Tratamento de glomerulonefrite

O tratamento da glomerulonefrite estabelece as seguintes tarefas:

• para avaliar quão grande a atividade e a probabilidade da progressão do jade e se eles justificam o risco de aplicar certos efeitos terapêuticos;
• alcançar o desenvolvimento reverso de danos nos rins (idealmente - recuperação completa);
• interrompa a progressão do jade ou, pelo menos, diminua a taxa de aumento da insuficiência renal.

Tratamento etiológico da glomerulonefrite

O desenvolvimento reverso do dano renal pode ser alcançado principalmente através de uma abordagem etiológica ao tratamento, mas este tratamento de glomerulonefrite é possível apenas em alguns pacientes. O tratamento etiológico é o uso de antibióticos na nefrite pós-estreptocócica e nefrite associada à endocardite infecciosa subaguda; medicamentos antivirais para glomerulonefrite associada a vírus; tratamento específico de sífilis e malária, nefrite paratúberica com liberação de complexos imunes e cura completa; remoção do tumor na síndrome nefrótica paraneoplásica; descontinuação de tomar o medicamento apropriado que causou a droga nefrite; Abstinência persistente na nefrite alcoólica, exclusão de fatores alérgicos na nefrite atópica.

A possibilidade de desenvolvimento reverso com a eliminação atempada do fator etiológico é bastante real, como evidenciado por nossas observações de pacientes com nefrite causada por endocardite infecciosa subaguda, nefrite paraneoplásica, nefrite IgA paratuberculosa e outros.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tratamento patogênico da glomerulonefrite

Para levar ao desenvolvimento reverso da glomerulonefrite, para parar ou diminuir o seu tratamento progressivo patógeno da glomerulonefrite, visando estes ou outros links de patogênese: processos imunes, inflamação, coagulação intravascular. Até certo ponto, a terapia anti-hipertensiva também se aplica à terapia patogenética e, em alguns casos, a terapia diurética.

A maioria dos fundos terapia patogenética de nefrite ( glucocorticóides, agentes citotóxicos, incluindo selectiva, heparina, plasmaférese) tem uma vasta gama de acções que interferem nos processos homeostáticos muitas vezes causar complicações graves, o que permite chamar os seus métodos de tratamento "activo" ou "agressivo" de nefrite. O objetivo da terapia ativa é indicado nos estágios da nefrite, quando o papel dos processos imunoinflamatórios ou dos processos de coagulação intravascular na progressão da doença é evidente.

A avaliação complexa das manifestações clínicas e a imagem morfológica da doença é uma abordagem ótima para determinar o grau de atividade do processo e a gravidade da nefrosclerose.

O tratamento da glomerulonefrite é o seguinte:

• com uma glomerulonefrite de atividade elevada, especialmente a glomerulonefrite com síndrome nefrótica, é necessária terapia imunossupressora. Somente na presença de contra-indicações para terapia ativa ou a impossibilidade de conduzi-lo por qualquer razão é limitada ao tratamento sintomático, bem como a determinação de inibidores da ECA e estatinas;
• com a primeira síndrome nefrotica resultante, especialmente sem hematúria e hipertensão, o tratamento da glomerulonefrite com glicocorticóides é indicado. Nas recaídas subseqüentes, o tratamento começa com os glicocorticóides (se o primeiro episódio de tratamento com glicocorticóides fosse eficaz), então os citostáticos ou a ciclosporina são prescritos;
• com formas progressivas de nefrite (com um aumento rápido no nível de creatinina), grandes doses de glucocorticóides e citostáticos são administrados dentro e / ou sob a forma de pulsos;
• para nefrite latente com proteinúria> 1 g / dia de inibidores da ECA são indicados;
• não há táticas uniformes para formas hematógicas (ver "Tratamento da Nefropatia de IgA").

Atualmente, os seguintes grupos de drogas são usados para tratar nefrite: glicocorticóides, drogas citotóxicas, inibidores da ECA, anticoagulantes, antiagregantes, drogas hipolipemiantes; Em algumas situações, o método de imunossupressão "mecânica" - plasmaferese - é de grande importância.

Glucocorticóides e tratamento da glomerulonefrite

Os glucocorticóides durante várias décadas continuam sendo um dos principais meios de terapia patogênica da nefrite.

Mecanismos de ação

Os glucocorticóides têm efeitos antiinflamatórios e imunossupressores, interferindo, por um lado, com a função de todas as células inflamatórias e a formação de fatores humorais da inflamação e, por outro, na resposta imune e mais no celular do que no humoral.

