Síndrome de Lambert-Eaton do Myasthenic: causas, sintomas, diagnóstico, tratamento

A síndrome miastêmica de Lambert-Eaton é caracterizada por fadiga e fadiga muscular durante o exercício, que são mais pronunciadas na parte proximal das extremidades inferiores e no tronco e às vezes são acompanhadas por mialgias. O envolvimento dos membros superiores e dos músculos externos dos olhos na síndrome miastênica de Lambert-Eaton é observado com menor freqüência do que com a miastenia gravis.

Pacientes com síndrome miastêmica Lambert-Eaton podem ser particularmente difíceis de se levantar de uma posição sentada ou deitada. No entanto, o máximo possível tensão muscular voluntária possível temporariamente melhora temporariamente a sua função. Embora a fraqueza grave dos músculos respiratórios na síndrome miastênica de Lambert-Eaton seja rara, reconhecer essa complicação, que às vezes é a principal manifestação da síndrome, pode salvar a vida do paciente. A maioria dos pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton desenvolve disfunção autonômica, que se manifesta por uma diminuição da salivação, transpiração, perda de reações pupilares à luz, hipotensão ortostática e impotência. Na maioria dos pacientes, os reflexos do tendão profundo são enfraquecidos ou abandonados, mas podem normalizar-se brevemente após uma tensão muscular máxima curta, no tendão do qual um acidente vascular cerebral é causado quando o reflexo é chamado.

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O que causa a síndrome miasténica de Lambert-Eaton?

A síndrome miastêmica de Lambert-Eaton ocorre frequentemente em homens do que em mulheres. Aproximadamente dois terços dos pacientes, especialmente os homens com mais de 40 anos de idade, a síndrome de Lambert-Eaton do miastêmico ocorre contra uma neoplasia maligna. Aproximadamente 80% deles têm câncer de pulmão de células pequenas, cujas manifestações podem ser evidentes no momento do diagnóstico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton, mas às vezes se tornam visíveis somente após vários anos. Menos comumente, a síndrome miasténica de Lambert-Eaton surge de associação com neoplasias malignas.

A patogênese da síndrome miastênica Lambert-Eaton

Dados experimentais indicam que a violação da transmissão neuromuscular e da fraqueza muscular na síndrome miastênica de Lambert-Eaton está associada a uma diminuição da liberação de acetilcolina a partir das fintas das fibras motoras. Sugere-se que o processo patológico seja desencadeado por mecanismos auto-imunes, principalmente anticorpos contra canais de cálcio potencialmente dependentes ou proteínas associadas que alteram a morfologia da membrana, o número de canais de cálcio ou a corrente de cálcio através desses canais.

A assunção do papel dos mecanismos imunológicos na patogênese da síndrome miastênica de Lambert-Eaton foi originalmente feita com base em observações clínicas. Este foi reforçado por combinação frequente miasténica síndroma de Lambert-Eaton, doenças auto-imunes (em pacientes que não sofram de tumores malignos) ou a importância dos mecanismos imunitários na patogénese de síndromes paraneoplásicos (em pacientes com tumores malignos). A primeira evidência direta da importância dos mecanismos imunes foi obtida com a transferência passiva de um déficit fisiológico característico da síndrome miastênica de Lambert-Eaton, com a ajuda da IgG. Após a injecção, os ratinhos de IgG, obtidos a partir de um paciente com síndroma de Lambert-Eaton miasténica, houve uma redução da libertação de acetilcolina a partir de terminações nervosas, semelhante à detectada pelos músculos intercostais biópsias de pacientes com síndroma de Lambert-Eaton miasténica. O efeito fisiopatológico da transferência passiva foi observado também no caso em que a liberação de acetilcolina foi causada por estimulação elétrica e despolarização induzida por potássio. Uma vez que não foram detectadas alterações pós-sinápticas, o efeito foi atribuído à interrupção do funcionamento das finalizações motoras pré-sinápticas.

Após a transferência passiva da síndrome miasténica de Lambert-Eaton com IgG, as alterações na concentração extracelular de cálcio podem aumentar a liberação de acetilcolina desde a finalização das fibras motoras até níveis normais. Isto indica que a IgG interrompe a passagem de cálcio através de canais específicos de cálcio dependentes do potencial na membrana pré-sináptica. Uma vez que estes canais são parte das partículas de núcleo, não é surpreendente que, para microscopia de electrões com mudança de fractura por congelação detectado de morfologia das partículas de núcleo nos terminais das fibras nervosas em pacientes com síndrome miasténica de Lambert-Eaton, e também em ratos passivamente transferido doença utilizando IgG . Isso pode servir como evidência de que canais de cálcio dependentes do potencial servem como alvo de ataque imune na síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Outros estudos confirmaram que a IgG na síndrome miastêmica de Lambert-Eaton reduz o número de partículas do núcleo por modulação do antígeno. O específico para IgM de Lambert-Eaton IgG também pode interromper a liberação do mediador por terminais simpáticos ou parassimpáticos, afetando o funcionamento de um ou mais subtipos de canais de cálcio dependentes do potencial.

