Rivastigmina

A rivastigmina alivia os déficits na função cognitiva devido à transmissão colinérgica prejudicada na demência devido à doença de Alzheimer ou Parkinson.

Indicações Rivastigmina

Tratamento sintomático de demência leve a moderada devido à doença de Alzheimer.

Tratamento sintomático de demência leve a moderada em pacientes com doença de Parkinson idiopática.

Forma de liberação

• 1 cápsula contém hidrotartato de rivastigmina 2,4 mg, equivalente a 1,5 mg de rivastigmina ou rivastigmina hidrotartro de 4,8 mg, equivalente a 3 mg de rivastigmina;
• Excipientes: celulose microcristalina, hidrelose, dióxido de silício coloidal anidro, estearato de magnésio;
• Casca da cápsula: gelatina, laiuril sulfato de sódio, óxido de ferro amarelo (E 172), óxido de ferro vermelho (E 172) (3 mg de cápsulas), dióxido de titânio (E 171).

Formulário de dose. Cápsulas duras.

Propriedades físicas básicas:

• Cápsulas duras 1,5 mg: cápsulas de gelatina dura com corpo opaco e boné de cor amarela; Conteúdo da cápsula - pó de cor quase branca a ligeiramente amarela;
• Cápsulas duras 3 mg: cápsulas de gelatina dura com corpo opaco e boné de cor laranja; Conteúdo da cápsula - pó de cor quase branca a ligeiramente amarela.

Farmacodinâmica

A rivastigmina é um inibidor de acetil e butirilcolinesterase do tipo carbamato; Pensa-se que promova a transmissão colinérgica desacelerando a degradação da acetilcolina liberada dos neurônios colinérgicos com função não perturbada.

A rivastigmina interage com as enzimas alvo para formar um complexo covalente que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg reduz a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% durante as primeiras 1,5 horas. A atividade enzimática retorna aos valores da linha de base aproximadamente 9 h após o efeito do efeito inibitório máximo. Em pacientes com doença de Alzheimer, a supressão da atividade da AChE por rivastigmina no LCR era dependente da dose, até a dose mais alta estudada, 6 mg duas vezes ao dia. A supressão da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 pacientes de Alzheimer tratados com rivastigmina foi semelhante à supressão da atividade da AChE.

Farmacocinética

Absorção: A rivastigmina é rápida e completamente absorvida. A concentração máxima (CMAX) no plasma é atingida em aproximadamente 1 hora. Como conseqüência da interação do medicamento com a enzima alvo, pode-se esperar cerca de 1,5 vezes maior biodisponibilidade do que com o aumento da dose. Biodisponibilidade absoluta após administração de dose

3 mg - aproximadamente 36% ± 13%. A administração de alimentos da rivastigmina diminui a absorção (TMAX) em 90 minutos, diminui o CMAX e aumenta a AUC em aproximadamente 30%.

Distribuição: A ligação à rivastigmina às proteínas é de cerca de 40%. Passa facilmente pela barreira hematoencefálica; O aparente volume de distribuição é de 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolismo-A rivastigmina é rápida e extensivamente convertida (meia-vida plasmática aproximadamente 1 hora), principalmente por hidrólise, para um produto descarbamilado mediado pela colinesterase. In vitro, esse metabolito inibe ligeiramente a acetilcolinesterase (& lt; 10%).

Com base em estudos in vitro, não é esperada interação farmacocinética com medicamentos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em dados de experimentos in vitro e estudos em animais, as principais isoenzimas do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A depuração total de rivastigmina do plasma após administração intravenosa na dose de 0,2 mg foi de aproximadamente 130 L/hora e diminuiu para 70 L/hora após uma dose de 2,7 mg por via intravenosa.

Eliminação: A rivastigmina não é encontrada inalterada na urina; A principal via de excreção é a excreção renal na forma de metabólitos. Após a administração de L4C-rivastigmina, a excreção renal foi rápida e quase completa (& GT; 90%) dentro de 24 h.

Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Nenhum acúmulo de rivastigmina ou seu metabolito descarbamilado foi detectado em pacientes com doença de Alzheimer.

A análise farmacocinética mostrou que a administração de nicotina aumentou a depuração oral da rivastigmina em 23% em pacientes com doença de Alzheimer após a administração de rivastigmina em cápsulas em doses de até 12 mg/dia.

Adultos mais velhos - Enquanto a biodisponibilidade da rivastigmina em idosos é maior do que em jovens voluntários saudáveis, estudos em pacientes com doença de Alzheimer com idades entre 50 e 92 anos não mostraram uma mudança na biodisponibilidade com a idade.