Os principais mecanismos de ação dos glicocorticóides, que levam à supressão da resposta inflamatória e resposta imune, são:

• a redistribuição de células inflamatórias e o sistema imunológico da corrente sanguínea para outros órgãos do sistema imunológico, o que reduz sua entrada no foco inflamatório e, assim, inibe o desenvolvimento da reação inflamatória;
• inibição da produção de vários mediadores envolvidos na persistência e de resposta imune e a inflamação (citocinas, os metabolitos de ácido araquidónico, os radicais de oxigénio activos, enzimas proteolicas, etc), bem como sensibilidade reduzida a estes mediadores de células inflamatórias e imunes (inibição da síntese de receptores de membrana para citocinas, aumentando a produção de antagonistas dos receptores, etc.).

Influência na reação inflamatória

Os glucocorticóides interferem em todas as fases da resposta inflamatória. O grau de atividade antiinflamatória dos glicocorticóides está relacionado à sua concentração em locais de inflamação e, portanto, depende da dose e via de administração.

Os glicocorticóides perturbar a adesão de neutrófilos humanos, do endotélio de capilares, inibir o influxo de macrófagos, afectar a sua libertação bloco funcional de citocinas (IL-1, IL-6, TNF-alfa, e outros.) E inibem a produção de macrófagos de certas enzimas proteoliticas (colagenase, elastase, ativador do plasminogênio); ao mesmo tempo, os glicocorticóides inibem a atividade antitumoral e antimicrobiana dos macrófagos.

Além disso, quando administrados por via intravenosa em doses elevadas, os glucocorticóides alteram a estrutura química da membrana basal dos glomérulos com uma subsequente diminuição da proteinúria.

Efeito sobre a resposta imune

Nos seres humanos, os glicocorticóides causam linfopenia transitória, suprimem a apresentação de macrófagos por antígenos a células T, ativação de linfócitos T (devido a uma diminuição da produção de IL-2) - subpopulações auxiliares, supressoras e citotóxicas.

Em contraste com as células T, as células B são menos sensíveis aos glicocorticóides. O efeito dos glicocorticóides sobre a produção de anticorpos depende da dose: baixo, não o afetam, enquanto que os altos podem reduzir o nível de imunoglobulinas (por supressão da atividade de T-ajudantes).

Quando administrados por via intravenosa em doses elevadas, os glucocorticóides exercem um efeito mais pronunciado nas células T: supressão da produção de uma série de citocinas que aumentam a permeabilidade da membrana basal dos glomérulos; redução da permeabilidade vascular causada por complexos imunes.

Do ponto de vista clínico, é importante lembrar que doses mais baixas de glucocorticóides são necessárias para suprimir a migração de leucócitos para locais de inflamação e uma resposta imune celular e doses mais elevadas de glucocorticóides são necessárias para suprimir a atividade funcional de leucócitos e imunidade humoral.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indicações para a consulta de glicocorticóides em nefrite

As indicações comuns para a consulta de glicocorticóides em nefrite são:

• atividade renal marcada;
• presença de síndrome nefrótica sem hipertensão grave e hematúria (alterações glomerulares morfológicas e mínimas, nefrite mesangioproliferativa e membranosa).

O tratamento é menos promissor para glomerulosclerose segmentar focal, glomerulonefrite mesangiocapilar e glomeruloesclerose difusa no resultado de qualquer variante de glomerulonefrite.

As indicações particulares para variáveis clínico-morfológicas individuais de glomerulonefrite serão consideradas abaixo.

Métodos (esquemas) de terapia com glucocorticóides em nefrite

Existem diferentes maneiras (modos) de uso de glucocorticóide para glomerulonefrite. Para atingir concentrações eficazes de glucocorticóides nas áreas de inflamação imune e edema no tecido renal, onde o fluxo sanguíneo é reduzido de forma significativa, 2 modo eficaz de administração de glucocorticóides - longo período de administração diária de doses elevadas e moderadamente elevados de glucocorticóides (prednisolona) para o interior e por via intravenosa doses muito altas (chamados impulsos) glucocorticóides (metilprednisolona ou prednisolona).