In vitro, mostrou-se que os anticorpos específicos para a síndrome miastêmica de Lambert-Eaton perturbam a função dos canais de cálcio em células de câncer de pulmão de células pequenas, o que confirma a relação entre a presença de anticorpos contra canais de cálcio e a síndrome miastêmica de Lambert-Eaton induzida por câncer de pulmão de células pequenas. Os canais de cálcio dependentes potenciais que afetam a liberação de acetilcolina por terminais de mamíferos pré-sinápticos pertencem predominantemente aos tipos P e Q. Assim, embora a IgG na síndrome miastênica de Lambert-Eaton seja capaz de reagir com vários tipos de canais de cálcio em células de câncer de pulmão de pequenas células, a interrupção da liberação de cálcio por extremidades motoras pré-sinápticas na síndrome miastêmica de Lambert-Eaton é provavelmente devido à sua interação com os canais de tipo P.

Usando o método de imunoprecipitação com extracto de ligando e canais cerebelo humano P e Q-tipo, marcado isotopicamente 1125 (MVIIC omega-conotoxina) em 66 de 72 amostras de soro obtidas de pacientes com síndroma de Lambert-Eaton, miasténica anticorpos identificados para um por tensão canais de cálcio dependentes, enquanto os anticorpos para os canais de tipo N foram detectados apenas em 24 dos 72 casos (33%). Assim, os anticorpos para os canais de cálcio potencial-dependente P e Q-tipo detectada na grande maioria dos pacientes com síndroma de Lambert-Eaton miasténica, e aparentemente medeiam violação transmissão neuromuscular. No entanto, os resultados obtidos por imunoprecipitação com extractos marcados e podem ser interpretados de modo a que o alvo de reacções auto-imunes em proteínas miasténicos síndrome de Lambert-Eaton são firmemente ligadas, enquanto não sendo eles próprios canais de cálcio. Para rejeitar essa suposição, devemos demonstrar a capacidade de os anticorpos reagirem com componentes protéicos específicos dos canais de cálcio, o que foi feito. Os anticorpos para um ou ambos os péptidos sintéticos da subunidade alfa2 dos canais de cálcio dos tipos P e Q foram detectados em 13 dos 30 pacientes com síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Em um estudo de 30 amostras de soro, 9 reagiram com um epítopo, 6 com outro e 2 com ambos epítopos. Assim, os dados estão acumulando que os canais de cálcio dependentes do potencial dos tipos P e Q são o alvo principal do ataque imune. No entanto, estudos adicionais são necessários para identificar os anticorpos e os epítopos com os quais as alterações fisiopatológicas estão associadas à síndrome miastêmica de Lambert-Eaton.

Tal como acontece com outras doenças auto-imunes, os anticorpos na síndrome miastêmica de Lambert-Eaton podem ser dirigidos contra várias proteínas. Assim, em doentes com síndrome miasténica de Lambert-Eaton também detectados anticorpos contra sinaptotagmina, que podem induzir a imunização modelo síndroma de Lambert-Eaton miasténica em ratos. Os anticorpos para a sinaptotagmina, no entanto, foram detectados apenas em uma pequena proporção de pacientes com síndrome miastênica Lambert-Eaton. Mais pesquisas são necessárias para determinar se os anticorpos desempenham um sinaptotagmina qualquer papel na patogênese da síndrome miastênica de Lambert-Eaton, pelo menos nesta pequena porcentagem de pacientes ou é uma manifestação de "sobreposição antigênica" com a produção de anticorpos para proteínas que estão intimamente relacionados com o cálcio dependente de voltagem canais que não possuem significância patogenética.

Sintomas da síndrome miastênica Lambert-Eaton

Uma versão idiopática da síndrome miastênica de Lambert-Eaton pode ocorrer em qualquer idade, mais freqüentemente em mulheres, e ser combinada com outras doenças auto-imunes, incluindo patologia da tireoideia, diabetes juvenil e miastenia gravis. A síndrome de Lambert-Eaton de Myasthenic geralmente é facilmente distinguida da miastenia pela distribuição da fraqueza muscular. Ao mesmo tempo, os sintomas da síndrome miastênica de Lambert-Eaton são capazes de simular a polineuropatia motora e até a doença do neurônio motor. Para confirmar o diagnóstico e excluir outras doenças neuromusculares, são necessários métodos de pesquisa adicionais.