Pacientes com disfunção hepática. Em pacientes com disfunção hepática leve a moderada, o CMAX da rivastigmina foi cerca de 60% maior e a AUC - mais que duas vezes mais alta que em indivíduos saudáveis.

Pacientes com função renal prejudicada: em pacientes com cmax de comprometimento renal moderado e AUC de rivastigmina foram mais do que duas vezes mais altas que em indivíduos saudáveis. No entanto, não foram encontradas alterações no CMAX e AUC de rivastigmina em pacientes com comprometimento renal grave.

Dosagem e administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico experimentado no diagnóstico e tratamento da demência ou demência de Alzheimer devido à doença de Parkinson. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as diretrizes atuais. A terapia com rivastigmina só deve ser iniciada quando os cuidadores estiverem disponíveis para monitorar regularmente a ingestão do paciente.

A rivastigmina é tomada 2 vezes por dia, manhã e noite, juntamente com a comida. As cápsulas devem ser engolidas inteiras.

A dose inicial é de 1,5 mg 2 vezes ao dia.

Titulação da dose: A dose inicial é 1,5 mg duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada, após pelo menos duas semanas de tratamento, ela pode ser aumentada para 3 mg duas vezes ao dia. O aumento subsequente para 4,5 mg e, em seguida, para 6 mg duas vezes ao dia, deve-se basear na boa tolerância da dose atual e é permitido não antes do que após duas semanas de tratamento com essa dose.

Se reações adversas (por exemplo, náusea, vômito, dor abdominal ou apetite diminuído), perda de peso ou piora dos sintomas extrapiramidais (por exemplo, tremor) ocorrer em pacientes com demência devido à doença de Parkinson, você pode tentar pular uma ou mais doses. Se as reações adversas não desaparecerem, a dose diária deverá ser temporariamente reduzida à dose ou tratamento bem tolerada anterior deverá ser suspensa.

Dose de manutenção: A dose efetiva é de 3-6 mg 2 vezes ao dia.

Para obter efeito terapêutico máximo, os pacientes devem usar a dose mais alta tolerada. A dose máxima recomendada é de 6 mg 2 vezes ao dia.

O tratamento de manutenção pode ser continuado desde que seja benéfico para o paciente. Consequentemente, o benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente, especialmente em pacientes que recebem uma dose de menos de 3 mg duas vezes ao dia. Se a gravidade dos sintomas de demência não tiver diminuído após 3 meses de tratamento, o tratamento deve ser descontinuado. Além disso, a descontinuação do tratamento deve ser considerada se os sinais de efeito terapêutico não forem mais observados.

A resposta individual à rivastigmina não pode ser prevista. No entanto, o melhor efeito de tratamento foi observado em pacientes com doença de Parkinson com demência moderadamente grave e em pacientes com doença de Parkinson com alucinações visuais.

Não foram realizados ensaios clínicos com duração de mais de 6 meses para estudar o efeito terapêutico.

Retomado de terapia.

Se o tratamento for interrompido por mais de três dias, deve ser retomado de uma dose de 1,5 mg duas vezes ao dia. A dose deve ser titulada como descrito acima.

Disfunção renal e hepática.

Devido ao aumento do efeito do medicamento na insuficiência renal e hepática leve a moderada, recomenda-se ajustar com precisão a dose por titulação de acordo com a tolerância individual. As cápsulas de Orion rivastigmina podem ser usadas em pacientes com comprometimento hepático grave, desde que o monitoramento cuidadoso seja realizado.

Crianças: A rivastigmina não é indicada para uso em crianças.

Uso Rivastigmina durante a gravidez

Nos animais, a rivastigmina e/ou os metabólitos penetram na placenta. Não há dados clínicos sobre o uso de rivastigmina durante a gravidez. Durante os estudos peri e pós-natal em animais, foi encontrado prolongamento da gravidez. A rivastigmina não deve ser usada em mulheres grávidas, a menos que seja absolutamente necessário.

Período de amamentação: Verificou-se que a rivastigmina foi excretada no leite em animais. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite materno. Portanto, as mulheres que recebem rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade: Os estudos em animais não mostraram efeitos adversos na fertilidade e desenvolvimento de embriões e fetos. O efeito da rivastigmina na fertilidade humana não é conhecido.

Contra-indicações

Este medicamento é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à rivastigmina, outros derivados de carbamato ou qualquer um dos excipientes na formulação.