A ingestão diária de altas doses de prednisolona

Dependendo da gravidade da glomerulonefrite, a prednisolona em doses elevadas [1-2 mg / kghsut] por 1-2 meses] pode ser administrada oralmente em 2-3 doses (a parte principal na manhã) ou uma vez pela manhã. No primeiro caso, com administração fracionada de prednisolona, é conseguido um melhor controle da inflamação renal, mas os efeitos colaterais mais imediatos são mais propensos a desenvolver e mais pronunciados. Portanto, alguns autores recomendam na primeira oportunidade (sinais clínicos de melhoria) para transferir o paciente de um fracionário para uma admissão única. Então, quando o efeito positivo é alcançado, a dose diária é lentamente reduzida ao menor nível de suporte possível.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Tomando altas doses de prednisolona a cada dois dias

Ao tomar glucocorticóides em um dia é muito menor do que com a ingestão diária, a função do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal é suprimida. Neste caso, a dose de prednisolona, que o paciente leva todos os dias a cada manhã, é equivalente a uma dose diária diária de ingestão diária. Este método é usado com maior freqüência na prática pediátrica, menos freqüentemente em adultos. A eficácia está próxima do esquema convencional, mas os efeitos colaterais são menos comuns, as crianças não experimentam nenhum atraso no crescimento. Esse regime alternativo é especialmente indicado para a terapia de manutenção.

Psicoterapia com metilprednisolona

Para obter rapidamente concentrações muito elevadas de glucocorticóides no plasma sanguíneo, pulsos intravenosos de metilprednisolona foram utilizados por muitos anos para tratar crises de rejeição do aloenxerto renal. O número de complicações, como regra geral, foi pequeno. Uma abordagem semelhante é usada para tratar a glomerulonefrite rapidamente progressiva com semilúnio e outras formas graves de glomerulonefrite, que ocorrem sem a formação de um semilunium (por exemplo, glomerulonefrite proliferativa difusa em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico). O procedimento consiste em gotejamento intravenoso durante 20-40 minutos 0,5-1,5 g de metilprednisolona (ou prednisolona, um pouco menos eficaz nessa situação), o que é repetido 2 vezes mais nos dias seguintes para atingir uma dose total de 3-4 g do medicamento . Com quase 30 anos de experiência utilizando este método de introdução de glicocorticóides (desde 1977), consideramos que é uma maneira relativamente segura de obter rapidamente controle de inflamação grave dos glomérulos. O método está contra-indicado em pacientes com hipertensão grave, bem como com miocardite ou cardiomiopatia grave.

Terapia de suporte

Após um curso de tratamento com doses elevadas (na maioria das vezes dentro de 2 meses), a dose é reduzida (geralmente no mesmo período e com doenças sistêmicas mais lentamente) para a dose de manutenção (10-20 mg / dia). Temporização terapia de manutenção determinada empiricamente, tipicamente 2 meses, por vezes (especialmente na glomerulonefrite associada com doenças sistémicas) exige uma terapia de manutenção de longo prazo, mesmo durante vários anos, ao tomar a droga a cada dois dias provoca menos efeitos secundários do que a terapia de glicocorticóide diariamente, em incluindo quando a dose de glucocorticóides para terapia alternada é 2-3 vezes maior que a ingestão diária. A este respeito, a melhor tática de terapia de manutenção para os glucocorticóides é reduzir a dose diária para o menor nível possível, e então mudar para um regime alternativo usando uma dose de 2 vezes da ingestão diária.

Se a supressão da atividade da glomerulonefrite ou a manutenção da função renal normal requerem doses inaceitavelmente elevadas de glucocorticóides, se os efeitos colaterais da terapia com glucocorticóides aparecer rapidamente, é aconselhável prescrever medicamentos citotóxicos. Isso permite o uso de doses menores de glicocorticóides e, portanto, reduz o risco de efeitos colaterais.

Efeitos colaterais dos glicocorticóides

Os efeitos adversos de glucocorticdes pode ocorrer rapidamente (euforia, depressão, insónia, aumento do apetite, psicose corticosteróide, retenção de líquidos, diminuição da tolerância à glucose), e algum tempo depois do início do tratamento (obesidade, miopatia, estrias, atrofia da pele, hirsutismo, cataratas, atraso de crescimento , diabetes esteróide, osteoporose, necrose asséptica e fraturas ósseas, acne e infecções oportunistas). Os primeiros desaparecem após a abolição da terapia com glucocorticóides, estes podem persistir por um longo período de tempo.

A eliminação abrupta de glicocorticóides após a longa recepção leva a uma crise adrenal com risco de vida. Sinais de uma próxima crise adrenal incluem mal-estar, febre, dor muscular e dor de cabeça, sudação e hipotonia com membros quentes devido à dilatação dos vasos periféricos.