Diagnóstico da síndrome miastênica Lambert-Eaton

No diagnóstico da síndrome miastênica, Lambert-Eaton, EMG é especialmente útil. Um aumento de força muscular a curto prazo após a sua carga máxima com EMG corresponde a um aumento na resposta M no máximo esforço arbitrário. A amplitude da resposta M na estimulação nervosa por estímulos supramaximais únicos geralmente é reduzida, o que corresponde a uma liberação reduzida de acetilcolina, que é insuficiente para gerar potenciais de ação em muitas sinapses neuromusculares. No entanto, após a tensão muscular máxima arbitrária, a amplitude da resposta M aumenta durante um período de 10-20 s, o que reflete a liberação aumentada de acetilcolina. Quando estimulado a uma frequência superior a 10 Hz durante 5-10 s, a amplitude da resposta M aumenta temporariamente. A estimulação com uma freqüência de 2-3 Hz pode causar um decremento com uma diminuição na amplitude da resposta M, enquanto que após a carga, a recuperação e o aumento da amplitude da resposta M são 10-300%. Com EMG de agulhas, são registrados potenciais de curto prazo de baixa amplitude de unidades motoras e potenciais de polifases variadamente aumentados. Com EMG de fibras individuais, o intervalo interpotencial médio pode ser aumentado mesmo em músculos clinicamente intactos, o que reflete uma violação da transmissão neuromuscular. As mudanças no EMG após o máximo exercício e estimulação ajudam a distinguir a síndrome miasténica de Lambert-Eaton da polineuropatia motora, doença do neurônio motor e miastenia gravis.

Um estudo de biópsia muscular com síndrome de Lambert-Eaton do miastênio geralmente não revela patologia, mas às vezes não são observadas alterações não específicas, por exemplo, a atrofia de fibras de tipo 2. Apesar do fato de que os dados disponíveis indicam o papel importante das doenças da transmissão neuromuscular, principalmente ao nível das terminações pré-sinápticas, a microscopia eletrônica convencional geralmente não revela mudanças. Apenas um método avançado de microscopia eletrônica com congelamento e cisalhamento revela mudanças específicas, mas esse método geralmente não é usado em laboratórios clínicos.

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Tratamento da síndrome miastênica Lambert-Eaton

Com a síndrome miasténica de Lambert-Eaton, que ocorre em um fundo de neoplasia maligna, o tratamento deve ser direcionado principalmente para combater o tumor. Terapia de tumor bem sucedida pode levar à regressão de sintomas e MCLI. Com a síndrome miasténica de Lambert-Eaton, não associada a neoplasias malignas, o tratamento deve ser direcionado para processos imunes e aumento da ingestão de cálcio. O último pode ser conseguido bloqueando a liberação de potássio da célula ao nível da extremidade pré-sináptica. Para obter este efeito fisiológico, pode-se usar 3,4-diaminopiridina. Mostra-se que este composto é capaz de reduzir a gravidade das manifestações motoras e autonômicas da síndrome miastênica de Lambert-Eaton. A dose efetiva de 3,4-diaminopiridina varia de 15 a 45 mg / dia. Tomar o medicamento a uma dose superior a 60 mg / dia, está associado ao perigo de convulsões epilépticas. Ao tomar doses mais baixas, são possíveis efeitos colaterais como parestesia, aumento da secreção brônquica, diarréia e palpitações. Atualmente, o medicamento não é usado em uma ampla prática clínica.

A melhora sintomática na síndrome mihetética de Lambert-Eaton pode ser alcançada com guanidina, mas esta droga é muito tóxica. Ao mesmo tempo, foi relatado que a combinação de pequenas doses de guanidina (abaixo de 1000 mg / dia) com piridostigmina é segura e capaz de proporcionar um efeito sintomático duradouro na síndrome miastênica de Lambert-Eaton.

A longo prazo, o tratamento da síndrome miastêmica Lambert-Eaton deve ter como objetivo eliminar a principal razão para limitar a entrada de cálcio na célula, isto é, os processos imunes e a produção de anticorpos contra os canais de cálcio dependentes do potencial de terminais pré-sinápticos. Na síndrome miastênica de Lambert-Eaton, a eficácia dos corticosteróides, plasmaférese e / ou imunoglobulina foi demonstrada. No entanto, a experiência de usar essas ferramentas é limitada, portanto, não há dados científicos relevantes com base nos quais seria possível fazer uma escolha racional do método de tratamento para esse paciente em particular. Em um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e cruzado, de 8 semanas, 9 pacientes com imunoglobulina IV (2 g / kg por 2 dias) melhoraram após 2-4 semanas, mas no final de 8 semanas, o efeito terapêutico foi gradualmente esgotado. É curioso que uma melhoria a curto prazo ocorreu em um contexto de uma diminuição no título de anticorpos para o canal de cálcio. No entanto, essa diminuição foi observada por um curto período de tempo que, aparentemente, foi causada por neutralização direta ou indireta de anticorpos de imunoglobulina para os canais de cálcio - este pode ter sido o motivo da melhora clínica. No entanto, não se pode excluir o efeito retardado de anticorpos anti-idiotípicos ou alguns outros mecanismos. Em um dos relatórios, a administração mensal de imunoglobulina iv (2 g / kg durante 5 dias) levou a uma melhora persistente no paciente com síndrome miastêmica Lambert-Eaton, que ocorreu na ausência de um processo oncológico explícito. Como já mencionado, os efeitos colaterais da imunoglobulina IV são relativamente pequenos. O uso de imunoglobulina e plasmaferese é restringido principalmente pelo alto custo e efeito relativo a curto prazo, que requer procedimentos regulares repetidos. É possível, no entanto, que a adição de corticosteróides intravenosos à imunoglobulina intravenosa potencialize seu efeito e permita manter o efeito clínico sem recorrer a sua freqüente administração repetida.