Terapia imunossupressora no transplante

Os imunossupressores suprimem a rejeição do enxerto e a resposta primária ao transplante em si. No entanto, eles suprimem todos os tipos de resposta imune e desempenham um papel no desenvolvimento de inúmeras complicações pós-transplante, incluindo morte por infecções graves. Exceto quando enxertos HLA idênticos são utilizados, os imunossupressores são usados a longo prazo após o transplante, mas as doses altas iniciais podem ser reduzidas gradualmente dentro de algumas semanas após o procedimento, e doses baixas podem ser administradas indefinidamente, a menos que a rejeição do enxerto seja uma preocupação.

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Glicocorticoides

Doses altas são geralmente administradas no momento do transplante, sendo então gradualmente reduzidas para uma dose de manutenção, que é administrada por tempo indeterminado. Alguns meses após o transplante, os glicocorticoides podem ser administrados em dias alternados; isso ajuda a prevenir a deficiência de crescimento em crianças. Se houver risco de rejeição, o paciente recebe novamente doses altas.

Inibidores da calcineurina

Esses medicamentos (ciclosporina, tacrolimus) bloqueiam o processo de transcrição nos linfócitos T responsáveis pela produção de citocinas, resultando na supressão seletiva da proliferação e ativação dos linfócitos T.

A ciclosporina é mais comumente usada em transplantes de coração e pulmão. Pode ser administrada isoladamente, mas geralmente é usada em combinação com outros medicamentos (azatioprina, prednisolona), permitindo que seja administrada em doses menores e menos tóxicas. A dose inicial é reduzida para uma dose de manutenção logo após o transplante. Este medicamento é metabolizado pela enzima citocromo P-450 3A, e seus níveis sanguíneos são afetados por muitos outros medicamentos. A nefrotoxicidade é o efeito colateral mais grave; a ciclosporina causa vasoconstrição das arteríolas aferentes (pré-glomerulares), levando a dano glomerular, hipoperfusão glomerular incorrigível e insuficiência renal crônica de fato. Linfomas de células B e distúrbios linfoproliferativos policlonais de células B, possivelmente relacionados ao vírus Epstein-Barr, foram relatados em pacientes recebendo altas doses de ciclosporina ou combinações de ciclosporina com outros imunossupressores que têm como alvo os linfócitos T. Outros efeitos adversos incluem hepatotoxicidade, hipertensão refratária, aumento da incidência de outras neoplasias e efeitos colaterais menos graves (hipertrofia gengival, hirsutismo). Os níveis séricos de ciclosporina não se correlacionam com eficácia ou toxicidade.

O tacrolimus é mais comumente usado em transplantes de rim, fígado, pâncreas e intestino. O tratamento com tacrolimus pode ser iniciado no momento do transplante ou alguns dias após. A dosagem deve ser ajustada com base nos níveis sanguíneos, que podem ser afetados por interações com outros medicamentos, como aqueles que afetam os níveis de ciclosporina. O tacrolimus pode ser útil se a ciclosporina for ineficaz ou se surgirem efeitos colaterais intoleráveis. Os efeitos colaterais do tacrolimus são semelhantes aos da ciclosporina, exceto que o tacrolimus predispõe mais ao diabetes; hipertrofia gengival e hirsutismo são menos comuns. Distúrbios linfoproliferativos parecem ser mais comuns em pacientes que recebem tacrolimus, mesmo várias semanas após o transplante. Se estes ocorrerem e um inibidor da calcineurina for necessário, o tacrolimus é interrompido e a ciclosporina é iniciada.

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Inibidores do metabolismo da purina

Este grupo de medicamentos inclui azatioprina e micofenolato de mofetila. O tratamento com azatioprina, um antimetabólito, geralmente é iniciado no momento do transplante. A maioria dos pacientes tolera bem, pelo tempo que desejar. Os efeitos colaterais mais graves são supressão da medula óssea e, menos comumente, hepatite. A azatioprina é frequentemente usada em combinação com baixas doses de ciclosporina.

O micofenolato de mofetila (MMF), um precursor metabolizado em ácido micofenólico, inibe reversivelmente a inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima da via do nucleotídeo guanina que é a substância limitante da taxa de proliferação de linfócitos. O MMF é usado em combinação com ciclosporina e glicocorticoides em transplantes de rim, coração e fígado. Os efeitos colaterais mais comuns são leucopenia, náuseas, vômitos e diarreia.

Rapamicinas

Esses medicamentos (sirolimus, everolimus) bloqueiam uma cinase reguladora essencial nos linfócitos, resultando na interrupção do ciclo celular e na supressão da resposta dos linfócitos à estimulação de citocinas.

O sirolimus é geralmente administrado a pacientes que tomam ciclosporina e glicocorticoides e é mais útil em pacientes com insuficiência renal. Os efeitos colaterais incluem hiperlipidemia, comprometimento da cicatrização de feridas, supressão da atividade da medula óssea vermelha com leucopenia, trombocitopenia e anemia.