Medicamentos citostáticos (citotóxicos) e tratamento da glomerulonefrite

[22], [23], [24], [25]

Agentes de alquilação (ciclofosfamida e clorobutina)

A ciclofosfamida (CFA) e a clorbutina são compostos alquilantes que são absorvidos no intestino quando ingeridos, e depois convertidos em metabolitos ativos no fígado. O principal mecanismo de ação desses metabólitos é a reticulação dos ácidos nucleicos, que interrompe o processo de transcrição da informação necessário para a síntese protéica e, consequentemente, a divisão celular.

[26], [27]

Ciclofosfamida

A meia-vida da ciclofosfamida é de 6 horas e prolonga-se com a recepção simultânea de alopurinol. Em doses muito elevadas, a ciclofosfamida inibe a divisão de todas as células do corpo e clinicamente as consequências mais importantes da supressão da medula óssea. Quando ingerido em doses que reduzem o nível de glóbulos brancos para 3000 células / mm3 (o número de neutrófilos é de 1500 células / μl), a resposta imune a novos antígenos (mediada por células T e B) é suprimida. Nessas doses, a ciclofosfamida tem menor efeito sobre a inflamação, pode suprimir a proliferação de fibroblastos e, assim, o desenvolvimento de fibrose, mas seu principal efeito é a supressão do sistema imunológico.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Tomando ciclofosfamida no interior

A ciclofosfamida é administrada por via oral geralmente a uma dose de 2-2,5 mg / (quilograma). Com danos graves aos rins (pelo tipo de glomerulonefrite rapidamente progressiva) com vasculite sistêmica pode começar com uma dose de 3,5-4 mg / kghsut). Supõe-se que o número de leucócitos no sangue periférico seja reduzido para cerca de 3500 células / μl (mas não inferior a 3000 células / μl), enquanto a contagem de neutrófilos deve ser de 1000-1500 células / μl. O número de glóbulos brancos diminui dentro de alguns dias ou semanas. Durante este período de indução de imunossupressão, é muito importante verificar o número de leucócitos no sangue periférico, pelo menos, todos os dias, de modo que, se o número de glóbulos brancos diminui abaixo do nível aceitável, a dose do medicamento pode ser reduzida ou cancelada.

Uma vez que a estabilização do nível de leucócitos, seu conteúdo deve ser monitorado não menos de uma vez em 2 semanas. Ao longo do tempo, a dose de ciclofosfamida, necessária para manter leucócitos no nível adequado, deve ser reduzida. Se a prednisolona é prescrita concomitantemente com a ciclofosfamida (que protege a medula óssea da supressão), então com uma diminuição na dose de prednisolona é necessário reduzir a dose de ciclofosfamida.

Efeitos colaterais do tratamento com ciclofosfamida

Os efeitos colaterais no tratamento de ciclofosfamida pode ser de curto prazo, desaparecem após a interrupção do tratamento (náuseas, vómitos, diarreia, alopecia e infecção desenvolver no período de leucopenia) e longo prazo (falha das gônadas com a probabilidade de infertilidade subseqüente, o que é necessário alertar os pacientes, cistite hemorrágica, teratogênico efeito, tumores e infecções crônicas). Com uma dose cumulativa de até 200 mg / kg, a incidência de eventos adversos graves é pequena, mas aumenta significativamente com uma dose cumulativa acima de 700 mg / kg. A este respeito, ao decidir sobre o tratamento a longo prazo de pacientes com ciclofosfamida (especialmente homens jovens), é necessário informá-los sobre possíveis complicações. Em doses muito elevadas, o desenvolvimento da síndrome de secreção inadequada de ADH é possível.

Pulso-terapia intravenosa de ciclofosfamida

A equipa de investigação Nefrologia, liderada por J. Balow e A. Steinberg (National Institutes of Health, EUA), no início dos anos 80 sugerido para o tratamento de pacientes com glomerulonefrite lupus 'pulsoterapia' ciclofosfamida, que é considerado no momento, e é altamente eficaz ao mesmo tempo tem menos efeitos colaterais do que a ingestão convencional de ciclofosfamida. Utilizou-se uma dose de 0,5-2,0 g / m ² a área de superfície corporal, provoca uma diminuição na máxima contagem de células brancas do sangue de 2000- 3000 células. / L, que ocorre entre os dias 8-12 m, em seguida, os leucócitos são devolvidos ao normal cerca de 3 minutos, semana. Os pulsos foram utilizados a cada 3 meses, a duração do tratamento foi de 2 anos ou mais. Verificou-se que a freqüência de complicações da bexiga neste modo (1 pulso em 3 meses) é significativamente reduzida. Isto é provavelmente devido ao facto de que a duração de contacto de metabolitos tóxicos de ciclofosfamida com a parede da bexiga é reduzida a cerca de 36 horas, a cada 3 meses e a dose total ao longo dos 3 meses também diminui. Infecções, tanto severas quanto menos severas (por exemplo, herpes zoster), continuaram a ser observadas, especialmente no período de diminuição máxima do número de leucócitos. O problema grave manteve-se a amenorréia, embora sua freqüência tenha diminuído ligeiramente (45% em vez de 71%, o que é observado com terapia oral prolongada).