Dermatite alérgica de contato na anamnese, que ocorreu no fundo da aplicação do medicamento que contém rivastigmina na forma de um adesivo.

Efeitos colaterais Rivastigmina

As reações adversas mais comuns incluem distúrbios gastrointestinais, incluindo náusea (38%) e vômito (23%), especialmente durante a titulação da dose. Estudos clínicos mostraram que as mulheres são mais suscetíveis a reações adversas gastrointestinais e perda de peso do que homens.

A incidência de reações adversas é categorizada da seguinte forma: muito frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, & lt; 1/10); pouco frequente (≥1/1000, & lt; 1/100); raro (≥1/10000 para & lt; 1/1000); muito raro (& lt; 1/10000); Frequência desconhecida (não pode ser determinada a partir dos dados disponíveis).

Em pacientes com demência devido à doença de Alzheimer, foram observadas reações adversas durante o tratamento da rivastigmina:

Infecções e infecções.

Muito raro: infecções do trato urinário.

Transtornos mentais.

Frequente: agitação, confusão, pesadelos, ansiedade.

Frequente: Insônia, Depressão.

Muito raro: alucinações.

Frequência desconhecida: agressão, inquietação.

Lado nervoso do sistema.

Muitas vezes: tontura.

Frequente: dor de cabeça, sonolência, tremor.

Frequente: síncope.

Raramente: convulsões.

Muito raro: sintomas extrapiramidais (incluindo agravamento da doença de Parkinson).

Sistema cardiovascular.

Raramente: angina pectoris.

Muito raro: arritmias (incluindo bradicardia, bloqueio de nó de ventricular atrial, fibrilação atrial e taquicardia), hipertensão arterial.

Frequência Desconhecida: Síndrome da fraqueza do nó sinusal.

Trato gastrointestinal.

Muitas vezes: náusea, vômito, diarréia.

Frequente: dor abdominal e dispepsia.

Raramente: úlceras gástricas e duodenais.

Extremamente raro: hemorragia do trato gastrointestinal, pancreatite.

Frequência Desconhecida: Alguns casos de vômito grave foram associados à ruptura esofágica.

Distúrbios metabólicos e nutricionais.

Muito comum: anorexia.

Frequente: diminuição do apetite.

Frequência Desconhecida: Desidratação.

Sistema hepatobiliar.

Frequente: elevação dos parâmetros hepáticos.

Frequência Desconhecida: Hepatite.

Pele e tecido subcutâneo.

Frequente: aumento da transpiração.

Raramente: erupções cutâneas.

Frequência desconhecida: prurido, dermatite alérgica (disseminada).

Distúrbios gerais.

Freqüentemente: aumento da fadiga, astenia, mal-estar.

Frequente: queda acidental.

Resultados da pesquisa.

Frequente: diminuição do peso corporal.

Em pacientes com demência devido à doença de Parkinson, foram observadas reações adversas durante o tratamento da rivastigmina:

Transtornos mentais.

Frequente: insônia, ansiedade, inquietação, alucinações, depressão.

Frequência Desconhecida: Agressão.

Lado nervoso do sistema.

Muito comum: tremor.

Frequente: tontura, sonolência, dor de cabeça, agravamento da doença de Parkinson, bradicinesia, discinesia, hipocinesia, fenômeno de roda dentada.

Frequente: distonia.

Sistema cardiovascular.

Frequente: bradicardia, hipertensão arterial.

Frequente: fibrilação atrial, bloco de nó ventricular atrial, hipotensão arterial.

Frequência Desconhecida: Síndrome da fraqueza do nó sinusal.

Trato gastrointestinal.

Muitas vezes: náusea, vômito.

Frequente: diarréia, diminuição do apetite, dor abdominal e dispepsia, aumento da secreção de saliva.

Sistema hepatobiliar.

Frequência Desconhecida: Hepatite.

Pele e tecido subcutâneo.

Frequente: aumento da transpiração.

Frequência Desconhecida: Dermatite alérgica (disseminada).

Sistema musculoesquelético e tecido conjuntivo:

Frequente: rigidez muscular.

Distúrbios metabólicos e nutricionais.

Frequente: anorexia, desidratação.

Distúrbios gerais.

Muitas vezes: uma queda acidental.

Frequente: aumento da fadiga, astenia, perturbação da marcha, marcha parkinsoniana.

Overdose

Sintomas: A maioria dos casos de overdose não apresentou sinais ou sintomas clínicos, e quase todos os pacientes continuaram o tratamento com rivastigmina dentro de 24 h.