O everolimus é comumente prescrito para prevenir a rejeição de transplantes cardíacos; seus efeitos colaterais são semelhantes aos do sirolimus.

Imunoglobulinas imunossupressoras

Este grupo de fármacos inclui a globulina antilinfocitária (ALG) e a globulina antitimócito (ATG), que são frações de antissoro animal obtidas pela imunização com linfócitos ou timócitos humanos, respetivamente. A ALG e a ATG suprimem a resposta imune celular, embora a resposta imune humoral permaneça. Estes fármacos são utilizados em conjunto com outros imunossupressores, o que permite a sua utilização em doses mais baixas e menos tóxicas. O uso de ALG e ATG ajuda a controlar a rejeição aguda, aumentando a taxa de sobrevivência do enxerto; a sua utilização durante o transplante pode reduzir a taxa de rejeição e permitir a administração tardia de ciclosporina, o que reduz o efeito tóxico no organismo. A utilização de frações séricas altamente purificadas permitiu reduzir significativamente a incidência de efeitos secundários (como anafilaxia, doença do soro e glomerulonefrite induzida pelo complexo antigénio-anticorpo).

Anticorpos monoclonais (mAbs, mAds)

Os mAbs anti-linfócitos T produzem concentrações mais elevadas de anticorpos anti-linfócitos T e quantidades mais baixas de outras proteínas séricas do que ALG e ATG. Atualmente, o único mAb murino utilizado na prática clínica é o OKTZ. O OKTZ inibe a ligação do receptor de células T (TCR) ao antígeno, resultando em imunossupressão. O OKTZ é utilizado principalmente para tratar episódios de rejeição aguda; também pode ser utilizado durante transplantes para reduzir a incidência ou suprimir o início da rejeição. No entanto, os benefícios da administração profilática devem ser ponderados em relação aos potenciais efeitos colaterais, que incluem infecção grave por citomegalovírus e a formação de anticorpos neutralizantes; esses efeitos são eliminados quando o OKTZ é utilizado durante episódios reais de rejeição. Durante o primeiro uso, o OKTZ liga-se ao complexo TKP-CD3, ativando a célula e desencadeando a liberação de citocinas que levam a febre, calafrios, mialgia, artralgia, náuseas, vômitos e diarreia. A administração preliminar de glicocorticoides, antipiréticos e anti-histamínicos pode aliviar a condição. A reação à primeira administração inclui, com menor frequência, dor no peito, dispneia e sibilância, possivelmente devido à ativação do sistema complemento. O uso repetido leva a um aumento na frequência de distúrbios linfoproliferativos de células B induzidos pelo vírus Epstein-Barr. Meningite e síndrome hemolítico-urêmica são menos comuns.

Os anticorpos monoclonais antirreceptor de IL-2 inibem a proliferação de células T, bloqueando o efeito da IL-2, secretada por linfócitos T ativados. Basiliximabe e dacrizumabe, dois anticorpos anti-T humanizados (HAT), estão sendo cada vez mais utilizados no tratamento da rejeição aguda em transplantes de rim, fígado e intestino; também são utilizados como adjuvantes à terapia imunossupressora durante o transplante. Os efeitos adversos incluem relatos de anafilaxia, e ensaios clínicos isolados sugerem que o daclizumabe, quando usado com ciclosporina, MMF e glicocorticoides, pode aumentar a mortalidade. Além disso, os estudos com anticorpos antirreceptor de IL-2 são limitados e um risco aumentado de distúrbios linfoproliferativos não pode ser descartado.

Irradiação

A irradiação do enxerto, de uma porção localizada do tecido receptor, ou de ambos, pode ser usada para tratar casos de rejeição de transplante renal quando outros tratamentos (glicocorticoides, ATG) são ineficazes. A irradiação linfática total é experimental, mas parece suprimir com segurança a imunidade celular, principalmente pela estimulação de células T supressoras e, possivelmente, posteriormente, pela destruição clonal de células reativas a antígenos específicos.

Terapia do Futuro

Atualmente, estão sendo desenvolvidos métodos e fármacos que induzem tolerância ao enxerto antígeno-específica sem suprimir outros tipos de resposta imune. Duas estratégias se mostram promissoras: bloqueio da via coestimulatória de células T usando a proteína de fusão antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CT1_A-4)-1g61; e indução de quimerismo (coexistência de células imunes do doador e do receptor, na qual o tecido transplantado é reconhecido como próprio) usando tratamentos pré-transplante não mieloablativos (p. ex., ciclofosfamida, irradiação tímica, ATG, ciclosporina) para induzir depleção de células T a curto prazo, enxerto de células-tronco hematopoiéticas do doador e subsequente tolerância a enxertos de órgãos sólidos do mesmo doador.