Nos anos subsequentes, isto e mais em poucos centros foram oferecidas novos modos de uso de ciclofosfamida, em particular, um aumento na taxa de pulso até 1 vezes por mês, na fase inicial da terapia no tratamento de lúpus, bem como glomerulonefrite crónica idiopática. A eficácia do tratamento pode ser julgada não mais de 6 meses. Se houver sinais de melhora, continue o tratamento com glomerulonefrite por mais 3 meses; no futuro - se necessário para continuar o tratamento, as pausas entre pulsos devem ser aumentadas para 2-3 meses. O risco de desenvolver efeitos colaterais depende da dose total do medicamento.

Ao realizar a terapia de pulso com ciclofosfamida, as seguintes condições devem ser cumpridas:

• para evitar a supressão grave da medula óssea, a dose do fármaco deve corresponder ao nível de TFG, uma vez que os metabolitos de ciclofosfamida são excretados pelos rins (o fármaco é administrado por via intravenosa em 150-200 ml de solução isotónica de cloreto de sódio por 30-60 min):
  • a CF normal, 15 mg / kg de peso corporal do paciente (ou aproximadamente 0,6-0,75 g / m ^{2 de} superfície corporal);
  • com CF inferior a 30 ml / min - 10 mg / kg (ou cerca de 0,5 g / m ² ).
• O controle rigoroso das contagens de leucócitos no décimo e 14 dias após a terapia de pulso é necessário: com uma queda na contagem de leucócitos <2000 células / mm3, reduza a próxima dose em 25%, com uma contagem de leucócitos> 4000 células / mm3 - aumente a próxima dose ciclofosfamida em 25% (até 1 g / m ² );
• para prevenir a náusea e o vômito recomendam antagonistas dos receptores de serotonina: cerucal 10 mg 3 vezes ao dia, ondansetron 4-8 mg por via oral 3-4 vezes a cada 4 horas (alternativamente - Navoban ou Latran); pode ser combinado com uma dose única de 10 mg de dexametasona no interior;
• para evitar que o efeito tóxico dos metabolitos da ciclofosfamida sobre a mucosa da bexiga: estimulação da frequência urinária (elevado consumo no interior do fluido) e o mesna receber ligando bexiga metabolitos tóxicos (4 vezes a cada 3 horas, a dose total corresponde a 80% da dose de ciclofosfamida).

Com a ajuda de métodos de modelagem matemática, foram revelados sinais prognósticos que permitem pressupinar a sensibilidade do paciente a terapia com doses ultra-altas de ciclofosfamida, evitando assim a administração injustificada de imunossupressores. Os resultados da análise, realizados em 44 pacientes com glomerulonefrite, indicam que:

• O tratamento de glomerulonefrite com doses ultra-altas de ciclofosfamida aceita satisfatoriamente a maioria (89%) de pacientes com glomerulonefrite crônica;
• No final do tratamento, um efeito positivo foi registrado em quase 50% dos pacientes anteriormente resistentes à terapia imunossupressora oral;
• pode-se esperar um bom resultado a longo prazo em pacientes com um nível normal de creatinina e duração da doença não superior a 2 anos. Precisão da previsão (particularmente a limitação do nível de creatinina elevada e mais do que 2 anos de doença) aumenta durante a biopsia renal: uma eficiência mais elevada pode ser assumida com MN e GNMP uH, mais baixa - com glomeruloesclerose segmentar e focal, e forma de realização esclerosante glomerulonefrite. No entanto, o grau de atividade do processo imune-inflamatório é crucial: para todas as variantes morfológicas, a taxa de sobrevivência é maior com um alto índice de atividade morfológica;
• para atingir o efeito (em pacientes potencialmente sensíveis à ciclofosfamida), é necessário um tratamento prolongado com glomerulonefrite (pelo menos 6,0 g de ciclofosfamida durante 6 meses ou mais). O tratamento inadequado agrava consideravelmente o prognóstico, especialmente com um nível elevado de creatinina;
• resposta positiva do paciente até o final do tratamento (remissão completa ou parcial) - um indicador de um bom prognóstico a longo prazo;
• A ausência de uma resposta imediata dificilmente provoca um bom prognóstico.

