Patogênese da anemia aplástica

De acordo com ideias modernas com base em numerosos cultura, microscopia electrónica, histológicos, métodos enzimáticos bioquímicas para o estudo, na patogénese da anemia aplástica tem um valor de três mecanismos principais: danos directos células estaminais pluripotentes (PSC), uma mudança no microambiente das células estaminais e, por conseguinte, a inibição ou perturbação suas funções; condição imunopatológica.

De acordo com idéias modernas, a causa da pantoptopenia no nível celular e cinético é uma diminuição significativa no número de PUK e mais progredidores de eritrócitos, mielo e trombocitópsis mais maduros. Um certo papel é desempenhado pelo defeito qualitativo das células estaminais residuais, expressado em sua incapacidade de produzir um número adequado de descendentes maduras. O defeito do CPM é um transtorno primário que se manifesta ou melhora pela exposição a vários fatores etiológicos. Prioridade de defeito CPM, como o factor principal da patogénese da anemia aplástica, baseia-se na identificação de pacientes com um acentuado declínio na capacidade de células formadoras de colónias da medula óssea continuou mesmo durante a remissão clínica e detectadas culas hematopoiicas morfologicamente defeituosos, indicativos de CPM funcionalmente inadequadas. Verificou-se que a redução do nível PSK mais do que 10% do normal ocorre processos de diferenciação e de proliferação desequilíbrio com prevalência da diferenciação do que provavelmente explica a diminuição da medula óssea capacidade de formação de colónias. A primicidade do defeito de CPM na anemia aplástica é confirmada pelos seguintes fatos:

• o desenvolvimento de anemia aplástica é possível com o uso de cloranfenicol (levomycete), inibindo irreversivelmente a incorporação de aminoácidos em proteínas mitocondriais e a síntese de ARN em células precursoras da medula óssea, o que leva a uma violação de sua proliferação e diferenciação;
• a exposição à radiação causa a morte de uma parte da CPM e as alterações no sistema tronco de alterações irradiadas podem ser a causa da anemia aplástica;
• eficácia do transplante alogênico de medula óssea em anemia aplástica;
• confirmou a relação da anemia aplástica com doenças clonais - é possível transformar anemia aplástica em hemoglobinúria paroxística noturna, síndrome mielodisplásica, leucemia mieloblástica aguda.

Atualmente, acredita-se que a redução do grupo de progenitores hematopoiéticos é mediada pelo mecanismo de morte celular programada (apoptose). A causa do desenvolvimento da aplasia da hematopoiese é provavelmente uma apoptose aumentada das células estaminais. O aumento da susceptibilidade a apoptose de células estaminais pode ser congénita (tal mecanismo postulado para aplasia congénita) induzida pela sobre-expressão ou proapoptóticos genes participantes da resposta imune activadas (aplasia idiopática, aplasia após a infusão de linfócitos de dadores) ou efeitos mielotóxicos (raios y). Foi estabelecido que as taxas de redução do grupo de precursores e os mecanismos efectores específicos da apoptose diferem para diferentes variantes de A.

Um aspecto importante da patogênese da anemia aplástica é a patologia do microambiente hematopoiético. Um defeito primário nas células do microambiente hematopoiético é possível, como evidenciado por uma diminuição da função de formação de colônias de fibroblastos da medula óssea e uma alteração nos parâmetros ultraestruturais e ultracitoquímicos das células da medula óssea do microambiente estromal. Assim, em pacientes com anemia aplástica, juntamente com a degeneração gordurosa total, são observadas alterações comuns para todas as células estromais, independentemente da sua localização no parênquima da medula óssea. Além disso, observou-se um aumento no conteúdo de mitocôndrias, ribossomas e polissomas no citoplasma das células. Um defeito na função do estroma da medula óssea é possível, o que leva a uma diminuição da capacidade das células estromadas para isolar fatores de crescimento hematopoiéticos. Um papel significativo na mudança do microambiente hematopoiético é atribuído aos vírus. Sabe-se que existe um grupo de vírus capazes de afetar células da medula óssea - vírus da hepatite C, vírus da dengue , vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, parvovírus B19, vírus da imunodeficiência humana. Os vírus podem afetar células hematopoiéticas diretamente ou através de uma mudança no microambiente hematopoiético, como evidenciado pela detecção de múltiplas inclusões patológicas nos núcleos de praticamente todas as células estromais de acordo com o microscópio eletrônico. As partículas virais persistentes são capazes de afetar o aparelho genético das células, distorcendo assim a adequação da transferência de informação genética para outras células e interrompendo a interação intercelular, que pode ser herdada.

