mas de forma insignificante.

Dezenove meses após o término do tratamento, a boa resposta ao medicamento foi mantida. A amitriptilina tem um efeito analgésico pronunciado na dose recomendada de 75 mg (25-100 mg). É menor do que a dose usada para tratar a depressão (150-300 mg). A regressão dos sintomas clínicos se desenvolve rapidamente – de 1 a 7 dias após o início do uso do medicamento. O uso de uma dose acima de 100 mg está associado ao risco de morte súbita coronária.

A camada de glicosaminoglicanos faz parte de uma célula urotelial saudável e previne danos a esta por diversos agentes, incluindo infecciosos. Uma das hipóteses para o desenvolvimento da cistite intersticial é o dano à camada de glicosaminoglicanos e a difusão de agentes nocivos para a parede da bexiga.

O polissulfato de pentosana sódico é um mucopolissacarídeo sintético produzido na forma oral. Sua ação consiste na correção de defeitos da camada de glicosaminoglicanos. É utilizado na dose de 150-200 mg, duas vezes ao dia. Em estudos controlados por placebo, observou-se diminuição da micção e da urgência, mas não noctúria. Nickel et al., utilizando diferentes doses do medicamento, demonstraram que seu aumento não leva a uma melhora mais significativa na qualidade de vida do paciente. A duração do uso do medicamento é de suma importância. A indicação do polissulfato de pentosana sódico é mais adequada para formas não ulcerativas de cistite intersticial.

Os efeitos colaterais do medicamento na dose de 100 mg três vezes ao dia são observados muito raramente (menos de 4% dos pacientes). Entre eles estão alopecia reversível, diarreia, náusea e erupção cutânea. Sangramento ocorre muito raramente. Dado que o medicamento aumenta a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 in vitro, ele deve ser prescrito com cautela para pacientes com alto risco de desenvolver esse tumor e mulheres na pré-menopausa.

Outros medicamentos orais já utilizados para tratar cistite intersticial incluem nifedipina, misoprostol, metotrexato, montelucaste, prednisolona e ciclosporina. No entanto, os grupos de pacientes que tomam esses medicamentos são relativamente pequenos (de 9 a 37 pacientes) e a eficácia desses medicamentos não foi comprovada estatisticamente.

Segundo L. Parsons (2003), o tratamento da cistite intersticial com os seguintes medicamentos pode ser bem-sucedido em 90% dos pacientes:

• polissulfato de pentosano sódico (via oral) 300-900 mg/dia ou heparina sódica (intravesical) 40 mil UI em 8 ml de lidocaína a 1% e 3 ml de solução isotônica de cloreto de sódio;
• hidroxizina 25 mg à noite (50-100 mg na primavera e no outono);
• amitriptilina 25 mg à noite (50 mg a cada 4-8 semanas) ou fluoxetina 10-20 mg/dia.

Tratamento da cistite intersticial: heparina sódica

Considerando que o dano à camada de glicosaminoglicanos é um dos fatores no desenvolvimento da cistite intersticial, a heparina sódica é utilizada como um análogo da camada de mucopolissacarídeos. Além disso, possui efeito anti-inflamatório, inibe a angiogênese e a proliferação de fibroblastos e músculos lisos. Parsons et al. indicam a eficácia da administração de 10.000 UI de heparina sódica 3 vezes por semana durante 3 meses em 56% dos pacientes; a remissão persistiu por 6 a 12 meses (em 50% dos pacientes).

O uso de heparina sódica após um curso de administração intravesical de dimetilsulfóxido é considerado um método de tratamento eficaz.

Bons resultados foram obtidos com a administração intravesical de heparina sódica com hidrocortisona em combinação com oxibutinina e tolterodina. A eficácia do método foi de 73%.

Tratamento da cistite intersticial: ácido hialurônico

O ácido hialurônico é um componente da camada de glicosaminoglicanos, encontrada em altas concentrações na camada subepitelial da parede da bexiga e projetada para proteger sua parede dos componentes irritantes da urina. Além disso, o ácido hialurônico se liga aos radicais livres e atua como um imunomodulador.

Morales et al. investigaram a eficácia da administração intravesical de ácido hialurônico (40 mg uma vez por semana durante 4 semanas). A melhora foi definida como uma redução na gravidade dos sintomas em mais de 50%. A eficácia do uso aumentou de 56% após a administração por 4 semanas para 71% após o uso por 12 semanas. O efeito foi mantido por 20 semanas. Não foram detectados sinais de toxicidade do medicamento.

Tratamento da cistite intersticial: dimetilsulfóxido

O efeito do medicamento baseia-se no aumento da permeabilidade da membrana, ação anti-inflamatória e analgésica. Além disso, promove a dissolução do colágeno, o relaxamento da parede muscular e a liberação de histamina pelos mastócitos.

Três estudos foram conduzidos demonstrando uma redução na gravidade dos sintomas em 50-70% dos pacientes que utilizaram dimetilsulfóxido na concentração de 50%. Perez Marrero et al., em um estudo controlado por placebo com 33 pacientes, confirmaram a eficácia (em 93% dos casos) da administração intravesical de dimetilsulfóxido em comparação com placebo (35%). Os dados foram confirmados por UDI, questionários e diários de micção. No entanto, após quatro ciclos de tratamento, a taxa de recorrência da doença foi de 59%.

Tratamento da cistite intersticial: uso da terapia BCG

A justificativa patogenética para o uso da vacina BCG na imunoterapia do câncer de bexiga inclui a desregulação imunológica com possível desenvolvimento de um desequilíbrio entre T2 e T2 auxiliares. A administração intravesical da vacina é um método de imunoterapia para câncer superficial de bexiga.

Os dados sobre a eficácia da terapia com BCG são muito contraditórios – de 21 a 60%. O estudo do ICCTG indica que é inadequado tratar a cistite intersticial com o uso da vacina BCG para imunoterapia contra câncer de bexiga com sintomas clínicos moderados e graves.

Um estudo comparativo do uso das vacinas dimetilsulfóxido e BCG para a imunoterapia do câncer de bexiga mostrou que não foram encontradas vantagens na terapia com BCG.

Sua ação se baseia na necrose isquêmica das terminações nervosas sensoriais da parede da bexiga, no aumento da concentração do fator de crescimento ligado à heparina e na alteração da microvascularização, mas atualmente o nível de evidência para esse método de tratamento é 3C.

Não é recomendado realizar neuromodulação sacral fora de departamentos especializados (nível de evidência - 3B).