Clorbutina

Atribuir uma dose de 0,1-0,2 mg / kght). A meia-vida é de 1 hora; é completamente metabolizado. A clorobutina age mais devagar do que a ciclofosfamida, e a supressão associada da medula óssea se desenvolve menos rapidamente e é mais frequentemente reversível. Os efeitos colaterais incluem distúrbios gastrointestinais e insuficiência gonadal. Os efeitos colaterais mais raros são a fibrose pulmonar, crises convulsivas, dermatite e danos tóxicos ao fígado. Os tumores desenvolvem menos frequência do que quando tratados com ciclofosfamida.

Em homens jovens, a ciclofosfamida é preferida (menos gonadotóxica do que a clorbutina) a uma dose <2 mg / (quilograma); em mulheres e homens idosos - clorbutina (os ovários são menos sensíveis ao efeito tóxico de medicamentos alquilantes) a uma dose de 0,15 mg / (quilograma).

[36], [37]

Antimetabolitos e tratamento da glomerulonefrite

[38], [39], [40]

Azatioprina

Azatioprina, um análogo da base de purina da hipoxantina, é um derivado da 6-mercaptopurina. Os metabólitos da azatioprina inibem as enzimas necessárias para a síntese do DNA, portanto, suprimindo qualquer resposta imune que exija a divisão celular. A azatioprina é administrada numa dose de 1-3 mg / mg / kght) e a dose é seleccionada de modo a manter uma quantidade de leucócitos no sangue não inferior a 5000 células / μl. O principal efeito secundário é a supressão da medula óssea, especialmente a neuropatia com o desenvolvimento de infecções. Outras complicações incluem anemia, trombocitopenia, hepatite, dermatite, estomatite, alopecia, distúrbios gastrointestinais e aumento do risco de desenvolver tumores, especialmente câncer de pele e linfomas.

Em geral, em comparação com a ciclofosfamida, a azatioprina atua menos ativamente sobre a inflamação renal, mas causa menos complicações graves. Em pacientes com sinais de insuficiência renal, a azatioprina não é recomendada para ser administrada em conjunto com alopurinol, o que bloqueia sua inativação.

[41], [42], [43], [44],

Imunossupressores seletivos e tratamento de glomerulonefrite

Ciclosporina A

Ciclosporina A - um polipéptido cíclico de origem fúngica - foi sintetizada em 1980. É eliminada do organismo pelo fígado através dos canais biliares. O efeito da ciclosporina A na resposta imune deve-se à supressão não apenas da atividade T-helper no momento da apresentação do antígeno, mas também da produção de interleucina-2, da proliferação de células T citotóxicas e indiretamente (via supressão de células T) da ativação de células B. Na resposta de anticorpos já desenvolvida, a ciclosporina A não tem efeito.

A maior experiência com a ciclosporina A foi acumulada em transplante renal. Nos últimos anos, tem sido utilizado para o tratamento de uma síndrome nefrotica resistente a esteróides, com doses menores prescritas para prevenir efeitos nefrotóxicos do que com transplante renal. De acordo com alguns dados, ao contrário dos pacientes com rim transplantado, a eficácia da ciclosporina A em pacientes com glomerulonefrite não está tão claramente relacionada à concentração do fármaco no plasma sanguíneo.

A ciclosporina A pode ser um tratamento alternativo para pacientes com glomerulonefrite com síndrome nefrotica resistente a esteróides ou esteróides. Principalmente, estes são pacientes com alterações mínimas (nefrosis lipoide) e glomerulosclerose focal-segmentar, cuja patogênese desempenha o papel de hiperprodução de linfocinas, suprimida pela ciclosporina A.

A freqüência de resultados positivos do tratamento está em um mínimo de mudanças de cerca de 80%, com FSGS - 50%. Em nossas observações, o tratamento com glomerulonefrite com ciclosporina A foi acompanhado de remissão em 20 dos 25 pacientes com síndrome nefrotica resistente a esteróides e esteróides.

Antes do tratamento, é necessário realizar uma biópsia de rim : esclerose intersticial, atrofia do canal ou lesão vascular interferem na administração da ciclosporina A. Em pacientes com mais de 60 anos, o fármaco aumenta o risco de desenvolver tumores.