Mecanismos imunológicos significativos de desenvolvimento de anemia aplástica. Descreve vários fenómenos imunológicos que têm como alvo pode ser tecido hematopoiético: aumento da actividade de linfócitos T (principalmente o CD fenótipo 8) com o aumento da produção de interleucina-2 e a inibição de interleucina-1, a actividade depressão de células assassinas naturais, a maturação de monócitos prejudicada em macrófagos, aumento da produção de interferão, possivelmente a presença de anticorpos que inibam a atividade de células formadoras de colônias. É relatado um aumento na expressão de antígenos de histocompatibilidade DR 2 e um aumento do nível de fator de necrose tumoral, que é um potencial inibidor da hematopoiese. Essas mudanças imunológicas levam à inibição da hemopoiese e promovem o desenvolvimento da aplasia da hematopoiese.

Assim, os mecanismos patológicos multifatoriais estão na base do desenvolvimento da anemia aplástica.

Como resultado do efeito prejudicial, a medula óssea de pacientes com anemia aplástica sofre uma série de mudanças significativas. A diminuição inevitável está contido proliferação de células hematopoiéticas, o que conduz a uma redução acentuada na variando de medula óssea graus celularidade (núcleo), bem como para o osso gordura substituição de tecido de medula (infiltração de gordura), o aumento do número de células linfóides e as células do estroma. Em casos graves, ocorre o quase total desaparecimento do tecido hematopoiético. Sabe-se que o tempo de vida das células vermelhas do sangue na anemia aplástica é encurtado, que é geralmente causada por actividade diminuída das enzimas eritróide indivíduo, ao mesmo tempo no período de doença aguda marcada aumento no nível de hemoglobina fetal. Além disso, foi estabelecido que ocorre a ruptura intra-cerebral de células eritróides.

A patologia da leucopoiese é manifestada por uma diminuição do número de granulócitos e uma violação de sua função, há mudanças estruturais na associação linfóide em combinação com uma violação da cinética dos linfócitos. Índices reduzidos de imunidade humoral (concentração de imunoglobinas G e A) e fatores de defesa não específicos (beta-lisinas, lisozima). A violação da trombocitopenia é expressa em trombocitopenia, uma diminuição acentuada do número de megacariócitos na medula óssea, várias alterações morfológicas. A vida útil das plaquetas é moderadamente encurtada.