In moderate poisonings, cholinergic toxicity with muscarinic symptoms such as miosis, flushes, digestive disorders including abdominal pain, nausea, vomiting and diarrhea, bradycardia, bronchospasm and increased bronchial secretions, hyperhidrosis, involuntary urination and/or defecation, lacrimation, hypotension and salivary hypersecretion have been reported.

Em casos mais graves, efeitos de nicotina, como fraqueza muscular, fasciculações, convulsões e parada respiratória com possível morte, podem se desenvolver.

Além disso, incidências de tontura, tremor, dor de cabeça, sonolência, confusão, hipertensão arterial, alucinações e mal-estar foram observados no período pós-marketing.

Tratamento: Como a meia-vida da rivastigmina do plasma sanguíneo é de aproximadamente 1 hora e a duração da inibição da acetilcolinesterase é de aproximadamente 9 horas, em casos de overdose assintomática, não é recomendado tomar a próxima dose de rivastigmina dentro de 24 horas. Em caso de overdose com náuseas e vômitos graves, os antieméticos devem ser considerados. No caso de outros eventos adversos, a terapia sintomática deve ser usada.

A atropina pode ser administrada em caso de overdose grave. A dose inicial recomendada de sulfato de atropina é de 0,03 mg/kg com aumentos subsequentes, dependendo dos sinais clínicos. O uso de escopolamina como antídoto não é recomendado.

Interações com outras drogas

Como inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode aumentar os efeitos dos relaxantes musculares como succincolina durante a anestesia. Cuidado é aconselhado na seleção de agentes anestésicos. Se necessário, o ajuste da dose ou a descontinuação temporária do tratamento pode ser considerada.

Devido aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser usada com outros colinomiméticos; Também pode interagir com medicamentos anticolinérgicos, como a oxibutinina, tolterodina.

Efeitos aditivos que levam à bradicardia (que podem levar à síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. O maior risco está associado a betabloqueadores cardiovasculares, mas também houve relatos de pacientes que usaram outros betabloqueadores. Assim, deve-se ter cuidado ao combinar rivastigmina com betabloqueadores, bem como com outros medicamentos que causam bradicardia (por exemplo, agentes antiarrítmicos de classe III, antagonistas do canal de cálcio, glicosídeos digitais, pilocarpina).

Since bradycardia is a risk factor for the development of paroxysmal ventricular tachycardia (torsades de pointes), combine rivastigmine with drugs that may lead to paroxysmal ventricular tachycardia (torsades de pointes), such as antipsychotic drugs, i.e. Some phenothiazines (chlorpromazine, levomepromazine), benzamide (sulpiride, sultopride, amisulpride, thiapride, veralipride), pimozide, haloperidol, droperidol, cisapride, citalopram, diphenamyl, erythromycin IV, halofantrine, misolastine, methadone, pentamidine, and moxifloxacin should be used with caution and clinical monitoring (ECG) should be performed if necessary.

Nenhuma interação farmacocinética entre rivastigmina e digoxina, varfarina, diazepam ou fluxetina foi encontrada durante estudos em voluntários saudáveis. A rivastigmina não afeta o aumento do tempo de protrombina sob o efeito da varfarina. Quando a co-administração de digoxina e rivastigmina, nenhum efeito indesejável na condução cardíaca foi detectada.

As interações metabólicas parecem improváveis, embora a rivastigmina possa inibir o metabolismo mediado por butirilcolinesterase de outros medicamentos.

Condições de armazenamento

Armazene a uma temperatura não superior a 25 ° C fora do alcance das crianças.

Instruções Especiais

A frequência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com o aumento da dose. Se o tratamento for interrompido por mais de alguns dias, deve ser retomado na dose de 1,5 mg duas vezes ao dia para reduzir a probabilidade de reações adversas (por exemplo, vômito).

No curso do uso pós-registro do medicamento, foram obtidos dados sobre o desenvolvimento da dermatite alérgica (disseminada) em alguns pacientes ao usar rivastigmina, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nesses casos, o uso do medicamento deve ser descontinuado.

Os pacientes e seus cuidadores devem ser informados da possibilidade de desenvolver reações relevantes de maneira apropriada.

Titulação da dose: reações adversas (por exemplo, hipertensão arterial e alucinações em pacientes com demência devido à doença de Alzheimer e agravamento dos sintomas extrapiramidais, especialmente tremor, em pacientes com demência devido à doença de Parkinson) foram observados logo após o aumento da dose. Eles podem diminuir após a redução da dose. Em outros casos, o medicamento foi descontinuado.