A dose inicial de ciclosporina A por dia para adultos é de 2,5-5 mg / kg, para crianças - 6 mg / kg. Dependendo da morfologia da glomerulonefrite, uma diminuição na proteinúria geralmente é observada dentro de 1-3 meses. O nível de ciclosporina A no sangue nem sempre se correlaciona com a eficácia do tratamento, mas é útil para monitorar a clareza de levar o medicamento aos pacientes e detectar a possível interação da ciclosporina A com outras drogas. Controle obrigatório da função renal: aumentar o nível de creatinina em 30% em relação à inicial requer uma redução na dose de ciclosporina A em 30-50%.

Os efeitos colaterais mais graves são a nefrotoxicidade, que depende da dose e geralmente é reversível, e o desenvolvimento da hipertensão, que está associada a um espasmo de arteríolas glomerulares aferentes.

Outros efeitos colaterais são hipertricoses, hipertrofia gengival (com azitromicina e possivelmente metronidazol).

A nefrotoxicidade da ciclosporina com a sua administração a longo prazo é muitas vezes difícil de avaliar clinicamente. Ciclosporina recepção contínua durante 12-38 meses acompanhado por um aumento significativo de fibrose túbulo-intersticial, com o seu peso em biópsias de repetição correlaciona-se com a esclerose glomerular quantidade segmentar numa primeira biopsia, os níveis de creatinina no primeiro momento da biopsia, e uma dose de ciclosporina não superior a 5 , 5 mg / kg por dia. O desenvolvimento da nefrotoxicidade não pode ser clinicamente notável, uma vez que não existe correlação direta entre a gravidade do dano estrutural e o estado da função renal. Para prevenir a ingestão adequada de fluido necessário nefrotoxicidade e expulsão, tanto quanto possível, os outros fármacos nefrotóxicos, em particular os AINE, tal como em pacientes com hipovolemia de bloqueio de prostaglandina pode afectar dramaticamente o fluxo de sangue renal.

Após a abolição da ciclosporina A, uma recaída da síndrome nefrótica e uma síndrome não rítmica dependente de esteróides podem se tornar dependentes de ciclosporina A. No entanto, pacientes com complicações da terapia com esteróides toleram a ciclosporina A bastante bem.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Tacrolimus (FK-506) e micofenolato de mofetil

Atualmente, estão sendo feitas tentativas para aplicar novos imunossupressores em nefrologia - tacrolimus e micofenolato de mofetil.

Tacrolimus (FK-506) - um inibidor da calcineurina, pelo mecanismo de ação está próximo da ciclosporina A, suprime relativamente seletivamente os ajudantes T CD4; possivelmente, um pouco suprime a liberação de citocinas; é possível que o efeito inibitório na produção do fator de permeabilidade vascular não seja excluído. No experimento, a introdução de FK-506 impediu o desenvolvimento de nefrite auto-imune em ratos.

Tacrolimus tem o mesmo espectro de numerosos efeitos colaterais como a ciclosporina A: nefrotoxicidade aguda e crônica, neurotoxicidade, hipertensão, hiperlipidemia, níveis aumentados de potássio e ácido úrico.

Micofenolato de mofetil, derivado do ácido micofenólico - um inibidor de desidrogenase de monofosfato de inosina, esgota nucleótidos guanidina em células, inibe selectivamente a proliferação de T e linfócitos-B, produção de anticorpos e a formação de linfócitos T citotóxicos. Além disso, inibe a glicosilação de moléculas adesivas, o que pode afetar o influxo de linfócitos nos focos de inflamação em transplantes rejeitados. Aplicado principalmente em transplantologia. Suprimir a proliferação de células mesangiais de ratos e humanos na cultura de tecidos sem o desenvolvimento de necrose celular ou apoptose.

Mofetil Mycophenolate causa uma série de efeitos colaterais graves do trato gastrointestinal: náuseas, vômitos, diarréia - devido ao qual é necessário reduzir a dose do medicamento ou mesmo cancelar o tratamento da glomerulonefrite. Leucopenia desenvolve-se com a mesma frequência que com a nomeação da azatioprina. O risco de desenvolver infecções oportunistas está aumentando.

Uma nova forma de droga (myforth), solúvel apenas no intestino, provoca menos efeitos colaterais por parte do trato gastrointestinal e abre caminho para um uso mais amplo desta droga.