Na patogênese da anemia aplástica hereditária, é atribuída grande importância aos defeitos genéticos e à influência dos efeitos adversos nos estágios iniciais da embriogênese. Foi estabelecido que o início das anemias aplásticas hereditárias está associado a uma predileção inerente aumentada do CPM à apoptose. Talvez a herança da anemia de Fanconi por tipo autossômico recessivo; cerca de 10-20% dos pacientes nascem de casamentos intimamente relacionados. Os estudos citogenéticos em crianças com anemia de Fanconi revelaram alterações distintas na estrutura dos cromossomas em uma variedade de aberrações cromossómicas (quebras cromatídicas, lacunas, alteração, trocas, endorreduplicação) devido a alterações nos cromossomas 1 e 7 (supressão total ou parcial, ou transformação). Acredita-se anteriormente que a patogênese da anemia de Fanconi se deve a um defeito no reparo do DNA, já que muitos agentes chamados clastogenos são usados para diagnosticar a anemia de Fanconi, apontando para o mecanismo acima. Esses agentes (mitomicina C, diepoxibutano, mostarda de nitrogênio) danificam o DNA, causando reticências entre suas correntes, dentro das correntes e suas rupturas. Atualmente, uma hipótese alternativa pode ser a suposição de que o aumento da sensibilidade das células da anemia de Fanconi à mitomicina C está associado ao dano causado por radicais de oxigênio, em vez de violações nas ligações cruzadas das cadeias de DNA. Os radicais livres de oxigênio incluem um anião superóxido, peróxido de hidrogênio e radical hidroxilo. Eles são mutagênicos, e o íon hidroxilo, em particular, pode causar anormalidades cromossômicas e rupturas de DNA. Existem vários mecanismos de desintoxicação para remover radicais livres de oxigênio e proteger as células dos danos. Estes incluem os sistemas enzimáticos de superóxido dismutase (SOD) e catalase. A adição de SOD ou catalase a linfócitos em pacientes com anemia de Fanconi reduz o dano cromossômico. Estudos clínicos utilizando SOD recombinante mostraram que, quando prescrito em vários casos, o número de falhas diminui. Os dados obtidos serviram de base para a revisão do papel dos radicais livres de oxigênio na existência de hipersensibilidade de células de pacientes com anemia de Fanconi à mitomicina C e pelo estudo do papel da apoptose nessa situação. Mitomicina C existe no estado inativado e na forma de um óxido. Muitas enzimas na célula podem catalisar a perda de um elétron na molécula de mitomicina C, que se torna altamente ativa. Com uma baixa concentração de oxigênio que existe nas células das linhas celulares hipóxicas, a mitomicina C reage com o DNA e leva à reticulação. No entanto, com uma alta concentração de oxigênio, que é típico de uma cultura celular normal, a mitomicina C é reoxidada pelo oxigênio para formar radicais livres de oxigênio e sua capacidade de formar reticamentos com DNA é significativamente reduzida. O estudo da apoptose, realizado com a ajuda de sistemas de pesquisa especiais, mostrou que, em uma concentração baixa (5%) de oxigênio, não há diferença na expressão da apoptose em células normais e células de pacientes com anemia de Fanconi. No entanto, com uma alta concentração de oxigênio (20%), que promove a formação de radicais livres sob a influência da mitomicina C, a apoptose nas células da anemia de Fanconi é mais pronunciada e qualitativamente diferente do que nas células normais.

Quando Black anemia ventilador diamante descobriram que a doença não está associada com a perda da capacidade de manter o microambiente da eritropoiese, nem com a reacção do sistema imunitário contra progenitores eritróides (estudos que suportam esta hipótese demonstraram aloimunização dependentes de transfusão). A hipótese mais provável da aparência da anemia Blackfen-Diamond é o defeito intracelular dos mecanismos de transdução de sinal ou fatores de transcrição no estágio de hemopoiese inicial (o precursor eritróide mais antigo ou célula tronco pluripotente). Tais mudanças podem levar a um aumento na sensibilidade das células eritróides à apoptose: quando cultivadas in vitro sem eritropoyetina, essas células inserem uma morte celular programada mais rápido que as células normais do grupo controle.

Genética da anemia Blackfang-Diamond: mais de 75% dos casos são esporádicos, em 25% dos pacientes é encontrada uma mutação de um gene localizado nos cromossomos 19ql3, codificando a proteína ribossômica S19. Uma conseqüência dessa mutação é a ocorrência de anemia Blackfang-Diamond. A mutação do gene é encontrada em casos esporádicos e familiares de anemia, quando vários pacientes com esta anemia são observados em uma família. Os casos familiares incluem uma herança dominante explícita de anemia no provando e um dos pais, ou a ocorrência de anomalias nos irmãos nascidos um após o outro; A possibilidade de herança autossômica recessiva e de cromossomo ligado a X não é descartada. Anomalias aleatórias foram encontradas na maioria dos pacientes com anemia Blackfang-Diamond, por exemplo, anomalias dos cromossomos 1 e 16.

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