Distúrbios gastrointestinais, como náusea e vômito, foram observados particularmente no início do tratamento e com a escalada da dose. As reações adversas são mais frequentes nas mulheres.

Nos pacientes que desenvolvem sinais de desidratação, como resultado de diarréia prolongada ou vômito, administração intravenosa de líquidos e redução da dose ou descontinuação do tratamento com rivastigmina são recomendados devido ao possível risco de complicações graves.

Na doença de Alzheimer, pode haver uma diminuição no peso corporal associado ao uso de inibidores da colinesterase, incluindo rivastigmina. O peso do paciente deve ser monitorado durante a terapia.

No caso de vômito grave associado ao tratamento com rivastigmina, recomenda-se um ajuste apropriado da dose. Alguns casos de vômito grave foram associados à ruptura esofágica. Em particular, esses fenômenos foram observados após a escalada da dose ou o uso de altas doses de rivastigmina.

A rivastigmina pode levar à bradicardia, que é um fator de risco para o desenvolvimento de torsadas ventriculares paroxísticas de pontes, principalmente em pacientes com fatores de risco. O medicamento deve ser usado com cautela em pacientes com risco aumentado de desenvolver torsadas ventriculares paroxísticas de pontes (torsadas de pontes), p. Pacientes com insuficiência cardíaca não compensada, pacientes que foram submetidos a infarto do miocárdio recentemente, pacientes com bradiarritmia, tendência à hipocalemia ou hipomagnesemia ou em uso concomitante com medicamentos que induzem intervalos QT e/ou com paroxismal taccardia ventricular (torsados de ponto).

Assim como em outros colinomiméticos, deve-se ter cautela ao prescrever rivastigmina em pacientes com síndrome da fraqueza do nó sinusal ou distúrbios de condução (bloco de nó sinusal, bloco de nó ventricular atrial).

Como outras substâncias colinérgicas, a rivastigmina pode aumentar a secreção de suco gástrico. Deve-se ter cuidado ao prescrever o medicamento para pacientes com úlcera gástrica ou duodenal ativa ou predisposição a essas condições.

Os inibidores da colinesterase devem ser administrados com cautela em pacientes com histórico de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Os colinomiméticos podem induzir ou agravar a obstrução e convulsões do trato urinário. Deve-se ter cuidado ao tratar os pacientes predispostos a essas patologias.

A possibilidade de usar rivastigmina em pacientes com demência grave devido à doença de Alzheimer ou Parkinson, outros tipos de demência ou outros tipos de comprometimento da memória (por exemplo, declínio relacionado à idade na função cognitiva) não foi investigada.

Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode agravar ou induzir sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência devido à doença de Parkinson, houve casos de agravamento (incluindo bradicinesia, discinesia, distúrbios da marcha) e aumento da frequência de tremor. Em alguns casos, a terapia com rivastigmina teve que ser descontinuada devido a esses fenômenos (a saber, a taxa de retirada de medicamentos devido ao tremor foi de 1,7% no grupo rivastigmino e 0% no grupo placebo). Recomenda-se o monitoramento clínico desses eventos.

Pacientes com função de fígado e renal prejudicados

Um desenvolvimento mais frequente de reações adversas pode ser observado em pacientes com disfunção hepática e renal clinicamente significativa. Recomenda-se titular cuidadosamente a dose de rivastigmina de acordo com a tolerabilidade individual nessa categoria de pacientes. O uso de rivastigmina em pacientes com disfunção hepática grave não foi estudada.

Pacientes com peso corporal menor que 50 kg

Pacientes com peso corporal inferiores a 50 kg são mais propensos ao desenvolvimento de reações adversas; portanto, há uma alta probabilidade de descontinuação do tratamento com o medicamento nesses pacientes.

Capacidade de afetar a velocidade da reação ao impulsionar o transporte motor ou outros mecanismos.

A doença de Alzheimer pode levar a uma deterioração gradual da capacidade de dirigir e operar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode causar tontura e sonolência, especialmente no início do tratamento e com o aumento da dose. Como resultado, a rivastigmina tem um efeito insignificante ou moderado na capacidade de dirigir veículos e operar mecanismos. Portanto, a capacidade de pacientes com demência recebendo rivastigmina de dirigir veículos a motor ou operar mecanismos complexos deve ser avaliada periodicamente pelo médico assistente.

Validade

5 anos.