As observações clínicas com glomerulonefrite ainda são poucas. Assim, F. Schweda et al. (1997) obtiveram remissão com tratamento com tacrolimus de uma jovem com alterações mínimas de glomérulos e NS resistentes a glicocorticóides e ciclosporina A por 20 meses sem efeitos colaterais visíveis. M. Choi et al. (1997) utilizaram micofenolato de mofetil para tratamento de 8 pacientes com síndrome nefrótica dependente de esteroides ou ciclosporina (com base morfológica diferente) - a condição melhorou em 6 pacientes. A maior experiência foi obtida em ensaios controlados em pacientes com nefrite lúpica proliferativa difusa, em que o mofetilamicofenolato foi usado como uma terapia opriminosa [Chan, 2000] ou [Contreras, 2004]. A principal conclusão destes estudos: o micofenolato de mofetil é tão eficaz quanto a ciclofosfamida, provoca a remissão da nefrite, mas aumenta a taxa de sobrevivência dos pacientes devido ao menor número de complicações sépticas.

Tratamento combinado de glomerulonefrite

Entre os regimes de tratamento combinados, os regimes de tratamento mais comuns são os glicocorticóides com citostáticos e o chamado regime de 4 componentes.

Os glucocorticóides em combinação com vários citostáticos podem ser administrados por via oral, bem como parentericamente. Por exemplo, a terapia de pulso com metilprednisolona seguida de ingesta oral de prednisolona e citostáticos, pulso com ciclofosfamida e metilprednisolona. São utilizados os seguintes esquemas de terapia de pulso combinados: no dia 1, 800-1200 mg de ciclofosfamida e 1000 mg de metilprednisolona ou prednisolona são injetados por via intravenosa, apenas metilprednisolona ou prednisolona nos próximos dois dias.

Um esquema peculiar de recepção com alternância de glicocorticóides e citostáticos foi sugerido por S. Ponticelli et al. (1984). Durante os primeiros 3 dias do primeiro mês de tratamento, a metilprednisolona intravenosa (1000 mg) é injetada por via intravenosa e a metilprednisolona diariamente a uma dose de 0,4 mg / kg nos próximos 27 dias, isto é, 28 mg com um peso corporal de 70 kg; Durante o 2º mês de tratamento, o paciente toma clorobutina apenas com uma dose muito alta de 0,2 mg / kghs. 14 mg com um peso corporal de 70 kg. Este ciclo de 2 meses é repetido 3 vezes; a duração total do tratamento é de 6 meses.

[53], [54]

Terapia de seis meses com metilprednisolona e clorobutina ("esquema PONTICELLI")

A. Meses 1º, 3º, 5º

Metilprednisolona - 1000 mg por via intravenosa durante 3 dias com a subsequente ingestão de prednisolona por via oral, 0,5 mg / kghs) - durante 27 dias.

B. Meses 2º, 4º, 6º

Chlorbutin - 0.2 mg Dkgsut) - dentro de 30 dias

Recomendações:

Metilprednisolona intravenosa - uma dose pode ser reduzida para 500 mg por pulso em pacientes com peso corporal inferior a 50 kg.

Clorbutina - a dose deve ser reduzida para 0,1 mg / kghs) com um nível de glóbulos brancos inferior a 5000 células / mm ³ e completamente eliminado a um nível inferior a 3000 células / mm ³.

Possíveis modificações

A clorborina é mostrada numa dose de 0,1 mg / kg por dia:

• em homens jovens para prevenir azoospermia;
• em pacientes que após 1 mês de tratamento desenvolveram leucopenia.

Em 1968 g. P.Kincaid-Smith proposto combinar o tratamento de imunossupressores glomerulonefrite rapidamente progressiva (prednisona e agentes citotóxicos) com anticoagulantes (heparina, seguindo-se a sua substituição a varfarina) e antiplaquetária (dipiridamol 400 mg / dia). Mais tarde, essa combinação foi chamada de esquema de 4 componentes. Esquemas semelhantes também são usados, onde a clorbutina é usada em vez de ciclofosfamida. Além disso, proporciona-se um esquema modificado durante 8 semanas prednisolona 60 mg / dia, azatioprina 2 mg / kghsut) dipiridamol 10 mg / kghsut), heparina - a uma dose que causa uma duplicação do tempo de trombina. Em seguida, durante o ano de continuar o tratamento com glomerulonefrite azatioprina e dipiridamole nas mesmas doses como heparina fenilinom substituído (a uma dose que causa a duplicação do tempo de protrombina). Esquemas semelhantes são recomendados sem prednisolona.

Em alguns pacientes com insuficiência renal progressiva e progressiva, o tratamento agressivo com corticosteróides e / ou citostáticos pode melhorar a função renal. Ao mesmo tempo, pacientes com insuficiência renal são mais sensíveis ao efeito colateral de imunossupressores. A este respeito, o tratamento da glomerulonefrite deve ser usado apenas com chances realistas de obter uma melhora.